Mécanismes d'action toxicologique Flashcards
Physiopathologie de l’intoxication à l’hexane !?
Le N-hexane est un solvant puissamment neurotoxique notamment par son métabolite et marqueur biologique la 2-5-hexanedione.
- Inhibition de la glycolyse axonique - Interférence avec la stérologenèse (cholestérol) - Transformation de la lysine (AA) en 2.5 diméthylpyrole = altération du flux axonale
Une exposition chronique au N-Hexane entraîne des perturbations du transport axonal en déstructurant l’organisation des microfilaments. Il en résulte une dégénérescence axonale distale. Ces modifications axonales entraînent secondairement une démyélinisation et donc un ralentissement des vitesses de conduction.
La biopsie neuro-musculaire, lorsqu’elle est réalisée, montre une démyélinisation segmentaire associée à des déformations segmentaires de l’axone (enflé par endroit) et cet aspect anatomopathologique est en faveur d’une neuropathie liée aux hexacarbones.
Mécanisme toxicologique de l’intoxication à l’As !?
As se fixe aux groupes SH : Inhibition partielle ou totale des enzymes SH (Thioloprivation)
Inhibition de l’oxydation de l’acide pyruvique
Fixation sur la kératine
Augmentation de la synthèse de la mélanine
Les mécanismes des effets neurotoxiques du plomb !?
Mal connus. Plusieurs modes d’action sont proposés :
Compétition du plomb avec le calcium et blocage des
canaux calciques, inhibition de la sodium-potassium-adénosine triphosphatase membranaire.
Effets sur la transmission neuroexcitatrice glutamatergique, en particulier sur les récepteurs N méthyl-D-aspartate.
Effets toxiques du plomb sur les cellules gliales: altération de la croissance, la différenciation et la survie des neurones.
Décrire la toxicocinétique de l’hydrogène sulfuré ?
La pénétration de l’hydrogène sulfuré dans l’organisme est exclusivement respiratoire. Le gaz dissous dans le sang est partiellement dissocié en ions H+ et hydrogénosulfures (SH-) ou sulfhydriles (Figure 1 ci-joint PDF) ; une fraction minime est liée à l’albumine. Il n’y a pas de formation significative de sulfhémoglobine. Au pH physiologique, le ratio H2 S moléculaire/ions sulfhydriles est voisin de l’unité. Liposoluble, le gaz dissous se distribue rapidement (demi-vie plasmatique de l’ordre de 15 min) dans tous les tissus et organes ; il franchit la barrière hématoméningée. L’H2 S non dissocié se fixe au cation de très nombreuses métalloprotéines : cytochrome-oxydases, catalase, ferritine, etc. Les ions sulfhydriles sont rapidement oxydés au niveau du foie en ions thiosulfates (S2 O3 2-) et sulfates (SO4 2-), éliminés en moins de 24 heures par voie urinaire. Il n’y a pas d’accumulation dans l’organisme. Il existe une voie métabolique accessoire passant par la S-méthyltransférase : l’H2 S est biotransformé en méthanethiol puis sulfure de diméthyle. Toutes ces voies sont très vite saturées lors d’une exposition à forte dose.
Mécanisme d’action du mercure !?
Hg++ à une affinité particulière pour les groupes sulfhydriles SH+++ ⇒
-Interférence avec de nombreuses activités enzymatiques et co-enzymatiques.
-Interférence avec les protéines membranaires.
-Remplacement de Zn dans certaines enzymes.
Hg, comme le Pb inhibe l’acide ∆ aminolévunique, et interfère avec la voie de synthèse de l’hème.
Perturbation de la synthèse de l’ADN, dépression de la synt des protéines par les Ȼ nerveuses, inhibition du cycle du Kreps (MeHg)
A° sur le système immunitaire : +++ LB à l’origine de la glomérulonéphrite
Le Hg s’accumule ds le rein et le foie (MT), mais le cerveau est l’organe cible, il est suggéré que la toxicité s’exerce sur les C qui ne pvt faire face aux atteintes des protéines et/ou qui n’ont pas la capacité de séquestrer le MeHg suite à la synt de MT ou autres protéines.
Mode d’action des métaux neurotoxiques !?
Les métaux pénètrent dans les cellules cibles par des mécanismes de mimétismes ioniques ou moléculaires
- Le transporteur intestinal du fer
- Canaux calciques
la production d’oxygène réactif entraînant des déséquilibres dans l’homéostasie pro- et antioxydante dont la conséquence est le stress oxydatif
Fixation aux groupes thiols présents dans de nombreuses protéines et enzymes jouant un rôle dans les mécanismes de défense cellulaire et la survenue d’apoptose à long terme
Effets neuro-immunotoxicologiques : auto-anticorps …
un rôle de médiateurs dans la neuro-dégénérescence
notamment dans l’agrégation protéique et le stress oxydatif
Rôle des métallothionéines et du du glutathion (les phytochélatines) dans l’élimination de ces éléments métalliques de traces
Toxicité de l’arsenic et de ses dérivées !?
Les composés trivalents de l’arsenic( mono- ou diméthylés) sont plus cytoxiques, génotoxiques et inhibiteurs enzymatiques que l’arsénite lui-même
- ils ont un effet sur l’insuline sécrétée par le pancréas, l’ADAIII peut induire un diabète,
- ils peuvent entraîner un stress oxydant dans les cellules, ce qui peut conduire à la génération d’espèces réactives du dioxygène et à un processus inflammatoire. La cytotoxicité des différentes espèces diminue de AMAIII à ADAV.
