Hepatologia Flashcards
Os estreitos espaços que separam as placas de
hepatócitos dos sinusoides hepáticos são conhecidos
como…
espaços de Disse
Cada espaço-porta possui em seu interior
- uma vênula (ramo da porta),
- uma arteríola (ramo da artéria hepática),
- um dúctulo biliar e vasos linfáticos
todos eles envoltos por uma bainha de tecido conjuntivo.
No centro de cada lóbulo hepático está um pequeno
e único vaso venoso…
- a vênula central (ou centrolobular).
* Os sinusoides hepáticos “caminham” para o centro do lóbulo, desembocando na vênula central
A veia porta é responsável por… do fluxo sanguíneo hepático, ficando a artéria hepática com apenas…
Cerca de 50-70% da oxigenação do
fígado vem da… e 30-50% da…
70-75%
25-30% do fluxo total.
veia porta
artéria hepática
O espaço tubular formado pela união longitudinal
de vários hepatócitos é denominado…
canalículo biliar (ou bilífero)
*Note que os canalículos
biliares não têm parede própria, e são as primeiras
estruturas coletoras de bile
Os canalículos biliares formam uma extensa
rede, que continua pelas placas celulares, dirigindo-
se do… para…
centro do lóbulo
periferia
*fluxo retrógado (oposto do sangue)
Na periferia, os canalículos biliares desaguam
num…
ducto biliar (canal de Hering) que fica dentro do espaço-porta
*Os ductos biliares vão se unindo
uns aos outros, para formar os ductos hepáticos
(esquerdo e direito), que deixam o fígado.
Uma ligeira hipoglicemia (45 a 60 mg/dl) ocorre em aproximadamente metade dos pacientes com hepatite viral aguda não complicada. Como regra, estes pacientes não são hiperinsulinêmicos. Se a doença hepática aguda for grave (hepatite fulminante), a hipoglicemia pode ser acentuada e potencialmente fatal. Explique
O fígado é o órgão responsável por manter os níveis séricos de glicose (fora dos momentos de alimentação) por meio da glicogenólise e gliconeogênese
***A intolerância a glicose, por outro lado, está
associada mais comumente à doença hepática
crônica e cirrose. As concentrações plasmáticas
de insulina tendem a ser altas, sugerindo um
estado de resistência periférica a este hormônio.
A resistência à insulina também pode refletir
uma maior secreção de glucagon, ou mesmo a
presença do shunt portossistêmico dos pacientes
cirróticos, que faz com que a insulina secretada
pelo pâncreas tenha menos “contato”
com o fígado (impedindo a inibição da gliconeogênese
hepática pela insulina).
O fígado gorduroso (esteatose hepática) reflete
habitualmente um acúmulo excessivo de…, resultante de um desequilíbrio entre a biossíntese destes e sua secreção no plasma na forma de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL).
Muitas condições podem ser responsáveis pelo
desenvolvimento da esteatose hepática, e entre
elas destacam-se a
triglicerídios
ingestão de etanol, a desnutrição proteicocalórica, o diabetes mellitus, a terapia com corticoides e a obesidade.
São várias as condições que determinam um
aumento do aporte de amônia para o sistema
nervoso central, e cada uma atua de maneira
diferente:
a) Uma doença hepática grave interfere na depuração
da amônia, predispondo diretamente
à encefalopatia hepática;
b) Caso esta doença curse com hipertensão porta,
o desenvolvimento de shunts portossistêmicos
exacerba mais ainda o processo (a amônia
absorvida no intestino vai direto para o sistema
nervoso central, sem passar pelo fígado);
c) Hemorragia digestiva: o metabolismo da
hemoglobina recém-liberada pelas bactérias da
flora intestinal forma amônia, produto do catabolismo
dos aminoácidos… A amônia é imediatamente
absorvida e, nos pacientes com
disfunção hepática crônica, pode exceder a
capacidade dos hepatócitos em metabolizá-la…
d) Equilíbrio eletrolítico e acidobásico: a hipercalemia
e a acidose metabólica podem desencadear
encefalopatia hepática em cirróticos.
Sabemos que a hipercalemia gera acidose. A
amônia circula em dois estados: dissociado
(NH3) e não dissociado (NH4+), este último
chamado amônio. O pH ácido aumenta a
conversão do NH4+ em NH3. Ao contrário do NH4+, o NH3 é lipossolúvel e, portanto, cruza com facilidade
a barreira hematoencefálica…
V ou F
F
d) Equilíbrio eletrolítico e acidobásico: a hipocalemia
e a alcalose metabólica podem desencadear
encefalopatia hepática em cirróticos.
Sabemos que a hipocalemia gera alcalose. A
amônia circula em dois estados: dissociado
(NH3) e não dissociado (NH4+), este último
chamado amônio. O pH alcalino aumenta a
conversão do NH4+ (forma ácida) em NH3
(forma básica). Ao contrário do NH4+, o NH3
é lipossolúvel e, portanto, cruza com facilidade
a barreira hematoencefálica…
A primeira substância formada a partir da protoporfirina
é a biliverdina, mas esta é rapidamente
reduzida à bilirrubina livre insolúvel,
que é liberada dos macrófagos para o plasma.
A bilirrubina livre imediatamente se combina
com a albumina plasmática, para manter a sua
solubilidade, sendo transportada dessa forma
na corrente sanguínea. A bilirrubina ligada à
albumina é chamada de bilirrubina indireta
ou não conjugada
O hepatócito desempenha um papel primordial
no metabolismo da bilirrubina, e três fases básicas
são reconhecidas:
1) Captação;
2) Conjugação;
3) Excreção.
*Dessas etapas, a terceira (excreção) parece
ser a que limita a velocidade do processo, e
é a mais suscetível quando ocorre dano na
célula hepática
Captação
A bilirrubina não conjugada ligada à albumina
chega ao hepatócito e se dissocia, penetrando
a célula e ligando-se a proteínas citoplasmáticas
(de forma a impedir seu retorno ao plasma).
Conjugação
A bilirrubina não conjugada é insolúvel em
água e precisa ser convertida num derivado
hidrossolúvel, para que possa ser excretada do
hepatócito para a bile. Este processo é efetuado
no citoplasma do hepatócito, por conjugação
da bilirrubina com o carboidrato glucoronídeo,
realizada pela importante enzima glucoroniltransferase.
Uma vez conjugada ao glucoronídeo,
a bilirrubina passa a ser chamada de
bilirrubina direta ou conjugada
Excreção para a Bile
A bilirrubina conjugada agora precisa sair do
hepatócito e ganhar os canalículos biliares. Este
processo é chamado de excreção e depende de
ATP. Por isso, como já dito, constitui a etapa
limitante do metabolismo da bilirrubina, e é a
primeira a ser afetada quando de um distúrbio
do hepatócito. Qualquer alteração desta etapa
significa acúmulo de bilirrubina direta no hepatócito,
que então “regurgita” de volta para o
plasma
Após o seu aparecimento na luz intestinal, a
bilirrubina direta pode seguir dois caminhos:
1- Ser excretada nas fezes;
2- Ser metabolizada em urobilinogênio (maior parte).
**Uma vez no intestino grosso, cerca de 50% da
bilirrubina conjugada é convertida em urobilinogênio
(uma substância altamente hidrossolúvel)
pelas bactérias intestinais no cólon ascendente.
Uma pequena parte do urobilinogênio
é reabsorvida pela mucosa intestinal de
volta ao fígado e corrente circulatória de onde
é excretada pelos rins através da urina em quantidade
que não excede 4 mg/dia. Por isso, todo
exame de urina (EAS) apresenta positividade
para urobilinogênio (mas não para bilirrubina!).
Após exposição da urina ao ar, o urobilinogênio
se oxida em urobilina, enquanto nas fezes,
após oxidação, transforma-se em estercobilina,
contribuindo para as colorações características
da urina e das fezes. Parte do urobilinogênio
que chega ao fígado é excretado novamente
na bile
***Nas situações em que a excreção hepática está
aumentada, como na produção exagerada de
bilirrubina (hemólise), os níveis de urobilinogênio
urinários podem subir muito,
A BI,
em virtude de estar fortemente ligada à albumina
(e também por ser insolúvel em água), não é filtrada
pelo glomérulo normal. Já a BD, nas condições
em que circula no sangue, é filtrada no
glomérulo e acaba aparecendo na urina. Portanto,
a hiperbilirrubinemia direta acarreta bilirrubinúria
V ou F
V
Os distúrbios do metabolismo da bilirrubina
podem ocorrer através de cinco mecanismos
básicos. Cite-os
Galeria (foto 1)
Numa classificação mais simplista, porém muito
popularizada, existem três grandes grupos
de icterícia:
- Hemolítica (produção): predomina BI
- Hepatocelular (captação – conjugação – excreção): Mista, predomina BD
- Obstrutiva (colestática): Mista, predomina BD
Devido a sua elevada frequência (7% da população
caucasiana), é o distúrbio hereditário do metabolismo da bilirrubina mais comumente encontrado pelo médico
predomina no sexo masculino
(3:1) e resulta de uma leve deficiência da enzima
que realiza a conjugação da BI dentro do hepatócito
(ou seja, uma deficiência hereditária
“leve” de glucoronil-transferase). Comporta-se
de forma benigna, sem complicações, embora
seja crônica, caracterizando-se por uma hiperbilirrubinemia
indireta leve e persistente
Na maioria das vezes a icterícia se inicia em
torno dos 20 anos de idade, mas costuma ser tão
leve que o paciente geralmente só se dá conta
após exames laboratoriais de rotina, ou então
após um período de jejum prolongado (em que
ela se acentua – ver adiante). Os níveis de bilirrubina
total raramente ultrapassam 5 mg/dl
Tipicamente a icterícia se agravará após:
(1) Jejum prolongado ou retirada das gorduras
da dieta;
(2) Exercício intenso;
(3) Ingestão de álcool;
(4) Administração de ácido nicotínico.
suspeita-se desta síndrome quando o paciente apresenta hiperbilirrubinemia não conjugada leve e persistente, mas:
a) Não há outros sinais ou sintomas sistêmicos;
b) Não há hemólise laboratorialmente reconhecida;
c) As provas de função hepática são normais;
d) A biópsia (não necessária) é normal – embora
em alguns casos possa haver depósitos inespecíficos
de lipofuscina na zona centrolobular
Não é necessário tto. Alguns pacientes, por motivos puramente
estéticos (como modelos), podem receber fenobarbital
cronicamente em baixas doses para reduzir
a intensidade da icterícia. Esta droga aumenta
a atividade da glucoronil-transferase
A única consequência clínica potencial é o acúmulo de algumas drogas de metabolização hepática. Um exemplo é o quimioterápico irinotecan, que pode causar diarreia e mielotoxicidade.
síndrome de Gilbert
Os recém-nascidos desenvolvem hiperbilirrubinemia
indireta que pode atingir 45 mg/dl (a
BD está caracteristicamente ausente). Em
geral, essas crianças morrem dentro do primeiro
ano de vida (decorrente do kernicterus),
embora tenha sido relatada sobrevivência até
os 30 anos. A BI, ao contrário da BD, passa
facilmente a barreira hematoencefálica, provocando
efeitos tóxicos no SNC. As provas
de função hepática são normais, assim como
a histologia hepática.
