Kronisk myeloproliferativ sygdom Flashcards
Myeloproliferative…. hvad for noget? hvad er det?
For mange af de myeloide celler:
- Erytrocytose.
- Leukocytose.
- Trombocytose
Ph kromosom + MPN?
CML
Ph kromosom - MPN?
Polycytemia Vera
Essentiel trombocytose.
Idiopatisk myelofibrose.
Udstyr for diagnose for myeloproliferative sygdomme?
Symptomer
- Hos lægen
- På hospitalet.
Flowcytrometri.
Cytogenetik.
Morfologi/IHC
Multidisciplinær!
Hvordan stilles diagnosen CML?
- Knoglemarvsundersøgelse.
- Cytogenetisk undersøgelse er obligatorisk:
- Altid philadelphia
kromosom.
Typiske fund ved de forskellige leukæmier?
ALL:
- Neutropeni.
CLL:
- Leukocytose
(lymfocytter) .
AML:
- Neutropeni
CML:
- Leukocytose
(myeloide
celler).
Første stamceller for myeloide celler?
CMP
Første stamceller for lymfoide celler?
CLP
Vigtige stamceller ifm. CML?
CMP.
- GM-CFC
- G-CFC.
- Neutrofile.
- M-CFC.
- Monocytter,
makrofager,
kuppfer
celle
dendritiske
celler,
langerhans
celler.
- Meg-CFC
- Megakaryocyt
- Mast-CFC.
- Mastcelle,
basofile.
- Eo-CFC.
- Eosinofile.Klonal proliferation ved AML, MDS og CML
Stamcelle –> mutation –> klonale celler –> MDS og CML –> AML.
MDS: - Proliferation med defekt modning og øget apoptose.
AML:
- Proliferation
uden
modning.
CML:
- Proliferation
med
modning.
CML, karakteristik?
Leukocytose med mange modne neutrofile celler.
Forekomst af alle myeloide udviklingstrin.
Øget antal basofile og eosinofile
Ofte trombocytose
Ofte anæmi
Ofte udtalt splenomegali
• Altid Philadelphiakromosom
CML, klinisk præsentation?
Ofte almensymptomer nogle mdr:
- Træthed.
- Svedtendens.
- Vægttab.
Evt. arthritis urica
(høj celle omsætning).
Ofte tryksymptomer fra en stor milt.
Evt. leukostasesymptomer: - Øjensymptomer. - Hovedpine. - Svimmelhed. - Koncentrations besvær.
Hos ca. 1/3: tilfældigt fund af skæve blodprøver.
Leukostase?
• Leukostase = symptomatisk leukocytose
– Mange
leukocytter i
blodet => dårlig
cirkulation.
– Især et
problem, hvis
leukocytterne er
myeloide.
– Især ved de
UMODNE
myeloide celler
(blaster).
Lungepåvirkning: - Dyspnø og hypoxi. - Med/uden diffuse interstitielle infiltrater.
Neurologiske symptomer: - Hovedpine. - Svimmelhed. - Tinnitus. - Konfusion, somnolens/koma. - Synspåvirkning.
CML, epidemiologi?
• Incidens
– Ca. 75 pr år i
Danmark
– Lidt flere
mænd end
kvinder
(1,2:1,0)
• Medianalder
ved debut er ca
50 år:
– Men
sygdommen
ses i alle aldre
CML, naturhistorie?
Kronisk fase (median varig- hed 3-5 år): - Mindre end 10% blaster/blod.
Accelereret fase (median varighed 3-18 mdr):
- Ca. 10-19%
blaster i
marven/blod.
Blastkrise (median overlevelse 3-6 mdr):
- ca. >20%
blaster i
marven/blod.
CML, blastkrise. Definition? Transformation til? Behandling?
Definition:
> 20% blaster i marven, d.v.s sygdommen er progredieret til en akut leukæmi
Transformation til:
- AML (2/3).
- ALL (1/3).
Behandling:
Kombinations kemoterapi samt efterfølgende transplantation.
Forventet restlevetid gennem årene?
