Klinisk Farmakologi Introduktion til kemoterapi og understøttende behandling Flashcards
Hvad kendetegner biologiske lægemidler?
•Nyere stoffer
•Specifik (rammer bestemte
molekyler/systemer)
•Bivirkninger specielle for
hvert stof
•Bruges alene eller sammen
med klassisk kemoterapi
Hvad kendetegner cytotoksiske lægemidler?
•Klassisk kemoterapi
•Uspecifik (rammer alle
celler)
•Hyppige og dosislimiterende
bivirkninger fra hurtigt
voksende væv (slimhinder,
hår, knoglemarv, m.fl.)
•Næsten altid
kombinationsterapi
Beskriv cellecyklus.
G0 (hvile)
G1 (RNA og protein syntese)
S fasen (DNA syntese)
G2 (RNA og protein syntese)
Mitose
Om tumor - dose respons tid?
1 mg = 10^6 –> fleste celler i cyklus
1 g = 10^9 –> diagnoseniveau
1 kg = 10^12 –> letal
Kurve for celledrab ved intermitterende behandling
- ordens. kinetik log kill fænomen
10^9 –> diagnoseniveau
Falder under niveauet over tid.
Kurven er takkende ned ad
Resistensmekanismer?
- Nedsat cellulær optagelse
- Øget udskillelse (P-glycoprotein / MDR-1)
- Nedsat intracellulær aktivering
- Forøget inaktivering af stoffet
- Ændring af target-molekyler
- Øget produktion af target-molekyler
- Alternativ metabolisk proces
- Udbedring af beskadigelsen
- Tumor kinetisk resistens (G0, hastig vækst, m.fl)
Hvad er P-glycoproteiner?
ABCB1 - ATP Binding Cassete
Efflux transporter
- ABCB1 = MDR-1 (multi drug resistance protein 1)
- Koder for p glycoprotein
- Substrat fællesskab med CYP3A4
– Nedsætter absorption – Øger udskillelsen via galde og urin – Beskytter sensitive kompartments (hjerne, testes, placenta, mfl.) – Tumor resistens
Hvordan inddeles de cytotoksiske kemoterapeutiske midler?
- Alkylerende midler
- Anti metabolitter
- Antimitotika
- Topoisomerase hæmmere
- Andre
Nævn alkylerende midler.
Platiner
- Carboplatin
- Cisplatin
Sennepsgasderivater
- Cyclophosphamid (sendoxan)
Hvordan fungerer alkylerende midler?
Binder til DNA
- Kovalente bindinger af
alkylgrupper i DNA
- Strengbrud på DNA
- Krydsbindinger af de to strenge
- Mono alkylering
Apoptose
Er cyklus specifikke
Om platiner…
Toxicitet
- Elektrolytforstyrrelser
Cisplatin –> nefro og ototoxisk
- Ophydrering inden behabdling
- Høj emetogent (kvalme og opkastning)
Carboplatin mindre toxisk
- Specielt thrombocytopeni
Oxaliplatin
- Distal paræstesier/dysæstesier
Om cyclophoshamider…
Toksicitet:
- Væske retention, relativ hyponatriæmi.
- Hæmorhagisk cystit
- Forårsages af acrolein
- Case infravesical ostruktion
- Mesna
- Moderat emetogent
Antimetabolitter, nævn typer?
Folinsyreanaloger
- Metotrexat (MTX)
Pyrimidinanaloger
- FLurouracul (5-FU)
Purinanaloger
Hvordan fungerer antimetabolitter?
Hæmmer nøgle enzymer i syntesevejen
Mis-inkorporation i DNA
- Medfører strengbrud
- Præmature kædeafslutninger
Er fase-specifikke (S-fase)
Om antimetabolitter…
Toksicitet:
- PPE
- Transaminestigning
- GI
- Lav emetogent
Antimitotika, nævn typer?
Vincaalkaloider
- Vinblasting (Velbe)
- Vinorelbine (Navirel)
Taxaner
- Paclitaxel (Taxol)
- Docetaxel (Taxotere)
Antimitotika, virkemekanisme?
Binder til tubulin og hæmmer ten-apparatet
Er fase specifikke, mitose fasen.
Bivirkninger ved antimitotika?