A plasmaférese é considerada o melhor tratamento
clínico para esses pacientes. A fototerapia
pode reduzir de maneira temporária e
transitória o nível de bilirrubina não conjugada,
pela formação de um isômero “excretável” na
bile ou urina.
Da mesma forma, a inibição da
síntese de bilirrubina, pela administração de
inibidores da heme-oxigenase, como a tin-
-protoporfirina ou a tin-mesoporfirina, é útil
nas crises. O fenobarbital (indutor da transferase)
não é eficaz, já que não há nenhuma enzima
para ser induzida.
O transplante hepático é a única opção definitiva
de cura.
Síndrome de Crigler-Najjar Tipo I
Deficiência completa da glucoronil trasnferase
*O tipo II resulta de uma deficiência parcial
(moderada a grave) da glucoronil-transferase,
e suas consequências são menos graves que no
tipo I. Os níveis séricos de BI são relativamente
mais baixos (6 a 20 mg/dl), a icterícia pode
não aparecer até a adolescência e as complicações
neurológicas são raras. A bile contém
quantidades variáveis de BD.
O fenobarbital é eficaz na redução dos níveis
séricos de BI, na medida em que é um “indutor”
da transferase, e pode ser utilizado, inclusive,
na diferenciação entre o tipo I e o tipo II da
síndrome, já que no primeiro não há resposta
a esse medicamento.
também conhecida
como icterícia crônica idiopática, é um
distúrbio hereditário que resulta de um defeito na
fase de excreção, secundário a um defeito no gene
MRP2 – os hepatócitos não conseguem mais
excretar a bilirrubina já conjugada para a bile.
Trata-se de condição típica de judeus Sefarditas
(isto é, originários da região do Irã/Iraque)…
Os níveis de bilirrubina estão entre 2-5 mg/dl na
maioria dos casos (mas podem chegar a 25 mg/
dl). Predomina a fração direta, embora os níveis
de BI também estejam aumentados. Os anticoncepcionais
orais podem acentuar a icterícia, ou
mesmo produzir o primeiro episódio desta.
Os pacientes com esta síndrome ou são assintomáticos,
ou apresentam sintomas gastrointestinais
vagos, como hepatomegalia discreta
e hipersensível. Os estigmas de colestase, como
prurido e esteatorreia, em geral estão ausentes.
Os níveis séricos de fosfatase alcalina (bem
como qualquer outra enzima hepática) estão
caracteristicamente normais.
Neste contexto,
a dosagem da coproporfirina urinária confirma
o diagnóstico: nestes pacientes, apesar de os
níveis serem normais, a fração predominante
é a coproporfirina I, em vez da coproporfirina
III (que predomina em pessoas normais).
centrolobular
dos lóbulos hepáticos é característico (embora
a biópsia hepática seja desnecessária para
o diagnóstico).
Este pigmento representa a deposição tecidual
de polímeros de metabólitos da bilirrubina que
não consegue ser excretada. Macroscopicamente
o fígado adquire uma coloração completamente
enegrecida!
O prognóstico da síndrome de Dubin-Johnson
é excelente e não há necessidade de tratamento
Síndrome de Dubin-Johnson
É um distúrbio do armazenamento da bilirrubina
conjugada, que acaba retornando ao sangue antes
de ser excretada na bile – em muitos aspectos é
semelhante à síndrome de Dubin-Johnson. Diferencia-
se desta por haver aumento de 3-5 vezes
nos níveis urinários de coproporfirina e pelo fato
de não haver pigmentação característica nos hepatócitos
– aqui a biópsia também é desnecessária
Síndrome de Rotor
*olhar foto 2 galeria
A histopatologia demonstra acúmulo de pigmento
biliar nos hepatócitos e células de Kupffer.
Nos casos de doença do sistema de drenagem
biliar intra ou extra-hepático, observa-se dilatação
dos canalículos biliares entre os hepatócitos,
edema e degeneração hepatocitária (por efeito
detergente dos ácidos biliares), apoptose e alterações
nos espaços-porta (proliferação de dúctulos
biliares, edema, infiltrado neutrofílico).
Clinicamente, o paciente apresenta icterícia
(forte predomínio da BD) e o restante da síndrome
colestática: além da icterícia, colúria,
acolia fecal, prurido. O prurido tem fisiopatogênese
desconhecida, e parece estar relacionado
a um aumento no tônus opioidoérgico
(tanto que melhora com a administração de um
antagonista dos receptores opioides, o naloxone).
Também pode ter um componente de acúmulo
de ácidos e sais biliares na pele… A esteatorreia
e a deficiência de vitaminas lipossolúveis,
especialmente a vitamina K (coagulopatia),
ocorrem nos casos mais acentuados.
Laboratorialmente, as enzimas presentes
na superfície dos canalículos e dúctulos
biliares se elevam na corrente sanguínea, pelo
efeito detergente dos ácidos biliares. São elas:
fosfatase alcalina e gama-GT (gama-glutamil-
transpeptidase). A enzima 5’-nucleotidase
também é muito citada pela literatura estrangeira
como um eficiente marcador de colestase
a ser usado em conjunto com a fosfatase alcalina,
exatamente como a gama-GT.
Síndrome colestática
*Colestase intra-hepática
As causas de colestase intra-hepática incluem
as condições em que o hepatócito é incapaz de
excretar a bile (hepatite), e aquelas em que há
algum problema com a drenagem da bile pela
árvore biliar dentro do próprio parênquima
hepático. As principais são:
(a) Hepatite viral (especialmente a hepatite A
aguda);
(b) Hepatite tóxica e medicamentosa (principalmente
fenotiazinas e estrogênios);
(c) Doenças infiltrativas do fígado;
(d) Cirrose biliar primária (uma doença autoimune
dos dúctulos biliares).
** Colestase Extra-Hepática
A colestase extra-hepática ocorre por obstrução
de alguma grande via biliar (principalmente o
colédoco). As principais causas de obstrução
são os cálculos e as neoplasias. A colangite
esclerosante é uma doença autoimune que leva
a estenoses múltiplas no sistema biliar extra e
intra-hepático.
• Icterícia Rubínica (alaranjada) →
Leptospirose (disfunção hepatocelular + vasodilatação cutânea).
Icterícia associada a Telangiectasias, eritema palmar, linhas brancas transversais nas unhas (sinal de Muehrcke= hipoalbuminemia), diminuição de pilificação
secundária →
Cirrose
Icterícia + sopro arterial sobre o fígado →
Hepatite alcoólica
Carcinoma hepatocelular
Vesícula palpável indolor (ou mesmo visível
– Sinal de Courvoisier) + Icterícia →
Neoplasia periampular
No paciente ictérico, os níveis séricos aumentados de fosfatase alcalina e gama-GT confirmam a existência de colestase, mas não definem o local da obstrução
V ou F
V
*Lembrar que a atividade da Fosfatase Alcalina (FA) também pode estar aumentada em distúrbios
ósseos e na gestação, por isoformas diferentes. Da mesma maneira, é importante lembrar que a
atividade da Gama-Glutamil-Transpeptidase (GGT) pode ser exacerbada por certos medicamentos
ou pelo álcool (mesmo na ausência de um distúrbio hepático) – como esta enzima não é encontrada
no osso, valores normais indicam que o aumento da FA é de origem óssea. Conclusão: a FA e
a GGT devem ser analisadas em conjunto
Os… constituem um indicador muito sensível de colestase, mas este teste não
costuma ser disponível
ácidos biliares séricos
Os maiores níveis de aminotransferases são observados nas…
Nas obstruções biliares agudas por cálculo há um predomínio inicial e transitório das aminotransferases em relação às enzimas canaliculares, quadro que se
inverte passados alguns dias (isto é, o aumento é inicialmente maior em ALT/AST do que em FAL/
GGT, mas, depois, predomina o aumento de FAL/GGT sobre ALT/AST).
hepatites virais, hepatite isquêmica
e na intoxicação por paracetamol
Quando a AST se eleva mais que a ALT, numa relação > 2:1, devemos pensar em
hepatite alcoólica.
*Outras possíveis causas são esteato-hepatite não alcoólica, hepatite fulminante por doença
de Wilson ou evolução de qualquer hepatopatia crônica para cirrose.
Se o tempo de protrombina estiver alargado (com atividade de protrombina reduzida), a administração
parenteral de 10 mg de vitamina K o faz retornar ao normal nos casos de colestase, havendo
pouca ou nenhuma alteração nas icterícias hepatocelulares (é a chamada “prova da vitamina
K)
V ou F
V
Na suspeita de cirrose biliar primária, deve ser solicitada a pesquisa do…
anticorpo antimitocôndria
O “hepatograma” é dividido entre as enzimas
hepáticas e as provas de função hepática. As
enzimas são as transaminases (aminotransferases),
como a ALT (TGP) e a AST (TGO).
ALT (TGP) = alanina aminotransferase ou
transaminase glutâmico-pirúvica; AST (TGO)
= aspartato aminotransferase ou transaminase
glutâmico-oxalacética. Na síndrome de
lesão hepatocelular (hepatite aguda), encontramos
grande aumento das transaminases
(5-20x) e pouco aumento da fosfatase alcalina
e da gama-GT. Já na síndrome de colestase
(coledocolitíase, por exemplo) encontramos
exatamente o inverso: pouco ou nenhum
aumento das transaminases (2-3x) e grande
aumento da fosfatase alcalina e da gama-GT.
Dentre as “provas de função hepática”, destacam-
se a albumina e o tempo de protrombina
(INR). Estas medem o poder de síntese
dos hepatócitos; quando gravemente disfuncionantes,
sintetizam menos albumina (hipoalbuminemia)
e menos fatores da coagulação
(TAP alargado). O TAP é melhor do que
o PTTa, por medir a via extrínseca, dependente
do fator VII, que é o primeiro fator da
coagulação que se torna depletado (dada a
sua curta meia-vida plasmática). A amônia
sérica (11-32 μmol/L) está elevada na insuficiência
hepática; esta última mede a função
detoxificadora do fígado.
V ou F
V
Tabela com os tipos de vírus da hepatite, transmissão, incubação e formas crônicas
Galeria (foto 3)
Todas as hepatites virais (agudas e crônicas)
são doenças de NOTIFICAÇÃO COMPULSÓ-
RIA no Brasil, devendo a notificação ser feita
em até sete dias
V ou F
V
Vale ressaltar que a febre alta é um achado comum da hepatite viral, principalmente em um curso “fulminante”
V ou F
F
Vale ressaltar que a febre alta é um achado incomum
nas hepatites virais agudas, devendo
levar à consideração de outros diagnósticos
(ex.: virose respiratória, dengue, leptospirose,
colangite bacteriana, etc.). A febre alta pode,
no entanto, acompanhar uma hepatite viral de
curso “fulminante”
Manifestações clínicas da fase prodrômica das hepatites virais
Mal-Estar, Astenia, Anorexia, Náuseas e Diarreia;
Febre e Sinais das Vias Aéreas Superiores;
Perda ou Perversão do Paladar (Clássica);
Artralgias e/ou Artrite (15%);
Rash/Urticária;
Esplenomegalia (10%);
Glomerulonefrite Aguda.
Após um período de vários dias a poucas semanas,
a fase prodrômica evolui para a fase…, caracterizada clinicamente pelo surgimento de…
ictérica
icterícia, associada ou não com colúria,
hipocolia fecal e prurido (síndrome colestática).