For mænd og kvinder gennemsnitligt 55 år, så har man set stor forbedring af restlevetid sammenlignet med general population. Fra ca. 2010 og opefter er det nærmest identisk.
Skyldes primært bedre behandlinger som er specifikke og virkelig effektive.
Hvordan kunne man udvikle en behandling, der er så specifik og så effektiv ??
Nøje beskrevet cytogenetisk forandring
–Philadelphia-
kromosomet
Man udnyttede den viden til udviklingen af Glivec
For første gang gik man bort fra kemoterapi, der rammer bredt til en målrettet (targetteret) behandling
Markedsført fra 1998 i USA.
Fusionsprotein?
Translokation fra kromosom 9 til kromosom 22 (eller omvendt).
Fusionsproteinet BCR-ABL dannes og medfører CML.
CML. Hvor ligger genetisk problem? Hvordan påvirker det organismen? Og hvilken behandling er effektiv og målrettet denne genetiske problem?
Philadelipia kromosomet
= t(9,22).
= BCR-ABL
fusionsprotein.
= Konstitutionelt
aktiveret
tyrosinkinase.
Behandling:
- Imatinib (Glivec).
- specifik TKI.
- Har ændret
prognosen for
CML markant.
- Tablet.
- Standard
behabdling.
Normal Bcr-Abl Signaling
- The kinase domain activates a substrate protein, eg, PI3 kinase, by phosphorylation.
- This activated substrate initiates a signaling cascade culminating in cell proliferation and survival.
Imatinib Mesylate: Mechanism of Action
- Imatinib mesylate occupies the ATP binding pocket of the Abl kinase domain.
- This prevents substrate phosphorylation and signaling.
- A lack of signaling inhibits proliferation and survival.
Problemet med imatinib (glivec)….????
Nogle patienter responderer ikke på behandlingen. Andre tåler heller ikke behandlingen. - Bivirkninger. - Primær resistens. - Resistens udvikling, bl.a. grundet mutationer (T315l).
CML, andre behandlinger end glivec?
• 2. generations tyrosinkinasehæmmere
–Nilotinib (Tasigna)
–Dasatinib (Sprycel)
–Bosutinib (Bosulif)
• De ”gamle” behandlinger”
–(IFN, AraC, Myleran, Hydrea…..)
Hvad med allogen transplantation? Er det fortsat den eneste kurative behandling?
CML er en kronisk leukæmi karakteriseret ved leukocytose (myeloide celler)
Ved CML findes en specifik kromosomabnormitet (Philadelphia-kromosomet), der medfører en konstant aktiveret tyrosinkinase
Den ubehandlede mediane overlevelse er 3 år stigende til 5 år med IFN og allogen knoglemarvstransplantation
Glivec er en specifik tyrosinkinasehæmmer, der har øget medianoverlevelsen markant
PV, epidemiologi?
• Mand/kvinde
ratio: 1.2 – 2.2
• Alder:
– Oftest debut i
60 års
alderen
– Sjældent
debut < 40 år
• Incidens:
– 50 – 75 nye
tilfælde / år i
Danmark
PV, diagnose
Der er ikke én sikker, diagnostisk test, der siger, at pt. har PV
Når det er tilfældet har man som oftest en række diagnostiske kriterier….
WHO kriterier
PV, klinik
Kronisk sygdom, initialt asymptomatisk
Tilfældigt fund af: –høj hæmatokrit –højt trombocyttal eller højt leukocyttal –splenomegali
Progredierende sygdom
Klinikken har baggrund i:
–Hyperviskositet
–Hypervolæmi
–Hypermetabolisme
PV, klinik = Hyperviskositet?
Blodet er ”for tykt”
Mange celler i blodet…
Hovedpine, dårlig blodcirkulation perifert, blodpropper
PV, klinik = Hypoervolæmi?
Stort blodvolumen = hypertension
Blussende ansigtskulør
PV, klinik = Hypermetabolisme?
Stor celleomsætning
LDH + se-Urat stiger
Svedtendens
Vægttab
PV, klinik.. Risiko for???