AMAIII > ADAIII > AsIII > AsV > AMAV > ADAV.
As mécanisme d’action !?
stress oxydant secondaire à la formation du radical hydroxyle (H-O•)
Interaction de l’arsenic minéral AsIII avec les protéines à fonction thiol entraînant leur inactivation.
L’arsenic minéral AsV par similitude avec le phosphate peut remplacer le phosphore dans la molécule d’ATP, ce qui va perturber la chaîne respiratoire au niveau des mitochondries et induire un appauvrissement énergétique des cellules.
Inhibition de l’oxydation de l’acide pyruvique
Fixation sur la Kératine et ↑ la synthèse de la mélanine (Mélanodermie)
Mécanisme d’action des AA sur l’Hg !?
1) Methemoglobinisation
2) Oxydation directe / Oxydation indirecte
3) Fragilisation de la membrane des hematies :
Certains AA se fixent sur les membranes riche en lecithine et en cholesterine et diminuent leur resistace.
4) Action allergisante sur la peau et les muqueuses respiratoires
5) Les amines sont en effet des molécules irritantes
basiques, ayant une action directe irritative non
spécifiques (oto-rhino-laryngologiques [ORL], conjonctivales, respiratoires).
6) Cancérogénicité
Toxicité des AA !?
Toxicité: 1. Toxicité aigue systémique: • Méthémoglobinémie • Hémolyse • Rhabdomyolyse • Insuffisance rénale • Cytolyse hépatique 2. Toxicité à terme: • Allergies cutanées • Allergies respiratoires • Cancers vésicaux
Le mécanisme de cancérogénité des AA !?
N hydroxylation !!!
- La 1re étape = est basée sur une hydroxylation du groupement NH2, catalysée principalement par le cytochrome P450 1A2.
- La 2e étape = est basée sur des réactions d’acétylation et de glucuronoconjugaison.
La 3e étape : Les glucuronidases du tissu urothélial
hydrolysent in situ les dérivés glucuronoconjugués qui libèrent des substances pouvant donner naissance à des ions très réactifs – tels les ions nitrénium –éléments électrophiles se liant aux acides nucléiques et pouvant enclencher le processus cancérogène.
Quels sont les mécanismes toxiques de cet agent chimique ? méthanol
Métabolisme hépatique oxydatif toxéfiant :
Méthanol (ADH) = Méthanal = formaldéhyde ;
symptômes = confusion - N V (ALDH) = acide formique (acidose, toxicité rétinienne, altération des noyaux gris centraux = syndrome pseudoparkinsonien)
Biodisponibilité du méthanol = 100% en 30 minutes à 1h ; t1/2 = 24h
Passage dans le LCR
Elimination urinaire = 3 à 10% sous frome inchangée et par voie pulmonaire
Les formiates s’accumulent car ils ne s’éliminent pas par voie urinaire
mécanisme toxique du Fluor !?
Toxique :
L’acide fluorhydrique
Effet caustique avec précipitation des protéines → mort cellulaire / nécrose (effet locale).
Diffusion rapide d’HF vers les tissus → destruction tissulaire.
Précipitation du Ca cellulaire et extra cellulaire → perturbation du métabolisme phosphocalcique
Fluorure :
a. Action sur le calcium et le phosphore :
Ca sanguin
2 F- + Ca2+ → CaF2 ↓ à Hypocalcémie (Hypocoagulation, perturbation des échanges
membranaires et hémolyse, tétanie musculaire).
Ca et P osseux :
Os : Trame organique (collagène……), Trame minérale (hydroxyapatite) :
((PO4)2Ca3,(OH)2Ca) + 2F- à2(OH) + (Ca3(PO4)2,CaF2)àosteoporose.
Dent : Cément – dentine, Émail
Inhibition mécanisme de minéralisation, atteinte des améloblastesà Retard de la maturation de
l’émail
b. Action sur la parat – hormone PTH :
Hypocalcémieà Libération importante de PTH :
Os : ↑libération P et Ca, ↑ résorption collagèneà décalcification de l’os, formation de masses
anarchiques
Rein : ↓ réabsorption P →↑ réabsorption Ca , ↑absorption Ca
c. Action sue le métabolisme intermédiaire :
(-)phosphoglucomutases, énolases → ↓apport énergétique
(-) succinate déshydrogénases → (-) phosphorylation oxydatif →↓apport énergétique
(-) lipases → (-) entrée acétylCOA cycle de Krebs
(-)Phosphatases, métallo enzymes
(-) Adénylate cyclase, Cholinesterases.
L’oxyde de carbone
1) Interférence avec le transport de l’oxygène =action sur l’hémoglobine
L’oxyde de carbone se combine avec l’hémoglobine. L’affinité du CO pour l’hémoglobine étant 210 fois plus importante que celle de l’O2.
Carboxyhémoglobine est incapable de transféré d’O2 vers les tissus.
Les nitrites, nitrite de sodium (NaNO2), nitrite de calcium (Ca (NO2) 2), nitrite d’amyle (C5 H11 NO2)
entraînent une oxydation du fer ferreux de l’hémoglobine en fer ferrique donnant la méthémoglobine: incapable de fixer l’Oxygène.
Certains corps aromatique nitrés et aminés très utilisés dans l’industrie tels l’aniline et le nitrobenzène possèdent aussi des propriétés methémoglobinisantes.