A última fase das hepatites virais é a…, marcada clinicamente pela percepção, por parte do paciente,
da melhora dos sintomas (com volta gradual
da sensação de bem-estar) e pela melhora dos
sinais desenvolvidos durante a fase ictérica
(icterícia, colúria e acolia fecal).
fase de convalescência
Hemograma nas hepatites virais
É comum a leucopenia por queda de neutrófilos
e linfócitos, logo evoluindo para linfocitose.
O aumento do percentual de linfócitos
atípicos pode ocorrer, assemelhando-se
ao hemograma da mononucleose infecciosa.
A leucocitose neutrofílica é rara e geralmente
ocorre nos casos de hepatite fulminante.
Algumas formas de hepatite aguda que fazem
diagnóstico diferencial com a viral podem
cursar com leucocitose – é o caso típico da
hepatite alcoólica aguda, em que a leucocitose
vem acompanhada de importante desvio
à esquerda (aumento de neutrófilos e bastões).
A leptospirose é outra causa de icterícia
aguda que também pode cursar com
leucocitose neutrofílica (pois se trata de uma
infecção bacteriana).
a magnitude na elevação das
aminotransferases guarda relação direta
com o prognóstico da hepatopatia
V ou F
F
a magnitude na elevação das
aminotransferases não guarda relação direta
com o prognóstico da hepatopatia
Na síndrome hepatocelular, vista nas hepatites virais, qual a fração da bilirrubina aumenta mais? por quê?
BD.
Em relação ao metabolismo da bilirrubina, a
injúria da célula hepática (hepatócito) compromete
mais a etapa da excreção de bilirrubina
para os canalículos biliares do que as etapas
de captação e conjugação. Isso vem do fato
de a excreção de bilirrubina do hepatócito ser
um processo altamente dependente de ATP
(energia). Por isso, nas hepatites é comum o
aumento predominante da bilirrubina direta
alguns pacientes evoluem com
componente colestático associado (“colestase
intra-hepática”), com elevações moderadas da
fosfatase alcalina e gama-GT. Isso é particularmente
visto na chamada…
“forma colestática
da hepatite A”, mas pode ocorrer em outras
hepatites virais.
a…, a… e o… são os principais parâmetros de mau
prognóstico da hepatite viral aguda, pois significam
insuficiência hepática aguda
encefalopatia hepática
hipoalbuminemia
alargamentodo TP
É um vírus de RNA, com capsídeo
icosaédrico, desprovido de envelope, pertencente
à família Picornaviridae, gênero Hepatovirus.
Apesar de terem sido demonstradas
variações no genoma deste vírus (são descritos
seis genótipos distintos), existe apenas um sorotipo
Atualmente, no Brasil, o grupo mais acometido é o das crianças com idade abaixo
de dez anos, com pico de incidência na
faixa etária entre 5-6 anos.
HAV
é a hepatite viral mais relacionada
à síndrome colestática intra-hepática, cursando
com prurido intenso, colúria e acolia
fecal, bem como com elevação moderada da
fosfatase alcalina, gama-GT e bilirrubina direta.
Nas formas sintomáticas clássicas, as aminotransferases
começam a se elevar ainda no
período de incubação, normalizando 3-4 semanas
após o início dos sintomas.
HAV
Existe falso-positivo para a elevação do IgM
anti-HAV?
Sim, o fator reumatoide pode causar
falsa positividade nesse teste.
De acordo com o Ministério da Saúde, pode ser necessário o afastamento do paciente de suas atividades (principalmente crianças que frequentam creche ou escola) durante
as primeiras
duas semanas da doença, e não mais
que um mês após o início da icterícia.
O vírus da hepatite B (HBV) é um vírus de DNA
pertencente à família Hepadnaviridae, sendo
bastante diferente do vírus da hepatite A. Estruturalmente, possui um
envoltório lipoproteico e um núcleo central
denso (core). O envoltório lipoproteico expressa
um antígeno, denominado antígeno de superfície
(…). O núcleo central denso possui
outro antígeno, conhecido como…
Um terceiro e importante antígeno do vírus B, denominado… é secretado na
corrente sanguínea pelos hepatócitos infectados
somente na vigência de elevadas taxas de replicação
viral.
Existe ainda mais um antígeno, cuja função até pouco tempo atrás era desconhecida: o …
Trata-se de uma molécula que estimula a transcrição de genes viraise celulares, que inclusive pode estimular a transcrição de genes de outros vírus, como o HIV (quando há coinfecção HBV-HIV).
HBsAg
HBcAg
“antígeno e” (HBeAg)
“antígeno x” (HBxAg)
O HBsAg é produzido em grande quantidade
durante a infecção pelo vírus B, sendo facilmente
detectado por exames sorológicos mesmo
quando o vírus não se encontra em estado
replicativo. Este antígeno circula na forma de
pequenas partículas livres, esféricas ou tubulares,
cujas concentrações plasmáticas são
cerca de 1.000 vezes maiores que as concentrações
do vírus completo. Por este motivo,
costuma-se dizer que o HBsAg é um
marcador da presença do HBV no corpo, esteja o vírus
ativo ou não
Hoje se reconhece a existência de dez genótipos
distintos do HBV (nomeados com letras
do alfabeto), os quais apresentam diferenças
significativas na sequência de nucleotídeos
do genoma. A prevalência desses genótipos
varia conforme a região geográfica: no Brasil,
os mais frequentes são os genótipos A, D e F.
Parece que o genótipo pode influir na taxa de
resposta ao tratamento, bem como na chance de
complicações (ex.: os genótipos A e B teriam
melhor resposta ao interferon, e os genótipos
C e F teriam maior chance de evoluir para hepatocarcinoma).
Todavia, a determinação do
genótipo do HBV não possui relevância prática,
uma vez que essa informação – pelo menos por
enquanto – não condiciona qualquer mudança
no algoritmo terapêutico.
V ou F
V
A transmissão perinatal responde por 20-25%
dos casos de transmissão vertical, sendo, por
conseguinte, o tipo mais importante. Ela ocorre
por: (1) microtransfusões de sangue materno
durante as contrações uterinas, (2) ruptura da
membrana amniótica com exposição do feto
ao sangue e às secreções contaminadas, (3)
contato das mucosas fetais com sangue e secreções
contaminadas presentes no canal vaginal
V ou F
F
A transmissão perinatal responde por 90-95%
dos casos de transmissão vertical
Quando
se iniciam os primeiros sinais e sintomas da
hepatite B, dois importantes eventos costumam
ser evidentes:
- aumento das aminotransferases
- aparecimento do anticorpo contra o antígeno
do core, o anti-HBc
O… aparece no soro logo após o HBsAg (1-2 semanas),
juntamente com os sintomas da hepatite.
Este anticorpo permanece positivo por 4-5
meses. Em conjunto com o HBsAg, compõe
os dois marcadores sorológicos mais importantes
para o diagnóstico de hepatite B aguda.
O… aparece pouco tempo depois do IgM, permanecendo positivo indefinidamente, mesmo que ocorra cura (cicatriz sorológica) ou cronificação da doença.
anti-HBc IgM
anti-HBc IgG
Imagem com os marcadores e fases clínicas da HBV
Galeria (foto 4)
a presença do HBsAg por mais de
seis meses significa cronificação da infecção
V ou F
V
Uma hepatite será
considerada “fulminante” quando…
evoluir para
encefalopatia hepática (por insuficiência hepática)
num período de oito semanas a partir do
início do quadro clínico
Clinicamente, o início de uma evolução ruim
é com frequência prenunciado pela acentuação
dos sintomas gastrointestinais durante a fase
ictérica e do surgimento de febre persistente.
A própria icterícia também se intensifica, e o
fígado experimenta uma redução de seu volume
à palpação abdominal. A partir de então surgem
gradualmente os sintomas de insuficiência hepática,
como flapping, distúrbios eletrolíticos,
distúrbios da consciência entre outros. As
aminotransferases tendem a sofrer… de
seus níveis séricos, e pode haver leucocitose
com neutrofilia e desvio à esquerda.
redução
*Laboratorialmente, a hepatite fulminante se
caracteriza por extensa necrose do parênquima
hepático, com desenvolvimento precoce dos
anticorpos anti-HBs, anti-HBc e anti-HBe, e
desaparecimento dos antígenos virais correspondentes.
“A gravidade do dano hepático está
intimamente relacionada com a velocidade de
desaparecimento do HBV”… O anti-HBc IgM
é encontrado em altíssimos títulos.
A relação entre hepatite B e esta forma de vasculite
necrosante sistêmica se baseia no fato de
que cerca de 30% dos portadores de… apresentam
positividade para o HBsAg. Os imunocomplexos
envolvendo antígenos do HBV e os
anticorpos dirigidos contra eles parecem mediar,
nestes casos, a agressão à parede vascular
Poliarterite nodosa (PAN)
se manifesta
como uma erupção maculopapular, eritematosa,
não pruriginosa e simétrica sobre a face,
membros e nádegas, que costuma persistir por
15 a 20 dias. As mucosas são poupadas e é comum
o surgimento de adenopatia inguinal e
axilar. Esta acrodermatite é extremamente associada
à circulação do HBsAg em crianças, especialmente
aquelas com menos de 4 anos de
idade. As evidências clínicas de lesão hepatocelular
podem coincidir com o início das manifestações
cutâneas, ou, mais comumente, se
iniciam quando a dermatite começa a melhorar
Acrodermatite papular (doença de Gianotti)
A positividade do HBsAg indica a presença
do HBV no organismo, sendo compatível
com as seguintes situações clínicas:
1- Hepatite B aguda;
2- Hepatite B crônica;
3- Estado de portador assintomático do vírus
A negatividade do HBsAg torna bastante improvável,
mas não exclui a possibilidade de
hepatite B.
V ou F
V
*Isso porque existe um momento no
curso da infecção aguda, geralmente no final da
fase ictérica, em que o HBsAg pode começar a
circular em níveis indetectáveis ou estar realmente
ausente. Tal situação é conhecida como
“janela imunológica” e justifica a presença de
um resultado negativo (na verdade falso-negativo)
para este antígeno, em um paciente possuidor
do HBV. Outra explicação para a hepatite
B aguda HBsAg negativa é a presença de
níveis muito baixos, aquém da sensibilidade do
exame sorológico, ou ainda, infecção por um
“mutante de escape” (ver adiante). Esta condição
vem sendo chamada atualmente de “hepatite B
oculta”.
Se o paciente for negativo para HBsAg e positivo
para IgM anti-HBc, deve ser considerado…
na janela imunológica para o antígeno de superfície,
e o diagnóstico de hepatite B aguda
recente também deve ser firmado
Quando temos somente o anti-HBc IgG positivo,
ficamos com a seguinte dúvida: será que
o paciente é possuidor de hepatite B crônica e
o HBsAg está falsamente negativo (porque
circula em níveis muito baixos), ou será que o
HBsAg está realmente ausente, e a presença da
IgG representa apenas uma infecção por vírus
B antiga, já completamente curada, numa espécie
de cicatriz imunológica?