- Øget risiko for blodpropper (arterielt 2/3, venøst 1/3)
- Blødningskomplikationer
- Pletorisk udseende
____
- Erytromelalgi
- Hudkløe (aquagen pruritus)
- Hovedpine/synsforstyrrelser/svimmelhed
- Hypertension
- Urinsyregigt
- Splenomegali (2/3 af ptt. ved diagnosetidspunktet)
PV, diagnose.
Andre årsager til høj hæmatokrit
–hjerte/lungesygdom med iltmangel i blodet
–væskemangel/behandling med vanddrivende medicin
–Epo-producerende tumor i nyre eller lever
–Stress polycytæmi med nedsat plasmavolumen
–Cykelryttere (!!!)
–OBS: rygere har øget antal hvide blodlegemer og nedsat plasmavolumen!!
PV, diagnose..
Mistanke: Hvad så?
– Anamnese
(rygning, andre
sygdomme,
søvnapnø)
– A-gas
– Knoglemarvs
undersøgelse m.
flow + cytogenetik
– JAK-2
bestemmelse
(PCR)
– Se-cobalamin
(forhøjet ved
myeloproliferative
sygdomme)
– Urat (forhøjet ved
myelo- og
lymfoproliferative
sygdomme)
– Se-EPO (vil ligge
normalt/lavt)
– UL/CT af
abdomen
• Er der
splenomegali
• Nyretumor?
(renalcelle
karcionom kan
være EPO-
producerende)
– Erytrocyt- og
plasmavolumen-
bestemmelse ?
JAK-2? Hvornår beskrevet? Hvilken slags mutation? og hvilke sygdomme er den positiv ved?
–beskrevet i 2005
–4 grupper samtidigt, forskellige metoder
–Somatisk mutation, V617F
____
–Positiv ved ca. 95 - 100% af PV
–Positiv ved ca. 50% af IMF
–Positiv ved ca. 50% af ET
–Positiv hos få % af de andre myeloprolif. sygdomme
JAK-2 mutation medfører…?
– konstant aktivering af JAK-2
– øget respons på EPO
– også øget respons på GM-CSF (hvide blodlegemer)
– og øget respons på Tpo (trombocytter)
PV, prognose
Efter 10-15 år vil
10 -15% udvikle postpolycytæmisk myelofibrose (spent phase):
– tiltagende
splenomegali
– knoglemarvs
fibrose
– Anæmi
– Evt. progression
til AMLPV, behandlingsmål?
Der findes ingen kurativ behandlig for PV
Behandlingsmål:
- Minimere risikoen
for trmboser
- Via
normalisering af
hæmatokrit og
trombocyttal.
- Via
livsstils
ændringer.
-Hæmme
progressionen til
myelofribrose.
- Via behandling
af
megakaryiocyt
hyperplasien.
- Hæmme
symptomer fra:
- Hypervolæmi.
- Hyperviskositet.
- Hyper
metabolisme
PV, behandling.. Cytoreduktiv behandling ved:
Alder >60 år.
Tidligere trombosetilfælde.
Højt venesectio behov.
Tiltagende trombocytose
Tiltagende splenomegali.
Svær hudkløe.
Hypermetabole gener.
PV, behandling
Hydrea
IFN-alfa
Agrylin
Myleran
PV, behandling, Hydrea?
Hydrea - Tabletbehandling, kemoterapi. - Antimetabolit, hæmmer DNA syntesen. - Risiko for terapirelateret leukæmi.
PV, behandling, IFN-alfa?
IFN-alfa:
- Subkutane injektioner x 1/uge.
- Hæmmer proliferationen af hæmatopoietiske forstadier.
- Effekt på hudkløe i 75% tilfældene.
- Bivirkninger: Feber, influenzalignende symptomer.
- Evt. Normalisering af JAK-2.
PV, behandling, agrylin?
Agrylin
–Tabletbehandling: Hæmmer megakaryocytternes modning
PV, behandling, myleran?
Myleran
–Ældre/gamle patienter, tablet, kemoterapi, leukæmogent.
PV, behandling
Tromboseprofylakse:
ECLAP studiet:
- Lav dosis ASA (100 mg/dag).
- RR 0.41 for tromboemboliske komplikationer
- Mortalitet uændret.