• Vincaalkoloider
– Perifer og
autonom
neuropati
– Obstipation
– Lav emetogent
• Taxaner
– Neuropati
– Negle
forandringer
(Docetaxel)
Topoisomerase hæmmer, typer?
Antracycliner
- Doxorubicin
- Epirubicin
Andre:
- Etoposid
- Irinotecan
Topoisomerase hæmmer, virkningsmekanisme?
Hæmmer funktion af Topoisomerase der
påvirker DNAs steriske struktur og medvirker
til at ligere (nødvendige) DNA strengbrud.
Når enzymet hæmmes øges mængden af
DNA med brud hvilket kan føre til apoptose
Er cyclus-specifikke
Om antracykliner…
• Toxicitet
– Kumulativ
cardiotoxicitet
-Cave hjerteinsufficiens
– Stærkt vævstoksisk (infusionssted)
– Potenserer Stråleeffekt
(1-2 ugers afstand til RT)
– Moderat
emetogent
Generelle bivirkninger af kemoterapien?
GI:
- Kvalme og opkast
Hæmatologisk:
- Anæmi
- Leukopeni
- Trombocytopeni
Slimhinder:
- Stomatit
- Ulceration
Andre:
- Hårtab
- Sterilitet
- Carcinogenese
Specifikke bivirkninger på udvalgte præparater?
- Perifer neuropati (vinorelbine)
- Lungefibrose (bleomycin)
- Kardiotoksicitet (epirubicin)
- Hæmoragisk cystitis (cyklofosfamid)
- Oto,og -nefrotoksicitet (cisplatin)
- PPE (antimetabolitter)
Behandlingsprincipper?
Maksimalt drab af tumorceller (effekt)
- Og giver derfor
maksimal tolerabel dosis
- Og giver
kombinationsbehandling:
- Stoffer fra forskellige
grupper
- Nedsat dosis
Restitution af normale celler (reducere toksicitet):
- Og indskyder derfor pauser mellem behandlingerne (kure).
Eksempel:
- Carboplatin+paclitaxel iv infusion hver 3. uge i 18 uger (6 kure i alt).
Typer af biologisk behandling?
Endokrin
Targeted therapy
- Protein kinase hæmmere
- Antistoffer
Endokrin terapi, hvornår anvendes det typisk?
Eks: Brystkræft: (model for endokrin terapi)
Antiøstrogen behandling:
(60-80% er østrogenreceptor positiv (ER+))
Postmenopausale danner østrogen ved aromatisering af
androgen (tilstrækkeligt til at tumor vokser)
- Blokalde af østrnereceptor (fx. tamoxifen))
- Hæmning af østrogenproduktion (aromatasehæmmere ie. letrozol)
Hvad er tamoxifen og hvordan virker det?
Tamoxifen (SERM – selective estrogen receptor modulator)
• Kompetitiv hæmmer af ER på cellekernens overfladen -
ER-tamoxifen komplexet hindrer vækstfremmende signal
på DNA niveau
• Tamoxifen virker agonistisk i knogle og endometrievæv
• Tablet beh x1 dagligt i flere år
(kombineret med aromatasehæmmer)
• Bivirkninger: Hede/svedeture, endometriecancer
(incidens øget fra ca. 1 promille til 2 promille pr år),
forbedret lipidprofil, bevarer knogledensitet)
Hvad er targeted terapi og hvordan virker det?
Nib’er og Mab’er
Nib’er: Hæmmer tyrosin kinase
Mab’er: Hæmmer receptorer extracellulært
Beskriv philadelphia kromosomet og hvordan Nib’er kan modvirke det?
Philadelphia chromosomet (bcr-abl) koder for proteinkinase med konstitutiv aktivitet --> Myeloid leukæm
Hæmmer derfor med Nib’er, ex. imatinib (gleevec).
Gleevec binder konstitutiv og hindrer substrat binding.
Adm: Tabletter.
Nib’er er mere promiskuøse end mab’er
Beskriv vigtig mab’er der binder til HER-2 og forklar hvordan den virker samt bivirkninger.
Trastazumab (herceptin), binder til HER-2 og hindrer EGF binding
–> HER-2 postive mamma cancer (overekspression af HER-2)
Forhindrer celleproliferation og medierer antistofafhængigt celle medieret cytotoksicitet.