Para responder a esta pergunta, devemos observar
o último marcador, o…
anti-HBs
- (IgG anti-HBc + / anti-HBs +), é sinal que o
paciente teve sim um episódio de hepatite no
passado, mas curou-se completamente e adquiriu
imunidade (“cicatriz imunológica”). - Por outro lado, se este anticorpo estiver ausente
(IgG anti-HBc + / anti-HBs –), nos restam duas
possibilidades: o paciente tem hepatite B crônica
ou o paciente teve hepatite B curada há
muito tempo, quando eventualmente o anti-
-HBs desaparece e o anti-HBc IgG se mantém.
Somente a pesquisa do DNA viral poderá esclarecer
essa dúvida..
Quando se encontra HBsAg e anti-
-HBs concomitante positivos, devemos pensar em…
- erro laboratorial
- infecção por diferentes tipos de HBsAg
- anti-HBs não neutralizante (mutante por escape)
Principais combinações de testes da infecção pelo HBV e sua interpretação
galeria (foto 5)
Com razoável frequência, o vírus da hepatite
B adquire mutações durante o seu processo
replicativo. Uma das mais importantes e conhecidas
é a que ocorre na região pré-core do
DNA, levando a uma falha na expressão do
antígeno “e” (HBeAg).
Esta mutação se associa à ocorrência de…
hepatite aguda fulminante e exacerbações de quadros
de hepatites crônicas pelo HBV, produzindo
maiores graus de morbidade e mortalidade que
os observados nas infecções pelo HBV selvagem
Dito de outro modo, o mutante pré-core é
uma variante mais agressiva do vírus B!
São vírus que sofreram alteração no HBsAg,
impedindo a atividade neutralizante do anti-
-HBs (ficando resistentes a ele). Estes pacientes
podem apresentar altos títulos de anti-HBs
na presença do HBsAg, ou mesmo desenvolver
hepatite B sem positivar o HBsAg (positivando
apenas o anti-HBc, IgM ou IgG, dependendo
se a hepatite for aguda ou crônica).
Mutantes por escape
Em que situações que estará indicado o uso de tenofovir na mãe a partir da 28a semana de gestação (isto é, no terceiro trimestre), podendo a medicação ser
suspensa 30 dias após o parto (caso a paciente
não tenha indicação de manter o tratamento)?
> HBeAg reagente;
Carga viral > 200.000 UI/ml;
ALT > 2x limite superior de normalidade.
é um RNA-vírus.
Atualmente a literatura o divide em dois
subgrupos: (1) genótipos 1 e 2 – vírus primariamente
humanos, responsáveis pela clássica
doença epidêmica semelhante à hepatite A,
comum na Ásia e na África; (2) genótipos 3 e
4 – vírus primariamente suínos, prevalentes em
rebanhos de porcos (tanto selvagens quanto
domésticos) em todo o globo, incluindo países
desenvolvidos do ocidente.
HEV
Não há relato
de cronificação da hepatite E epidêmica, e a doença
predomina em adolescentes e adultos jovens.
Trata-se de uma condição relativamente agressiva
(a proporção de casos que apresenta infecção
clinicamente aparente é grande) cuja taxa média
de letalidade gira em torno de 5%. É digno de
nota que existe um subgrupo onde a ocorrência
de formas graves tende a ser maior:
as gestantes.
- Nelas (principalmente quando a infecção é adquirida
no terceiro trimestre), os casos de hepatite
fulminante chegam a 20-30% do total
Diferentemente da hepatite E “epidêmica”, a
forma “autóctone” predomina em…
pessoas mais velhas
Acredita-se que a doença acometa diversas
faixas etárias mas, com exceção dos
idosos, ela costuma ser subclínica ou mesmo
assintomática! Quanto maior a idade do paciente,
maior a chance de surgirem manifestações
clínicas na infecção pelos genótipos 3 e
4 do HEV!!! Os homens também são mais
afetados do que as mulheres, numa proporção
de 3:1. As exatas razões para todos esses fenômenos
ainda são um mistério
Outras manifestações características da hepatite
E “autóctone” são os achados extra-hepáticos.
Artrite, pancreatite e aplasia de medula,
por exemplo, já foram claramente associados
à infecção pelos genótipos 3 e 4 do HEV. Todavia,
as manifestações extra-hepáticas mais
frequentes são as…
neuropatias: síndrome de Guillain-Barré, paralisia de Bell, polineuropatia periférica, ataxia e encefalopatia (confusão mental)
Existem duas formas clinicoepidemiológicas
distintas de hepatite E: (1) hepatite E “epidêmica”,
associada aos genótipos 1 e 2; (2)
hepatite E “autóctone”, associada aos genótipos
3 e 4. A primeira é uma doença
aguda e autolimitada semelhante à hepatite
A, transmissível pela via fecal-oral e de predomínio
em adolescentes e adultos jovens,
prevalente na Ásia e na África. Sua maior
peculiaridade é o fato de acarretar elevado
risco de hepatite fulminante em gestantes…
A segunda é uma verdadeira zoonose,
transmitida pelo consumo de carne de porco
mal cozida ou contato com suínos. Expressa-
se preferencialmente em pessoas
mais velhas, em geral com um padrão de
“agudização de uma hepatopatia crônica de
base”, ou com manifestações extra-hepáticas
(principalmente neurológicas) exuberantes.
Há relatos de cronificação da hepatite
E “autóctone” em imunocomprometidos,
inclusive com evolução para cirrose hepática
e suas complicações.
V ou F
V
pertence à família Flaviviridae, gênero
Hepacivirus, e é composto por RNA de cadeia
simples envolto por um capsídeo proteico contido
dentro de um envelope lipídico. Possui diversos
genótipos, o que tem extrema relevância
prática (diferentes respostas ao tratamento).
Já foram descritos 7 genótipos, diversos subtipos
e mais de 100 cepas diferentes. O mais frequente
em nosso meio é o genótipo 1 (64,9% dos
casos). Os outros genótipos que circulam no
Brasil são o 3 (30,2%), o 2 (4,6%), o 4 (0,2%)
e o 5 (0,1%). Além das diferenças sorotípicas, é extremamente mutagênico,
o que torna a criação de uma vacina
bastante difícil, e explica também a enorme
capacidade que esse vírus tem de “escapar” do
sistema imune do hospedeiro
HCV
A transmissão vertical ocorre em cerca de…
dos bebês nascidos de mães com carga viral
elevada (> 10^5 cópias/ml). A coinfecção pelo HIV
parece multiplicar esse risco por 4A transmissão vertical ocorre em cerca de 5%
dos bebês nascidos de mães com carga viral
elevada (> 105 cópias/ml). A coinfecção pelo HIV
parece multiplicar esse risco por 4
5%
aleitamento não deve ser evitado, mesmo se a mulher estiver em uso do tratamento antiviral específico para o HCV
V ou F
F
aleitamento deve ser evitado se a mulher estiver
em uso do tratamento antiviral específico.
A hemotransfusão como via de contágio
da hepatite C torna-se mais provável em portadores
crônicos do vírus que têm história de
transfusão antes de
1993 (ano de introdução da
sorologia anti-HCV nos bancos de sangue).
A probabilidade de um paciente agudamente
infectado se tornar portador crônico do HCV
é de aproximadamente
80%.
Dos métodos que pesquisam o RNA viral (“métodos
de amplificação molecular”), o mais
empregado na prática é a PCR (reação em
cadeia da polimerase). Estes testes são chamados
genericamente de HCV-RNA. O tipo de
PCR recomendado para diagnóstico pelo Ministério
da Saúde é a
PCR quantitativa (que já fornece a carga viral).
A pesquisa de anticorpos anti-HCV pelo método
“RIBA” pode ser solicitada quando temos
anti-HCV positivo e HCV-RNA negativo: um
RIBA positivo nesta situação sugere infecção
prévia curada. Atente para o fato de que nem
todos os autores concordam com a realização
rotineira do RIBA, e o protocolo do Ministério
da Saúde não o recomenda
V ou F.
V
- Como é feito o RIBA
(Recombinant Immunoblot Assay)?
Diferentes antígenos do vírus C são separados
por eletroforese numa tira de gel, criando “bandas”
contendo antígenos virais de acordo com
o peso molecular. O soro do paciente é incubado
no sistema… Depois de um tempo, a tira
é lavada de modo a remover os anticorpos
não ligados a nenhuma banda. Adicionam-se
então substâncias “reveladoras”, que mostram
se os anticorpos presentes no soro do paciente
se ligaram ou não a alguma banda específica…
Os novos RIBA (3a geração) são “positivos”
se duas ou mais bandas forem marcadas
(contato prévio com o vírus C). Uma única
banda marcada é um resultado “indeterminado”.
Se nenhuma banda for marcada (RIBA
“negativo”) conclui-se que o anti-HCV é “falso-
-positivo” (o paciente nunca teve contato com
o vírus C, e o anti-HCV positivo é devido a uma
“reação cruzada” com algum outro anticorpo).
A genotipagem do HCV deve ser feita em casos selecionados para tratamento
F
A genotipagem do HCV sempre deve ser feita
após confirmação do diagnóstico (anti-HCV
e HCV-RNA positivos), uma vez que tal informação
é indispensável para definir a melhor
estratégia terapêutica
O tratamento da hepatite C aguda com drogas
antivirais pode prevenir a evolução para a forma
crônica da doença e, por este motivo, sempre
que possível deve ser realizado! A taxa de
cura pode chegar a …
Constatou- se que, quanto mais precoce for o tratamento, maior a chance de resposta virológica
sustentada!!!
98%
Os critérios para início do tratamento agudo do
HCV são:
- Pacientes SINTOMÁTICOS (ex.: icterícia):
aguardar 12 semanas após início dos
sintomas. Se o HCV-RNA continuar positivo
após este período, iniciar o tratamento; - Pacientes ASSINTOMÁTICOS COM
DATA DE INFECÇÃO CONHECIDA (ex.: monitoramento pós-acidente perfurocortante): iniciar o tratamento imediatamente após o diagnóstico;
Pacientes ASSINTOMÁTICOS COM
DATA DE INFECÇÃO DESCONHECIDA,
mas nos quais se suspeita de infecção aguda
(ex.: populações de alto risco que monitoram
regularmente o anti-HCV, como homens que
fazem sexo com homens ou usuários de drogas
endovenosas, que desenvolvem anti-HCV
positivo recente, confirmado por HCV-RNA
também positivo):
- repetir HCV-RNA na quarta semana após o primeiro exame. Caso não ocorra diminuição da carga viral de pelo menos 2 log10, iniciar o tratamento. Caso a carga viral tenha se reduzido mais do que 2 log10, não iniciar
o tratamento e repetir o HCV-RNA na 12ª
semana após o primeiro exame. Se positivo,
iniciar tratamento. Se negativo, paciente curado
(repetir novamente o HCV-RNA após 24 e 48
semanas, a fim de confirmar a ocorrência de
clareamento viral definitivo).
O vírus da hepatite D (delta) ou HDV é um vírus
RNA defectivo que necessita da função do vírus
B (HBV) para a sua facilitar sua disseminação
(os vírions do HDV necessitam do envelope
sintetizado pelo HBV para terem sua formação
completa). Na auencia do HBV, o HDV se replica, mas não causa doença
V ou F
F
O vírus da hepatite D (delta) ou HDV é um vírus
RNA defectivo que necessita da função do vírus
B (HBV) para a sua sobrevivência e disseminação
(os vírions do HDV necessitam do envelope
sintetizado pelo HBV para terem sua formação
completa).