- Lille stigning i blødningskomplikationer, men ikke signifikant.
• Ikke til patienter med trc > 12-1500
Hvad er ET? Modsætning til PV?
- Involverer primært megakaryocytterne
- Vedvarende højt trombocyttal
•Normal hæmatokrit og leukocyttal
– (i modsætning til
PV).
ET, diagnose
Reaktiv trombocytose ses ved:
– Jernmangel
(hyppig årsag !!!)
– Splenektomi
(også
flere år efter….)
– Infektion
– Inflammation
• Kirurgi
• Bindevævs
sygdom
– Metastatserende
cancersygdom
(kan give udtalt
reaktiv
trombocytose)ET, epidemiologi
Incidens
–50–125/ år i
Danmark
–Formentlig en
del, der ikke
diagnosticeres..
Oftest debut i 50-60 års alderen
–Lige mange af
hvert køn
En del debuterer allerede i 30 års alderen
–Hos de unge er
der flest
kvinder
ET, klinik
Ofte et tilfældigt fund (ingen symptomer).
Men 20-50% debuterer med tromboser:
–mikrotromber
med iskæmi af
finger/tæer
–trombose i
større blodkar
–apopleksi
–Nekrose
eller blødning
–oftest fra
slimhinder
–(erhvervet von
Willebrand faktor
mangel ved
svært forhøjet
trombocyttal)
ET, klinik
Hvad truer patienten med ET:
Blodpropper
Mikrovaskulære forstyrrelser
Blødninger
Posttrombocytæmisk myelofibrose
Sekundær AML (sjældent)
ET, prognose
Overlevelsen for ET patienter er som for baggrundsbefolkningen de første 10 år
Men på længere sigt
–risiko for død som
flg. af større tromber
(10-25%)
–risiko for død som
flg. af blødninger (ca
10%)
–risiko for
transformation til
myelofibrose/AML
Ved valg af behandling skal der tages hensyn til, at sygdommen er relativt benign og til risikoen for komplikationer som flg. af behandlingen (terapirelateret leukæmi ?)
ET, behandling. Hvad bør man forholde sig til?
Man bør (som ved PV) forholde sig til øvrige risikofaktorer for blodpropper:
•Forhøjet
blodtryk
•Diabetes
•Overvægt
•Forhøjet
kolesteroltal
•Rygning…..ET, behandling hos høj risiko?
- Tidl. trombose
- Alder >60 år
- Trombocytter
>1000-1500- Cytoreduktion
ET, behandling hos middel risiko?
- Alder <60 år.
- Ingen høj
risikofaktorer- Overvej
cytoreduktion
ved
kardiovaskulære
risikofaktorer
- Overvej
ET, behandling hos lav risiko?
- Alder <60 år uden risikofaktorer
- Kun magnyl.
Hvem gives magnyl til ifm. ET behandling?
Til alle som profylakse - Dog ikke ved trombocyttal over 1200-1500 (risiko for blødning). - Dog ikke til pr. der ikke kan tåle magnyl (allergi eller mavesår).
Hvad består cytoreduktion behandling af?
– Hydrea
– Anagrelid
– Interferon
– Myleran
Hvad er myelofibrose?
“Arvæv” i knoglemarven..
Produktion af blodceller uden for marven.
Stor milt + stor lever.
Øget antal CD34+ celler (stamceller) i blodet.
Evt. “knoglemarvsarvæv andre steder:
- Lymfeknuder,
binyrer, huden,
tarmen..
Myelofibrose, epidemiologi
0.5-1.5/100.000/år.
50-75/år i DK.
Oftest debut i 70 års alderen
–men ca. 20 %
af patienterne
< 55 år
Lige hyppig hos mænd og kvinder
Myelofibrose, klinik
Ca. 30 % har ingen symptomer på diagnosetidspunktet
–tilfældigt fund af
stor milt
–tilfældigt fund af
”skæve”
blodprøver
Ca. 90 % har en stor milt, når diagnosen stilles.
Symptomer kan være: - Træthed. - Vægttab. - Nattesved. - Feber. - Urinsyregigt (Urat højt) - LDH højt.