Bivirkninger:
- Infusions
reaktioner
- Pathway
afhængige
reaktioner
- Antistof dannelse
Beskriv vigtig mab’er der binder til VEGF og forklar hvordan den virker samt bivirkninger.
Bevacizumab binder VEGF der stimulerer karnydannelse i
tumoren
Bivirkninger: - Infusions reaktioner - Pathway afhængige reaktioner - Antistof dannelse
Nævn mab’er der binder til EGFR.
Cetuximab, hindrer binding af EGF.
- Hvad er behandlingsprincippet ved cytotoksisk
kemoterapi? - Hvilke bivirkninger er der til cytotoksisk kemoterapi?
- Nævn hvilke klasser cytotoksisk kemoterapi inddeles i?
- Beskriv princippet bag endokrin behandling af kræft
- Forklar kurativ, adjuverende, og palliativ behandling
- Beskriv virkningsmekanismen for alkylerende midler
- Beskriv virkningsmekanismen for antimetabolitter
- Beskriv virkningsmekanismen for antracykliner
- Beskriv virkningsmekanismen for antimitotika
Se slide 38.
Evt. svar på det her senere tidspunkt for repetition.
Kemoterapi udløst kvalme og opkast (CINV) inddeling?
Forventnings kvalme og opkast.
Akut kvalme og opkast:
- Opstår efter 0 til 24 timer
Sen kvalme og opkast:
- Opstår efter 24 til 120 timer.
Dogmer ifm. CINV?
Kvalme er ikke altid lig med opkast.
Profylakse er bedre end behandling
Risikoen for sen kvalme og opkast er større hos patienter med akut kvalme og opkast
Risiko:
- Kvinder > mænd
- Unge > ældre
- Abstinente > alkoholister
Akut kvalme og opkast, behandling grundlæggende?
Man giver primært: - Serotonin receptor antagonister - DEX, dexamethasone - NK1, neurokinin receptor antagonist - Dopamin receptor antagonist
Emetiske risiko grupper og deres behandlinger ved akutte CINV?
- Høj non-AC
- Høj AC
- Carboplatin
- Moderate (andre end carboplatin)
- Lave
- Minimale
Behandlinger:
5-HT3 + DEX + NK1
–> Gives til tre øverste grupper (størst risiko).
5-HT3 + DEX
–> Gives til moderate risiko gruppe.
5-HT3 + DEX + DOP
–> gives til lave risiko gruppe.
Der er ingen rutine profylakse ved den minimale risikogruppe.
Sen kvalme og opkast, behandling grundlæggende?
Man giver primært:
- DEX, dexamethasone
- MCP, metoclopramide
- APR, aprepitant
Emetiske risiko grupper og deres behandlinger ved sen CINV?
- Høj non-AC
- Høj AC
- Carboplatin
- Oxaliplatin eller
antracyckline
eller
cyclophosphamid - Moderate (andre
end carboplatin) - Lave
- Minimale
Behandlinger:
DEX eller (hvis APR 125mg for akut): DOP+DEX eller APR+DEX --> gives til høj non AC
Ingen eller ((hvis APR 125mg for akut): DEX eller APR --> Gives til Høj AC
Ingen eller ((hvis APR 125mg for akut): APR --> Gives til Carboplatin
DEX kan overvejes --> Oxaliplatin eller antracyckline eller cyclophosphamid
Ingen rutine profylakse
–> Ved moderate, lave og minimale grupper.
CINV, hvordan opstår det det, og hvordan virker 5-HT3 antagonister?
Area postrema og nucleus tr solitarius i forlænget rygmarv.
Her findes 5-HT3, NK-1 og D2 receptorerne.
Området overstiger en tærskelværdi (ved provokering ex. kemoterapi) som udløser en aktivering af “brækcenter” - central pattern generator –> fremkalder en opkastning.
Area postrema kan påvirkes af enterokromaffine celler i krypter i tyndtarmen som frigiver 5-HT. Disse celler påvirkes af kemoterapi.
Afferente del af n. vagus indeholder 5-HT receptor, som stimuleres af den frigivne 5-HT fra de enterokromaffine celler. Der sendes dernæst impulser via nerven til area postrema som igen udløser brækrefleks.