O HDV pode infectar o indivíduo
de forma simultânea com o HBV, ao que
chamamos de… (hepatite aguda B +
D), ou então pode infectar alguém cronicamente
infectado pelo HBV, ao que se denomina…. A dependência do HDV em
relação ao HBV é tão grande que a duração da
infecção do primeiro nunca ultrapassa a duração
da infecção deste último.
coinfecção
superinfecção
A hepatite D tende
a ser, em comparação com a hepatite B isolada, …
mais grave e com maior probabilidade de levar à hepatite fulminante, hepatite crônica grave e cirrose.
- cerca de 70% dos pacientes com superinfecção
evoluem para cirrose hepática num período tão
curto quanto 2 anos. A mortalidade da superinfecção
varia entre 2-20%, o que é cerca de 10x
maior que na hepatite B isolada
1- A coinfecção HDV + HBV aumenta a frequência
de hepatite fulminante de cerca de
1% para 5%.
2- A superinfecção da hepatite B crônica pelo
HDV cursa com hepatite fulminante em até
20% dos casos, ou então piora o prognóstico
da doença, com maior evolução para
cirrose (70% em dois anos).
3- Todo paciente HBsAg+ que reside ou esteve
em área endêmica para o vírus D deve
realizar exames para a pesquisa deste agente
O vírus D é o único entre os vírus das hepatites A a E
que é diretamente citopático. Esse é o
principal mecanismo implicado na hepatite
D aguda, enquanto na forma crônica predomina
a lesão mediada pela resposta imune.
- Pode ser detectada elevação do anticorpo
anti-LKM-3 durante a infecção pelo vírus D.
- A presença do vírus D inibe a replicação do
vírus B. Todavia, isso, por algum motivo, não
ocorre em pacientes HIV positivos
V ou F
V
Uma forma peculiar de hepatite D é a chamada… na qual o quadro histológico revela necrose hepatocelular moderada – com balonização de hepatócitos – e hepatócitos aumentados de volume por conta da presença de gotículas de gordura em volta do núcleo. Essas células infiltradas com gordura
são denominadas células de mórula ou espongiócitos,
o que justifica o outro nome dessa
forma de hepatite D: hepatite espongiocitária.
febre de Lábrea (em referência a uma região
da bacia amazônica, no alto Purus),
Descreva o escore de METAVIR
ESTÁGIO DA FIBROSE/CIRROSE
- F0: ausência de fibrose
- F1: expansão fibrótica periportal
- F2: com septos fibrosos porta-porta (mais de um)
- F3: com septos fibrosos portocentrais
- F4: cirrose
GRAU DE ATIVIDADE NECROINFLAMATÓRIA
- A0: ausente
- A1: leve
- A2: moderada
- A3: acentuada
Valores de F ou de A ≥ 2 são compatíveis com necessidade de tratamento
A chance de evolução para cirrose hepática ao
longo de 20 anos, no portador de hepatite B crônica,
beira os …
Dos pacientes com cirrose, … evolui com hepatocarcinoma
50%
5-15%
na hepatite C crônica o hepatocarcinoma só
se desenvolve se houver cirrose pré-estabelecida, enquanto que, na infecção crônica pelo vírus B, o hepatocarcinoma pode surgir na ausência de cirrose em até 30-50% dos casos
V ou F
V
Que fatores aumentam a chance de cronificação do
vírus B?
- Idade (quanto menor, maior o risco),
- sexo masculino,
- imunodepressão,
- DRC (principalmente se em programa de hemodiálise ou transplante renal),
- infecção pelo HIV,
- síndrome de Down
- doenças linfoproliferativas.
Que fatores aumentam a chance de cirrose hepática e
hepatocarcinoma no portador de hepatite B crônica?
- Álcool,
- fumo,
- sexo masculino,
- extremos de idade,
- história familiar de hepatocarcinoma,
- aflatoxinas (presentes na dieta),
- replicação viral persistente,
- genótipos C e F,
- mutante pré-core,
- coinfecção pelo HIV, HDV, HCV
- outras hepatopatias crônicas.
A hepatite B crônica possui três fases evolutivas…
e, por vezes, uma quarta fase…
Atualmente, tem-se considerado ainda a existência de uma quinta fase em alguns pacientes: a fase “não reativa” que caracteriza a chamada hepatite B oculta.
(imunotolerância, imunoeliminação e soroconversão)
(reativação)
*As duas primeiras fases compõem o período
REPLICATIVO do vírus. A primeira é a de Imunotolerância,
que no adulto dura o tempo do
período de incubação (4-24 semanas) e na criança
(transmissão perinatal) pode durar décadas
(10-30 anos). Nesta fase, há intensa replicação
viral (HBeAg positivo, anti-HBe negativo, DNA
viral > 20.000 cópias/ml), pois o sistema imunológico
ainda não “reconheceu” os hepatócitos
infectados, por um mecanismo pouco compreendido.
As aminotransferases são normais e não
há lesão hepática apreciável na biópsia! A transmissibilidade
é máxima neste período
A segunda fase é a de Imunoeliminação (imunoclearance),
na qual ocorre importante lesão
hepatocitária pelo ataque imune às células
hepáticas infectadas pelo vírus B, associado a
uma replicação viral ainda em níveis elevados
(HBeAg positivo, anti-HBe negativo, DNA
viral de valor variável). Neste momento, as
aminotransferases sobem e a biópsia hepática
demonstra lesão necroinflamatória e fibrose
A terceira fase é NÃO REPLICATIVA e chamada
de Soroconversão, definida pelo HBeAg negativo,
anti-HBe positivo e DNA viral indetectável,
ou detectável em níveis baixíssimos. Há regressão
parcial ou total da lesão necroinflamatória
hepática, embora possa persistir a fibrose,
e as aminotransferases voltam ao normal. Esses
pacientes são ditos portadores inativos. O tratamento
antiviral não está indicado no portador
inativo, e o prognóstico daqueles que permanecem
indefinidamente nessa fase é bom.
Durante a soroconversão costuma haver uma
nova elevação das enzimas hepáticas e mais
um período de agressão hepatocitária (o chamado
“flare”)… Na maioria das vezes, o HBsAg
(marcador da hepatite B crônica) permanece
positivo indefinidamente, embora em alguns
pacientes esse antígeno negative com o surgimento
do anti-HBs (0,5-2% ao ano), quando
então dizemos que ocorreu a CURA ESPONTÂNEA
da hepatite B crônica, com HBsAg
negativo e anti-HBc IgG e anti-HBs positivos
existem indícios
de que raros pacientes que evoluíram para
o que sempre se considerou como a “cura” da
hepatite B (HBsAg negativo, anti-HBc IgG positivo
e anti-HBs positivo) podem voltar a ter
replicação viral, mesmo com a persistência do
referido perfil sorológico (isto é, mesmo com
anti-HBs positivo)! É a chamada…
“hepatite B oculta”
*se caracteriza por novo aumento
das aminotransferases e da carga viral (e às
vezes até do HBeAg), a despeito do HBsAg
negativo e anti-HBs positivo… A explicação é
a seguinte: o vírus que infectou esses pacientes
(cujo DNA permanece incorporado ao genoma
do hospedeiro indefinidamente, mesmo
após controle da replicação viral) já tinha uma
mutação “de escape” no HBsAg (deleção da
região pré-S1), a qual só é expressa na vigência
de imunodepressão. Assim, mesmo tendo
controlado a infecção antes, portadores desse
vírus mutante que desenvolvem imunodepressão
por qualquer motivo podem ter retorno da
replicação viral, que acontece sem que haja
produção do HBsAg. Logo, o anti-HBs existente
PERDE SUA CAPACIDADE NEUTRALIZADORA
e a doença retorna, podendo, inclusive,
ser grave
As manifestações extra-hepáticas da hepatite B são típicas da hepatite B crônica.
Nesse contexto, a principal é a…
pela…
Esta complicação é bem mais comum em crianças,
sendo quase sempre uma…
com remissão espontânea em 30-60%
dos casos (coincidindo com a soroconversão
HBeAg para anti-HBe).
Em adultos, a lesão pode ser….
Outra manifestação extra-hepática típica da hepatite B crônica é a…
síndrome nefrótica
glomerulopatia por imunocomplexos
nefropatia membranosa
nefropatia membranosa (mais típica) ou membranoproliferativa
Poliarterite Nodosa (PAN).
A biópsia hepática não é obrigatória na hepatite
B, pois, conforme veremos adiante, seus
resultados não são imprescindíveis para a tomada
de decisões terapêuticas
V ou F
V
Carga viral suprimida do HBV =
< 10.000 cópias/ml ou < 2.000 UI/ml
1 unidade internacional (UI) = 5,26 cópias
No indivíduo que já está cirrótico, a negativação ou supressão da carga viral do HBV não reduz a chance de descompensação hepática nem propicia aumento no tempo de sobrevida V ou F
F
Mesmo no indivíduo que já está cirrótico, a
negativação ou supressão da carga viral
comprovadamente reduz a chance de descompensação
hepática, e propicia aumento
no tempo de sobrevida
A manifestação extra-hepática mais frequente da hepatite C crônica é a…
Possíveis manifestações dermatológicas da
hepatite C incluem …
A síndrome de Sjögren também é descrita em associação ao HCV, assim como a fibrose pulmonar intersticial e linfoma de células B
crioglobulinemia mista (tipo II), que, quando sintomática, pode cursar com vasculite cutânea e glomerulonefrite membranoproliferativa (por deposição de imunocomplexos contendo antígenos virais e crioglobulinas).
a porfiria cutânea tarda e o líquen plano
portadores de hepatite C crônica têm chance aumentada de desenvolver qual câncer além do hepatocrcinoma?
Linfomas não Hodgkin de
células B, como linfoma folicular, linfoma
linfocítico crônico, linfoma linfoplasmacítico
e linfoma da zona marginal. Uma gamopatia
monoclonal de significado indeterminado
(isto é, não associada ao mieloma múltiplo)
também pode ser encontrada.
A evolução da infecção pelo vírus C é a seguinte:
após a infecção aguda (geralmente
assintomática), cerca de … resolvem (eliminam
o vírus espontaneamente) e … cronificam.
Dos casos de infecção crônica, …
evoluirá para cirrose hepática em menos de
20 anos (“progressores rápidos”), … entre
20-50 anos (“progressores intermediários”) e
… após mais de 50 anos (“progressores lentos”).
20%
80%
1/3
1/3
1/3
A “insuficiência hepática fulminante” é uma
síndrome que se origina de súbita e intensa disfunção
hepatocelular, sendo clinicamente marcada
pela ocorrência de
- encefalopatia (com ou sem edema cerebral),
- coagulopatia
- predisposição a infecções
*OBS: definições de hepatite fulminante:
- Surgimento de encefalopatia dentro de 8
semanas após o início da doença, em pacientes SEM hepatopatia prévia;
- Surgimento de encefalopatia dentro de 2
semanas após o início da icterícia, em pacientes
COM hepatopatia prévia
**classificação proposta
por O’Grady:
- Insuficiência hepática hiperaguda: início de
encefalopatia nos primeiros 7 dias após o início
do quadro;
- Insuficiência hepática aguda: início de encefalopatia
entre 8 e 28 dias após o início do
quadro;
- Insuficiência hepática subaguda: início de
encefalopatia e
quanto mais aguda for a insuficiência
hepática (ex.: hiperaguda), maior será
a chance de surgir
edema cerebral
A dose tóxica mínima do paracetamol
é… na criança e… no adulto.
