Kronisk myeloproliferativ sygdom Flashcards
Myeloproliferative…. hvad for noget? hvad er det?
For mange af de myeloide celler:
- Erytrocytose.
- Leukocytose.
- Trombocytose
Ph kromosom + MPN?
CML
Ph kromosom - MPN?
Polycytemia Vera
Essentiel trombocytose.
Idiopatisk myelofibrose.
Udstyr for diagnose for myeloproliferative sygdomme?
Symptomer
- Hos lægen
- På hospitalet.
Flowcytrometri.
Cytogenetik.
Morfologi/IHC
Multidisciplinær!
Hvordan stilles diagnosen CML?
- Knoglemarvsundersøgelse.
- Cytogenetisk undersøgelse er obligatorisk:
- Altid philadelphia
kromosom.
Typiske fund ved de forskellige leukæmier?
ALL:
- Neutropeni.
CLL:
- Leukocytose
(lymfocytter) .
AML:
- Neutropeni
CML:
- Leukocytose
(myeloide
celler).
Første stamceller for myeloide celler?
CMP
Første stamceller for lymfoide celler?
CLP
Vigtige stamceller ifm. CML?
CMP.
- GM-CFC
- G-CFC.
- Neutrofile.
- M-CFC.
- Monocytter,
makrofager,
kuppfer
celle
dendritiske
celler,
langerhans
celler.
- Meg-CFC
- Megakaryocyt
- Mast-CFC.
- Mastcelle,
basofile.
- Eo-CFC.
- Eosinofile.Klonal proliferation ved AML, MDS og CML
Stamcelle –> mutation –> klonale celler –> MDS og CML –> AML.
MDS: - Proliferation med defekt modning og øget apoptose.
AML:
- Proliferation
uden
modning.
CML:
- Proliferation
med
modning.
CML, karakteristik?
Leukocytose med mange modne neutrofile celler.
Forekomst af alle myeloide udviklingstrin.
Øget antal basofile og eosinofile
Ofte trombocytose
Ofte anæmi
Ofte udtalt splenomegali
• Altid Philadelphiakromosom
CML, klinisk præsentation?
Ofte almensymptomer nogle mdr:
- Træthed.
- Svedtendens.
- Vægttab.
Evt. arthritis urica
(høj celle omsætning).
Ofte tryksymptomer fra en stor milt.
Evt. leukostasesymptomer: - Øjensymptomer. - Hovedpine. - Svimmelhed. - Koncentrations besvær.
Hos ca. 1/3: tilfældigt fund af skæve blodprøver.
Leukostase?
• Leukostase = symptomatisk leukocytose
– Mange
leukocytter i
blodet => dårlig
cirkulation.
– Især et
problem, hvis
leukocytterne er
myeloide.
– Især ved de
UMODNE
myeloide celler
(blaster).
Lungepåvirkning: - Dyspnø og hypoxi. - Med/uden diffuse interstitielle infiltrater.
Neurologiske symptomer: - Hovedpine. - Svimmelhed. - Tinnitus. - Konfusion, somnolens/koma. - Synspåvirkning.
CML, epidemiologi?
• Incidens
– Ca. 75 pr år i
Danmark
– Lidt flere
mænd end
kvinder
(1,2:1,0)
• Medianalder
ved debut er ca
50 år:
– Men
sygdommen
ses i alle aldre
CML, naturhistorie?
Kronisk fase (median varig- hed 3-5 år): - Mindre end 10% blaster/blod.
Accelereret fase (median varighed 3-18 mdr):
- Ca. 10-19%
blaster i
marven/blod.
Blastkrise (median overlevelse 3-6 mdr):
- ca. >20%
blaster i
marven/blod.
CML, blastkrise. Definition? Transformation til? Behandling?
Definition:
> 20% blaster i marven, d.v.s sygdommen er progredieret til en akut leukæmi
Transformation til:
- AML (2/3).
- ALL (1/3).
Behandling:
Kombinations kemoterapi samt efterfølgende transplantation.
Forventet restlevetid gennem årene?
For mænd og kvinder gennemsnitligt 55 år, så har man set stor forbedring af restlevetid sammenlignet med general population. Fra ca. 2010 og opefter er det nærmest identisk.
Skyldes primært bedre behandlinger som er specifikke og virkelig effektive.
Hvordan kunne man udvikle en behandling, der er så specifik og så effektiv ??
Nøje beskrevet cytogenetisk forandring
–Philadelphia-
kromosomet
Man udnyttede den viden til udviklingen af Glivec
For første gang gik man bort fra kemoterapi, der rammer bredt til en målrettet (targetteret) behandling
Markedsført fra 1998 i USA.
Fusionsprotein?
Translokation fra kromosom 9 til kromosom 22 (eller omvendt).
Fusionsproteinet BCR-ABL dannes og medfører CML.
CML. Hvor ligger genetisk problem? Hvordan påvirker det organismen? Og hvilken behandling er effektiv og målrettet denne genetiske problem?
Philadelipia kromosomet
= t(9,22).
= BCR-ABL
fusionsprotein.
= Konstitutionelt
aktiveret
tyrosinkinase.
Behandling:
- Imatinib (Glivec).
- specifik TKI.
- Har ændret
prognosen for
CML markant.
- Tablet.
- Standard
behabdling.
Normal Bcr-Abl Signaling
- The kinase domain activates a substrate protein, eg, PI3 kinase, by phosphorylation.
- This activated substrate initiates a signaling cascade culminating in cell proliferation and survival.
Imatinib Mesylate: Mechanism of Action
- Imatinib mesylate occupies the ATP binding pocket of the Abl kinase domain.
- This prevents substrate phosphorylation and signaling.
- A lack of signaling inhibits proliferation and survival.
Problemet med imatinib (glivec)….????
Nogle patienter responderer ikke på behandlingen. Andre tåler heller ikke behandlingen. - Bivirkninger. - Primær resistens. - Resistens udvikling, bl.a. grundet mutationer (T315l).
CML, andre behandlinger end glivec?
• 2. generations tyrosinkinasehæmmere
–Nilotinib (Tasigna)
–Dasatinib (Sprycel)
–Bosutinib (Bosulif)
• De ”gamle” behandlinger”
–(IFN, AraC, Myleran, Hydrea…..)
Hvad med allogen transplantation? Er det fortsat den eneste kurative behandling?
CML er en kronisk leukæmi karakteriseret ved leukocytose (myeloide celler)
Ved CML findes en specifik kromosomabnormitet (Philadelphia-kromosomet), der medfører en konstant aktiveret tyrosinkinase
Den ubehandlede mediane overlevelse er 3 år stigende til 5 år med IFN og allogen knoglemarvstransplantation
Glivec er en specifik tyrosinkinasehæmmer, der har øget medianoverlevelsen markant
PV, epidemiologi?
• Mand/kvinde
ratio: 1.2 – 2.2
• Alder:
– Oftest debut i
60 års
alderen
– Sjældent
debut < 40 år
• Incidens:
– 50 – 75 nye
tilfælde / år i
Danmark
PV, diagnose
Der er ikke én sikker, diagnostisk test, der siger, at pt. har PV
Når det er tilfældet har man som oftest en række diagnostiske kriterier….
WHO kriterier
PV, klinik
Kronisk sygdom, initialt asymptomatisk
Tilfældigt fund af: –høj hæmatokrit –højt trombocyttal eller højt leukocyttal –splenomegali
Progredierende sygdom
Klinikken har baggrund i:
–Hyperviskositet
–Hypervolæmi
–Hypermetabolisme