Modulering kan også finde sted via amygdala - både fremmende og hæmmende. Forventnings kvalme og opkast kan moduleres.
I og med vi har receptor systemer er det klart at receptor blokkere for de her systemer kan give kvalmestillende effekt.
Nævn 5-HT3 antagonister (selektive). Beskriv indikationer, optagelse, administration, bivirkninger og interaktioner.
Omdansetron, granisetron og palonosetron.
Indikation: CINV, postoperativ, stråleinduceret kvalme og opkast.
Absorberes let fra GI kanal
Adm: P.o, i.v, rektalt
Cmax ca. 1,5 time (6 timer efter rektal indgift)
Bivirkninger: Hovedpine, forstoppelse, rødme og varmefølelse.
Interaktioner: Er CYP3A4 substrater (ikke palonosetron)
Nævn D2 receptor antagonister. Beskriv indikationer, virkning, optagelse, administration, bivirkninger og interaktioner.
Metoclopramid.
Indikation: Kvalme og opkast (low risiko CINV).
Mekanisme
- Blokerer dopamin receptor i AP/NTS
- Øget ventrikeltømning
- -> reducerer afferente respons fra tarm til AP/NTS
God adsorption fra GI kanalen
Adm: P.o, sump, i.v.
T1/2: 3-5 timer (adm hver 8. time)
Bivirkninger: Max 5 dage
- Kraftløshed, diarre, hyperprolaktinæmi, ekstrapyramidale gener (dystopi, parkinsonisme, motorisk uro) - især hos børn og unge sidstnævnte.
Interaktioner: L-Dopa
Nævn D2 receptor som IKKE anvendes ifm. CINV?
Haloperidol, perfenazin m.fl. 1. generation AP ofte.
Indikation: Ingen plads i CINV. Ingen sikre fordele ift. metoclopramid.
Mekanisme: Har også antikolinerg og antihistaminers effekter.
Bivirkninger: Hovedpine, søvnløshed, agitation, ekstrapyramidale symptomer, dyskinesier.
Nævn NK-1 receptor antagonister. Beskriv indikationer, virkning, optagelse, administration, bivirkninger og interaktioner.
Aprepitant.
Mekanisme: Blokerer receptorerne i NTS/APS
- Cytostatika kan frisætte substans P –> CINV.
Indikation: CINV
PK: Biotilængelighed ca 60%
T1/2 9-13 timer –> 2-3 døgn for steady state. Loading dose fx 125 mg dag 1m 80 mg dag 2-3.
Bivirkninger: Træthed, GI, forhøjede levertransaminaser, hovedpiner
Interaktioner: Aprepitant substrat for og moderat hæmmer af CYP3A4
Substans P, hva er det?
Naturlig ligand for NK-1 receptorer.
Fungerer som neurotransmitter specielt i afferente neuroner
Tilhører gruppen af takykininer (neurokininer). Receptor (7TM type): Nk-1, Nk-2 og Nk-3
Involveret i smerte, kvalme/opkast og depression
Antihistamin/acetylcholin, bruger man det?
Antihistaminer:
Effekt ved bevægelsesudløst kvalme og opkast.
Ingen plads ved CINV.
hvilken præparat virker også mod CINV, som man dog ikke kender mekanismen for?
Korticosteroider.
Hvad er mekanismen, indikationerne og dosen for korticosteroider mod CINV?
Mekanisme: Ukendt
Indikation: CINV (forstærker effekten af alle andre typer antiemetika).
Dose:
- Høj emetogen kemoterapi gives prednisolon eller prednisone 50-100 mg dag 1. Efterfølgende dage gives 25-50 mg 2 gange dagligt.
- Moderat emetogen kemoterapi gives prednisolon eller prednison 25-50 mg dag. Efterfølgende dage 10-25 mg 2 gange dagligt.
- Ved postoperative kvalme og opkast kan anvendes methylprednisolon 20-40 mg i.v. 1 gang dagligt.
Konklusion om CINV fra slides?
Opkast kan vidtgående trakteres.
Forventnings kvalme og opkast:
- Beh: Akut + sene
- Benzodiazepiner har en vis effekt.
Kvalme resterer hos en del patienter.