Em pessoas previamente hígidas, os sintomas
da intoxicação só costumam aparecer
quando elas tomam doses superiores a 250 mg/
kg (crianças) e 12 g (adultos) num período de
24h.
Preste muita atenção no seguinte conceito:
pacientes com… podem sofrer toxicidade com doses
menores de paracetamol
150 mg/kg
7,5 g
disfunção hepática prévia ou
uso crônico de álcool ou drogas que também
induzam o citocromo P-450 (ex.: anticonvulsivantes)
doses inferiores a 4 g/dia de paracetamol são
seguras na maioria dos pacientes! O prognóstico
da hepatite fulminante por paracetamol é relativamente bom, com número significativo de doentes recuperando a função hepática sem necessidade de transplante. Nos casos onde o diagnóstico é precoce, podemos lançar mão de um antídoto eficaz, a…
N-acetilcisteína
O livro Sleisenger
(referência em Gastro) cita que as quatro
principais drogas associadas à insuficiência
hepática idiossincrásica nos EUA são:
isoniazida (19%),
propiltiouracil (9%),
fenitoína (7%)
valproato (7%).
*As reações idiossincrásicas
são raras, ocorrendo em 1/10.000 ou
1/1.000.000 de pacientes-ano. Curiosamente,
a maioria dos indivíduos é do sexo feminino
(70%) e a icterícia costuma surgir dentro dos
primeiros 6 meses de uso da droga (isto é, comumente
a idiossincrasia gera quadros de insuficiência
hepática subfulminante)…
**O prognóstico é péssimo, com baixa probabilidade de recuperação espontânea após suspensão do fármaco e, em geral, o transplante hepático é necessário... O cogumelo de nome Amanita phalloides pode causar IHF associada à insuficiência renal aguda, sendo principalmente encontrado na Europa Central.
As principais e mais precoces alterações laboratoriais laboratoriais que indicam comprometimento grave da
função sintética do fígado são
- o alargamento do Tempo de Protrombina (TP)
- redução dos fatores V e VII para níveis abaixo de 50% do normal.
Devemos suspeitar de hepatite fulminante em
todo paciente ictérico, com síndrome de lesão
hepatocelular, que desenvolva encefalopatia,
edema cerebral, coagulopatia, infecções bacterianas,
insuficiência renal, hipoglicemia e
acidose lática. O fígado experimenta uma rápida
redução de seu tamanho, e as aminotransferases,
que no início do quadro ictérico tendem
a grandes elevações séricas, costumam sofrer
redução progressiva na medida em que há significativa
perda da massa de hepatócitos.
V ou f
V
Causa mais comum de more na hepatite fulminante
hipertensão intracraniana e herniação cerebral secundárias ao edema cerebral
*O mecanismo fisiopatogênico do edema
cerebral é incerto. Contudo, acredita-se que
neurotoxinas provenientes do tubo digestivo
(que não foram metabolizadas pelo fígado doente)
são capazes de causar lesão nos astrócitos
(gerando edema tipo citotóxico) e nas células
endoteliais e membrana basal dos vasos cerebrais
(gerando edema tipo vasogênico)
quais são as indicações de
monitorização invasiva da PIC (Pressão Intracraniana)
na HF?
Encefalopatia grau III e IV
Pcts que serão submetidos ao Tx
*Antes de implantar o cateter de PIC é mandatório realizar uma TC de crânio, para afastar outras doenças
que possam justificar as alterações do sensório
e que possam requerer tratamento específico
(ex: AVE hemorrágico).
**A coagulopatia deve ser
avaliada e corrigida antes do procedimento de
implantação… Lembre-se que todo paciente com
monitorização da PIC também deve ser monitorizado
quanto à sua pressão arterial (monitorização
invasiva de PAM – Pressão Arterial Média
– com cateter arterial). O objetivo desta última
medida é permitir a estimativa da PPC (Pressão
de Perfusão Cerebral = PAM menos PIC)
Critérios de West-Haven para graduação da EH
- Ausente: nenhuma anormalidade detectada
- Mínima: alterações nos testes psicométricos ou neurofisiológicos
- Grau 1: falta de atenção, euforia, ansiedade, desempenho prejudicado, distúrbios do sono
- Grau 2: flapping; letargia, desorientação leve tempo e espaço, mudança súbita personalidade
- Grau 3: flapping; sonolento, mas responsivo a estímulos, confusão e desorientação
importante, comportamento bizarro - Grau 4: coma
Manejo da EH
• Lactulose: menos eficaz do que na EH das
hepatopatias crônicas. Se houver íleo, não
deve ser administrada por via oral ou por
sonda nasogástrica, mas por via retal. Alguns
autores recomendam a descontinuação
de seu uso se não houver melhora do
nível de consciência após 3 ou 4 semanas
de tratamento. Além disso, na presença de
íleo, a lactulose retida pode causar hemorragia
digestiva baixa;
• Correção de fatores agravantes: hipoxemia,
hipoglicemia, sepse, hipocalemia e hemorragia
digestiva devem ser rapidamente identificados
e controlados;
• Metronidazol/Neomicina: potencialmente
úteis (neomicina pode causar nefrotoxicidade
nestes pacientes);
• Antibióticos para descontaminação seletiva
do cólon (Neomicina): pelo risco de nefrotoxicidade
devem ser evitados;
• Antagonistas de benzodiazepínicos (Flumazenil):
sem eficácia comprovada, exceto nos
casos de uso prévio de benzodiazepínicos
por motivo de agitação psicomotora, quando
pode melhorar o nível de consciência.
Para o tratamento da agitação psicomotora,
nos casos estritamente necessários (de extrema
agitação), as drogas utilizadas podem ser:
• Benzodiazepínicos de curta ação: midazolan,
lorazepan, clordiazepóxido;
• Morfina.
Para o manejo da coagulopatia assintomática
leve a moderada tem-se o plasma fresco congelado recomendado como profilaxia de sangramento
V ou f
O tratamento da coagulopatia assintomática
leve a moderada é a simples observação e a
monitorização continuada do TP (ou fator V).
O plasma fresco congelado NÃO é recomendado
como profilaxia de sangramentos, pois pode piorar o edema cerebral e a má distribuição
hídrica, além de interferir na avaliação da
função hepática
O envolvimento cardíaco é frequente na HF e
geralmente se manifesta através de
bradicardia, fibrilação atrial, extrassístoles ventriculares ou bloqueios atrioventriculares.
*Pode haver supradesnível
de ST, por vezes acentuado. Hemodinamicamente,
pacientes com IHF têm um débito
cardíaco aumentado, baixa resistência
vascular periférica e hipotensão arterial relativa,
sendo um padrão hemodinâmico semelhante
ao encontrado na sepse. A origem das alterações
microcirculatórias é multifatorial, e
acredita-se que os principais mecanismos implicados sejam os seguintes: (1) menor depuração
hepática de substâncias endógenas vasoativas;
(2) liberação de actina pelos hepatócitos
necrosados, que sofre polimerização na circulação
periférica e lesa as células endoteliais;
(3) ocorrência de CIVD, com piora da disfunção
endotelial e isquemia de múltiplos tecidos
A hipocalemia e a alcalose metabólica devem
ser abordadas e tratadas corretamente na
insuficiência hepática, pois, como você sabe,
estes dois fatores são potenciais desencadeantes
(ou agravantes) de…
encefalopatia hepática,
*pelo estímulo à síntese renal de
amônia e transformação do amônio (NH4
+) em amônia (NH3), esta última capaz de cruzar
a barreira hematoencefálica.
Tabela com aspectos clínicos e seus respectivos manejos na HF
Galeria (foto 6 e 7)
O transplante ortotópico de fígado (TxH) é
a única terapia comprovadamente eficaz em
aumentar a sobrevida na IHF
V ou F
V
Descreva os Critérios do King’s College para transplante
hepático na IHF.
*A positividade para esses critérios
identifica pacientes com maior risco de óbito com o
tratamento clínico isolado, e prediz a necessidade de
TxH precoce.
- Pacientes com IHF secundária ao paracetamol
pH na admissão < 7,3 ou…
Lactato arterial > 3,5 mEq/L 4h após ressuscitação
volêmica ou…
Lactato arterial > 3,0 mEq/L 12h após ressuscitação
volêmica ou…
INR ≥ 6,5 (tempo de protrombina > 100s) +
Cr > 3,4 mg/dl + encefalopatia grau III ou IV. - IHF não associada ao paracetamol:
INR > 6,5 (tempo de protrombina > 100s)… ou três dos parâmetros seguintes:
Etiologia: reação idiossincrásica a uma droga,
hepatite viral não A, não B, hepatite de
causa desconhecida, hepatite por halotano;
Idade < 10 e > 40 anos;
Intervalo icterícia-EH > 7 dias;
Bilirrubina total > 17,5 mg/dl;
INR > 3,5 (tempo de protrombina > 50s
o escore MELD (Model
for End-stage Liver Disease), um importante
e bem estabelecido preditor de mortalidade
em hepatopatas crônicos na fila de espera por
um transplante hepático, pode ser usado
para avaliar a gravidade ou o prognóstico de
pacientes com IHF
V ou F
F
Observação importante: o escore MELD (Model
for End-stage Liver Disease), um importante
e bem estabelecido preditor de mortalidade
em hepatopatas crônicos na fila de espera por
um transplante hepático, NÃO pode ser usado
para avaliar a gravidade ou o prognóstico de
pacientes com IHF, pois esta condição e a cirrose
são duas entidades bem diferentes
Embora a importância clínica
da gamaglutamil transferase esteja ligada às doenças do
fígado e das vias biliares, sua maior concentração é encontrada
no…
tecido renal
Existem duas características fundamentais
dos sinusoides hepáticos, que os distinguem
dos demais capilares do corpo – (1) eles são
altamente fenestrados (fenestra = “janela”,
isto é, contêm verdadeiros “buracos” em sua
parede) e (2) são desprovidos de membrana
basal (facilitando a saída de macromoléculas
para fora do vaso)… Assim, todas as substâncias
presentes no sangue podem atravessar livremente
as fenestras sinusoidais e alcançar o
espaço de Disse, que fica entre o sinusoide e o
hepatócito. Tal espaço representa o interstício
lobular, e contém as células mais importantes
para a gênese da cirrose hepática – as
células estreladas ou células de Ito
- As células estreladas normalmente são
“quiescentes” (isto é, apresentam pouca atividade
metabólica) e têm a função primordial
de armazenar vitamina A. Entretanto, na
presença de certos estímulos (ex.: atividade
necroinflamatória crônica no parênquima)
podem se transformar em células altamente
capazes de sintetizar matriz extracelular (em particular colágeno tipo I e III). Essa transformação
é induzida por efeitos parácrinos
de citocinas pró-inflamatórias, secretadas
pelas células de Kupffer ativadas e outras
células do sistema imunológico
O que é Cirrose Hepática?
Cirrose hepática é um processo patológico
irreversível do parênquima hepático caracterizado
por dois componentes:
(1) fibrose hepática “em ponte”, com formação de shunts vasculares no interior dessas traves fibróticas,
(2) rearranjo da arquitetura lobular nos
chamados nódulos de regeneração, desprovidos
de comunicação com uma veia centrolobular.