Myelofibrose, blodprøver
"skæve blodprøver"
- Anæmi
- Hvide
blodlegemer:ofte
høje i starten
- Falder når
sygdommen
progredierer.
- Blodpladder: Ofte
høje i starten
- Falder når
sygdommen
progredierer.
Dvs. i senstadiet udvikles marvinsufficiens hvilket ellers ikke hører til de myeloproliferative sygdomme…
Blodprøver i tidlig fase kan ligne ET blodprøver.
Initialt: Ofte anæmi + trombocytose + leukocytose med umodne røde blodlegemer og leukocytter
= Leukoerytroblastisk blodbillede.
Leukoerytroblastisk blodbillede?
ofte anæmi + trombocytose + leukocytose med umodne røde blodlegemer og leukocytter
Myelofibrose, klinik
Progression:
– Milten vokser
• Miltinfarkt
kan
forekomme
– Tiltagende
anæmi
– Tiltagende
leukopeni
– Tiltagende
trombocytopeni
• = marv
insufficiens
– Stigende LDH
Tiltagende almensymptomer:
– Vægttab,
svedtendens
Myelofibrose, behandling af anæmi ved IMF?
Som altid ved anæmi: er der behov for substitution af byggestene?
– jern
– B12
– folinsyre
Erytropoietin (EPO)
Danazol (syntetisk androgen)
Thalidomid + Prednisolon
Myelofibrose, behandling af myeloproliferation ved IMF?
Ved: - Tiltagende miltstørrelse. - Tiltagende almensymptomer. - Høj LDH.
Behandling (cytoreduktion):
- Hydrea.
- Anagrelid.
- Interferon
- Myleran.
Myelofibrose, behandling af tryksymptonerne fra en stor milt?
Milten skulle helst aftage i størrelse ved cytoreduktiv behandling.
Miltbestråling? - Kort effekt. - Medfører yderligere tendens til anæmi.
Splenektomi? - Forlænger ikke overlevelsen. - Operation kan være risikabel. - Efter operation: Tiltagende leverstørrelse.
Myelofibrose, prognose?
IMF kan ikke helbredes: – fraset de få, yngre patienter, der kan transplanteres..
Samlet set: – Median overlevelse 3.5 - 5 år, men der er stor variation!
Dårlige prognostika: – Svær anæmi – Svære almensymptomer – Ældre patienter – JAK-2 positiv – Leukocytose eller leukopeni – Højt CD34 tal – Abnorm karyotype
Pilotstudie viser lovende resultater ifm. behandling til IMF… Nævn behandling.
Mini allogen stamcelletransplantation.
21 IMF patienter:
- Median 52 (32-63)år
- 84% 3 års overlevelse
Med fint plateau - 8 søskende
Donor
13 MUD donor - Terapirelateret
mortalitet 0 efter 100
dage!
Ny behandling til myelofibrose?
JAK-2 hæmmere (Ruxolitinib): - Effekt på splenomegali. - Effekt på almensymptomer. - Indregistreret i EU.
Overbliks slide for PV
– Karakteriseret
ved et øget totalt
erytrocytvolumen.
– Ofte også leukocytose og trombocytose (men mindre udtalt).
– Risiko for
tromboemboliske
episoder.
– God prognose
ved adækvat
behandling.
– JAK-2 positiv hos
95-99%.
Overbliks slide for ET
– Karakteriseret ved
trombocytose.
– Risiko for
tromboemboliske
episoder.
– God prognose
ved adækvat
behandling.
– JAK-2 positiv hos
50%.
Overbliks slide for IMF
– Karakteriseret ved
marvfibrose og
ekstramedullær
hæmopoiese.
– Stor milt, evt.
miltinfarkt.
– Initialt anæmi samt trombocytose og leukocytose med umodne celler = leukoerytroblastisk blodbillede.
– Teardrop celler i
blodudstrygning.
– Terminalt
marvinsufficiens
med anæmi,
trombocytopeni
og leukopeni:
• Blodprøver
ligner akut
leukæmi eller
aplastisk anæmi
– Relativt dårlig
prognose.
– JAK-2 positiv hos
50%.