É a resposta comum do parênquima hepático a qualquer estímulo lesivo persistente, representado geralmente por inflamação
e necrose hepatocitária
um dado semiológico
patognomônico de cirrose é
o encontro de
redução do lobo hepático direito (< 7 cm) à
hepatimetria de percussão, associado a um
lobo esquerdo aumentado, palpável abaixo do
gradil costal, de superfície nodular e consistência
endurecida…
Tabela com as principais manifestações clínicas da cirrose
Galeria (foto 8)
os achados clínicos da cirrose
hepática não são específicos de nenhuma
etiologia, exceção feita aos seguintes sinais,
que são sugestivos de etiologia alcoólica:
- Intumescimento de parótidas;
- Contratura palmar de Dupuytren;
- Neuropatia;
- Pancreatite crônica associada.
A grande “pista diagnóstica” que as aminotransferases
nos fornecem é a seguinte:
numa hepatopatia
sem cirrose, os níveis de ALT (TGP)
costumam ser maiores que os de AST (TGO),
dando uma relação ALT/AST > 1. A partir do
momento em que a cirrose se instala, é típica
uma inversão desse padrão, com o paciente
apresentando ALT/AST < 1. Exceção deve ser
feita aos casos de doença hepática alcoólica –
neste contexto, a relação ALT/AST costuma ser
< 1 mesmo nas fases pré-cirróticas…
qual a origem da hipergamaglobulinemia na cirrose?
O cirrótico apresenta tendência aumentada à
ocorrência do fenômeno de translocação intestinal
bacteriana (bacteremia espontânea a
partir do trato gastrointestinal). O menor clearance
hepático de bactérias presentes no sangue
portal, bem como a “fuga” dessas bactérias
pelos shunts portossistêmicos, explicam tal
fato. Assim, o braço humoral do sistema imunológico
(linfócitos B) sofre um certo grau de
hiperestimulação constante na cirrose hepática,
o que pode resultar em hipergamaglobulinemia
policlonal quando da presença de cirrose hepática
avançada e hipertensão porta grave.
Lembrar também que na doença hepática alcoólica
há típico aumento da fração IgA; na
cirrose biliar primária há aumento característico
da fração IgM, e na hepatite autoimune há
elevação de IgG.
A hiponatremia é um marcador de péssimo
prognóstico na cirrose avançada com ascite.
Seu mecanismo é a incapacidade de excretar
água livre, decorrente do
excesso de Hormônio Antidiurético (ADH).
- Este excesso, por sua vez, é estimulado pela redução do volume circulante efetivo (secreção “não osmótica”
de ADH)
a biópsia hepática percutânea não deve ser
realizada em pacientes possivelmente cirróticos com
atividade de protrombina < 50% ou INR > 1,30 ou plaquetas < 80.000/mm³. Caso a biópsia seja estritamente necessária nestes indivíduos, devemos corrigir previamente os distúrbios da coagulação,
com transfusão de plasma e/ou plaquetas, podendo-
se obter também pela coleta de tecido
pela via transjugular…
Descreva a classificação funcional de Child-Turcotte modificada por Pugh.
Galeria
Principais etiologias de cirrose
Galeria (foto 10)
Segundo dados nacionais de prevalência,
cerca de 43% dos casos relatados de cirrose
hepática estão associados à
hepatite crônica C, de maneira isolada ou em conjunto com hepatite crônica B ou doença hepática alcoólica.
*Além disso, 37% dos pacientes possui
história de etilismo, com ou sem associação
às hepatites crônicas virais.
**Com base nestes dados, estima-se que a
hepatite C crônica e a doença hepática alcoólica
sejam responsáveis por cerca de
80% dos casos de cirrose no Brasil
se caracteriza pela presença de níveis séricos reduzidos do principal inibidor da elastase dos neutrófilos (…).
deficiência de alfa-1-antitripsina
([a1-antitripsina] < 85 mg/dl)
- O gene que codifica
a a1-antitripsina é chamado de “PI”, e mais
de 100 alelos anormais do PI já foram identificados.
O alelo saudável mais frequente é designado
M e os alelos que conferem maior risco de
enfisema pulmonar, quando em homozigose, são
chamados de Null, Z e S. Os portadores de homozigose ZZ ou NullHong Kong NullHong Kong também possuem risco de hepatopatia crônica.
** No caso do enfisema pulmonar, a fisiopatologia envolve destruição dos septos alveolares pela elastase
neutrofílica, que atua sem a contraposição de
seu inibidor natural (isto é, a a1-antitripsina).
Mas no caso da cirrose hepática, o mecanismo
é a polimerização e acúmulo da a1-antitripsina
mutante no interior dos hepatócitos! Este acúmulo,
por mecanismos pouco compreendidos,
gera lesão crônica no parênquima hepático, e
pode evoluir para cirrose… O diagnóstico de
deficiência de a1-antitripsina deve ser suspeitado
diante do seguinte cenário clínico: JOVEM
+ CIRROSE HEPÁTICA/ENFISEMA PULMONAR (principalmente se o enfisema for nos lobos inferiores) + HISTÓRIA FAMILIAR POSITIVA.
***A confirmação deve
ser feita através de genotipagem da a1-antitripsina.
O tratamento específico é a reposição
enzimática, que tem sido usada com sucesso
para retardar a progressão do enfisema pulmonar,
porém, não produz qualquer efeito sobre a
doença hepática
É interessante notar que a histopatologia da “cirrose cardíaca”, descreva-a
apresenta algumas peculiaridades… Geralmente
(ex.: cirrose por hepatite viral crônica), a
formação dos septos fibrosos se dá a partir dos
espaços-porta em direção à veia centrolobular
ou outros espaços-porta (são as “pontes” de
fibrose porta-centro e porta-porta). Como na
cirrose cardíaca as lesões necróticas (necrose
hemorrágica) inicialmente são mais intensas na
zona 3 do ácino hepático (região centrolobular),
a fibrose se inicia a partir da veia centrolobular
em direção aos espaços porta e outras veias
centrolobulares.
O aspecto clássico da cirrose cardíaca é a presença de pontes de fibrose interligando várias veias centrolobulares poupando os espaços-porta
A galactosemia clássica é um erro inato do metabolismo, de caráter autossômico recessivo,
causado pela deficiência de galactose-1-fosfato-
-uridiltransferase (GALT), que se não reconhecido
e tratado resulta em
- desnutrição
- hepatopatia crônica
- catarata
- retardo mental progressivos
Existem três formas clínicas diferentes de tirosinemia
hereditária (tipos 1, 2 e 3), um erro
inato do metabolismo de caráter autossômico
recessivo causado por mutações nos genes envolvidos
com o catabolismo da tirosina, que
resulta em níveis séricos aumentados desse
aminoácido.
- Tipo 1 (tirosinemia hepatorrenal
– a forma mais grave de todas): A enzima
deficiente neste caso é a Fumarilacetoacetato
Hidrolase (FAH), que normalmente se localiza
nos hepatócitos e células do túbulo proximal,
justificando seu quadro clínico ser caracterizado
por lesão hepática crônica (que evolui para cirrose)
e lesão tubular renal (que evolui com disfunção
completa do túbulo proximal, gerando a
síndrome de Fanconi). As manifestações clínicas tendem a ser precoces, com o paciente apresentando hepatomegalia, baixo ganho pôndero-estatural e elevados níveis séricos de tirosina já na primeira infância. Se não reconhecida e tratada pode levar à falência hepática no segundo ano de vida ou – nos sobreviventes sobreviventes – gera cirrose hepática e carcinoma hepatocelular ainda na infância
Atualmente existe um tratamento específico: a Nitisinona (previamente chamada de NTBC). Usuários desse medicamento devem complementar a estratégia terapêutica fazendo restrição dietética de fenilalanina
e tirosina
V ou F
V
A cirrose hepática é responsável por virtualmente
todas as mortes de causa não pulmonar em
pacientes com fibrose cística! O acúmulo de
material eosinofílico amorfo nos pequenos
ductos biliares gera uma reação inflamatória
progressiva que culmina em
Cirrose Biliar Focal (CBF)
*A CBF pode evoluir para cirrose
biliar multilobular. A cirrose biliar também
pode surgir em decorrência da obstrução persistente
do colédoco terminal por fibrose da
cabeça do pâncreas
Os cistos de colédoco respondem por 2 a 5%
das colestases extra-hepáticas neonatais, principalmente
nos países asiáticos. Suas manifestações
clínicas, laboratoriais e histológicas são
indistinguíveis dos achados na atresia biliar.
Na verdade, os cistos sintomáticos neonatais
são geralmente associados à atresia do colédoco.
Eventualmente, pode-se palpar uma massa
subepática, a qual deve motivar a confirmação
diagnóstica através de USG. Icterícia obstrutiva,
colangites de repetição e dor abdominal são
comuns. Nos pacientes que se mantém assintomáticos ou pouco sintomático, não é necessário remover os cistos
V ou F
F
Uma vez que 5 a 15% dos cistos sofrem
degeneração maligna na vida adulta, a
excisão precoce do cisto é mandatória. A técnica
cirúrgica de escolha é a excisão com anastomose
coledocojejunal.
é uma doença de herança
autossômica recessiva que constitui a segunda
causa mais frequente de colestase intra-hepática
familiar, perdendo somente para a síndrome
de Alagille
Se inicia nos primeiros 6 a 12 meses
de idade, com icterícia de intensidade variável,
prurido intenso e persistente, colúria e hipocolia
fecal. Há hepatomegalia com ou sem esplenomegalia.
Em consequência da colestase crônica, surgem deficit de crescimento, síndrome de má absorção, deficiência de vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K). Não há tratamento que evite a evolução da doença: a maioria
dos afetados evolui com cirrose e insuficiência
hepática, necessitando de TOF.
Colestase intra-hepática familiar progressiva
(sigla em inglês, PFIC), também chamada de
Doença de Byler
pode ser subdividida didaticamente
em duas formas: a forma sindrômica (síndrome
de Alagille), associada a várias outras malformações
congênitas; e a variedade não sindrômica,
caracterizada pela presença isolada de
colestase intra-hepática congênita sem anomalias
extra-hepáticas.
A síndrome de Alagille constitui a causa mais comum de colestase intra-hepática familiar, sendo também chamada de displasia artério-hepática. É uma doença
autossômica dominante que acomete mais comumente
crianças do sexo masculino, as quais
geralmente nascem pequenas para a idade gestacional. As principais manifestações clínicas
da síndrome são:
− Fácies típico: fronte e orelhas proeminentes,
olhos fundos e com hipertelorismo e hipognatismo;
− Voz estridente e aguda;
− Colestase com icterícia variável, prurido
(com 3 a 6 meses de vida) e xantomas tardios.
As enzimas hepáticas estão elevadas e as
aminotransferases discretamente aumentadas,
com síntese hepática preservada;
− Cardiopatias congênitas, principalmente estenose
de um ramo periférico da artéria pulmonar
ou estenose da valva pulmonar. Outras
anomalias que podem surgir incluem defeito
de septo atrial, coarctação da aorta e tetralogia
de Fallot;
− Defeitos do arco vertebral, com fusão incompleta
de corpos vertebrais ou do arco anterior
(deformidade em borboleta);
− Anomalias oculares, notadamente o embriotoxon
posterior;
− Anomalias renais: rins displásicos, ectasia
tubular renal, rim único, hematúria;
− Alterações neurológicas e retardo mental:
arreflexia, ataxia e oftalmoplegia, associadas
à deficiência de vitamina E;
− Hipogonadismo com micropênis.
O tratamento é baseado no suporte
nutricional com reposição de vitaminas lipossolúveis
e no uso de UDCA. São alternativos
a colestiramina e o fenobarbital. O prognóstico
é melhor na variante sindrômica. Nesta, apenas
30 a 40% desenvolvem complicações graves
da doença, o que ocorre em mais de 70% dos
portadores da forma não sindrômica, os quais
frequentemente evoluem com cirrose hepática
Rarefação de Ductos Biliares Interlobulares (RDBIL)
Quantidade de álcool que deve ser ingerida por dia para que o indivído desenvolva formas graves da doença hepática alcóolica
Em homens,as formas graves da doença em geral só parecem quando o consumo é > 80 g/dia por mais de 10 anos, ao passo que, nas mulheres, este limiar é
um pouco mais baixo: > 30-40 g/dia por mais
de 10 anos.
*A maior suscetibilidade do sexo feminino ao
dano hepático induzido pelo álcool é explicada
em parte pela menor concentração da enzima
álcool-desidrogenase na mucosa gástrica… É
por isso, inclusive, que os níveis séricos de
etanol são maiores nas mulheres em comparação
com os homens, após a ingestão de uma
mesma dose de bebida alcoólica
Fatores responsáveis por amplificar o dano hepático associado ao álcool
- hepatites virais crônicas (B e C)
- obesidade
- outras hepatopatias (ex.: hemocromatose)
- Desnutrição
excesso de etanol absorvido pela circulação porta
é metabolizado predominantemente na região… do lóbulo hepático, local onde
existe a maior concentração da enzima …
Durante tal processo o oxigênio
acaba sendo intensamente consumido, o que
gera hipóxia centrolobular. A hipóxia prejudica
o funcionamento das mitocôndrias, bloqueando
a oxidação dos ácidos graxos que, desse
modo, se acumulam no interior da célula na
forma de gotículas de gordura (esteatose).
O principal metabólito do etanol é o …,
molécula que logo após ser formada se liga covalentemente a diversas proteínas teciduais,
criando “neoantígenos”. Estes induzem uma
resposta autoimune que compõe o processo necroinflamatório do parênquima hepático (hepatite)
Outro fator contribuinte é o aumento de permeabilidade da mucosa intestinal induzido diretamente pelo álcool, o que faz aumentar a absorção de toxinas bacterianas como o lipopolissacarídeo (LPS ou “endotoxina”). A translocação de LPS para o fígado através da veia porta estimula as … a produzir citocinas como o TNF-alfa, que amplifica todos os processos já descritos.
centrolobular
álcool-desidrogenase
acetaldeído
* O acetaldeído também é diretamente tóxico,
promovendo peroxidação das membranas
celulares e necrose hepatocitária
células de Kupffer (macrófagos hepáticos)
Em relação ao tamanho das vesículas de gordura, a esteatose da DHA costuma ser…
MACROvesicular,
mas pode ser microvesicular ou “mista”
Cite causas de esteatose macro e microvesicular
MACROVESICULAR
- Álcool
- Desnutrição
- Obesidade
- Diabetes Mellitus
- Corticosteroides
- Nutrição Parenteral Total
MICROVESICULAR
- Álcool
- Esteatose Aguda da Gravidez
- Síndrome de Reye
- Ácido Valproico
- Tetraciclina
- “Doença dos Vômitos da Jamaica”
Dizemos que a esteatose hepática está sendo
complicada por um quadro de “hepatite alcoólica”
sobreposta quando todas as alterações a
seguir forem notadas na biópsia hepática:
1- Necrose Hepatocitária;
2- Infiltrado Neutrofílico;
3- Distribuição Perivenular (central) do Infiltrado;
4- Corpúsculos de Mallory.*
*Alguns autores argumentam que os corpúsculos
de Mallory não são “obrigatórios” para o diagnóstico, uma vez que na prática eles raramente são encontrados.
Os corpúsculos de Mallory (também chamados
de “hialino de Mallory”) são acúmulos
intracitoplasmáticos de material eosinofílico.
Não parecem ter papel direto no dano hepático,
representando, na verdade, apenas uma
consequência da lesão induzida pelo etanol…
Apesar de clássicos da hepatite alcoólica,
também podem aparecer em outras condições
como: esteato-hepatite não alcoólica, doença
de Wilson, cirrose biliar primária, desnutrição
grave, após cirurgia de derivação jejunoileal
para obesidade mórbida e após uso de certas
drogas, como amiodarona e griseofulvina.
O que define a existência de “esteato-hepatite”
é a presença de necrose hepatocitária e
infiltração por leucócitos num parênquima
esteatótico. Na esteato-hepatite alcoólica o
tipo de leucócito predominante é o
neutrófilo polimorfonuclear
A esteatose hepática “pura” costuma ser assintomática,
com o paciente apresentando apenas
hepatomegalia ao exame físico. Alguns portadores
de esteatose muito intensa referem desconforto
no quadrante superior direito do abdome,
além de náuseas e discreta icterícia.
Já a esteato-hepatite alcoólica geralmente se manifesta com uma ampla gama de sinais e sintomas!
Anorexia, hepatomegalia dolorosa, febre e icterícia
acentuada constituem a síndrome clássica
de apresentação. Cumpre ressaltar que a hepatite
alcoólica também pode ser assintomática, sendo reconhecida apenas por alterações laboratoriais
sugestivas (ver adiante), num paciente com história
de etilismo importante… Ascite e hemorragia
digestiva por rotura de varizes esofagogástricas
não ocorrem nesse estagio, sendo necessário que um quadro de cirrose hepática para que elas aconteçam em um paciente
V ou F
F
Ascite e hemorragia digestiva por rotura de varizes esofagogástricas complicam até 30% dos casos de hepatite alcoólica aguda, mesmo na ausência de cirrose
pré-estabelecida. Tal fato é explicado por um hipertensão porta “transitória”, decorrente do edema hepatocelular difuso.
*Casos graves de hepatite alcoólica aguda são mais propensos a desenvolver infecções bacterianas intercorrentes (ex.: pneumonia, ITU, bacteremia), e a falência hepática fulminante pode ser a primeira manifestação em alguns doentes.
Na esteato-hepatite alcoólica, por outro lado,
a elevação das aminotransferases é a regra,
apresentando, contudo, uma curiosa peculiaridade:
relação AST/ALT > 2 sempre.
É digno de nota que raramente a AST ultrapassa
300 U/l em valores absolutos… Fosfatase alcalina
e gama-GT também aumentam na hepatite
alcoólica, mas nunca > 3x o LSN! Entre
60-90% dos casos cursam com hiperbilirrubinemia
direta, e níveis > 10 mg/dl indicam hepatite
alcoólica “grave”
V ou F
V
Tabela com achados laboratoriais da esteato-hepatite alcoólica
ENZIMAS HEPÁTICAS
- Relação AST/ALT > 2
- AST geralmente ≤ 300 U/l
- FAL e GGT aumentadas até 3x o LSN
PROVAS DE FUNÇÃO HEPÁTICA
- Hiperbilirrubinemia direta
- Hipoalbuminemia
- TAP/INR alargados
ALTERAÇÕES METABÓLICAS
- Hiperglicemia
- Hipertrigliceridemia
- Hiperuricemia
- Hipocalemia, hipomagnesemia e hipofosfatemia (desnutrição)
- Ácido fólico reduzido
ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS
- Anemia macrocítica
- Leucocitose com desvio à esquerda (às vezes reação leucemoide)
- Plaquetopenia (10%)
- Hipergamaglobulinemia policlonal (até 75%)
Cite medicamentos que, em um contexto adequado de apoio psicossocial, podem contribuir com a abstinência alcoólica em alcoolistas
(1) naltrexone,
(2) acamprosato
(3) baclofeno.
portadores de hepatite alcoólica aguda que apresentam ENCEFALOPATIA e/ou um ÍNDICE DE
FUNÇÃO DISCRIMINANTE DE MADDREY
≥ 32 (IFD) se beneficiam da…
Corticoterapia por um mês (com redução da mortalidade em curto prazo).
O esquema de escolha é: prednisolona 32 mg/dia VO (ou doses equivalentes de outras formulações de glicocorticoide).
*A prednisolona é preferida em relação à tradicional
prednisona porque esta última requer
conversão hepática à prednisolona (forma
ativa), um processo que pode estar comprometido
na hepatite alcoólica grave
** Se houver alguma contraindicação ao corticoide,
a droga de escolha passa a ser a pentoxifilina
(400 mg VO 3x dia durante um
mês), que também reduz mortalidade em
curto prazo, principalmente por reduzir a
ocorrência de síndrome hepatorrenal.
O surgimento de… num paciente com hepatite alcoólica tem sido considerado o melhor preditor isolado da chance de óbito nos próximos 90 dias.
injúria renal aguda
Descreva o questionário CAGE
C) Alguma vez você já sentiu que deveria diminuir a quantidade de bebida ou parar de beber? (Cut down)
A) As pessoas o aborrecem por que criticam o seu modo de beber? (Annoyed)
G) Você se sente culpado/chateado consigo mesmo pela maneira como costuma beber? (Guilty)
E) O senhor costuma beber pela manhã para diminuir o nervosismo ou a ressaca? (Eye-opener)
Tabela com as principais síndromes psiquiátricas do alcoolismo
Galeria (foto 11)
Cite causas de DHGNA além da síndrome metabólica
- Desnutrição proteicocalórica (Kwashiorkor)
Comum em crianças de países pobres, quadros semelhantes podem ser observados nos
portadores de doenças crônicas que ficam muito desnutridos… Qual é o mecanismo? O
tecido adiposo mobiliza suas reservas lipídicas (estimulado pelo deficit calórico), porém,
a síntese hepática de proteínas está comprometida (deficit proteico), reduzindo a quantidade
de lipoproteínas secretadas. Assim, em vez de serem exportados na forma de lipoproteínas,
os ácidos graxos acabam se acumulando no fígado, o que lesa os hepatócitos! - Cirurgias para obesidade mórbida
Existem dois tipos de cirurgia bariátrica – as restritivas e as “mal-absortivas”. Cirurgias
mal-absortivas “puras” foram abandonadas devido à alta incidência de complicações,
como a falência hepática por esteato-hepatite aguda!!! A grande causa desta complicação
é a hiperproliferação bacteriana, que resulta em INTOXICAÇÃO HEPÁTICA POR LIPOPOLISSACARÍDEO
(LPS). A exclusão de um longo segmento intestinal favorece esse supercrescimento da microbiota… Na tentativa de solucionar tal problema associou-se
a técnica de derivação biliopancreática, mas ela também apresenta desvantagens (anemia,
doença ulcerosa, diarreia)… Hoje, as técnicas de cirurgia bariátrica conjugam componentes
restritivos e mal-absortivos (este último em menor escala que antigamente). - Perda ponderal rápida
Dietas com menos de 600 kcal/dia induzem uma lipólise periférica exagerada, e o
fígado não dá conta de metabolizar tanto ácido graxo (vide o mecanismo da desnutrição).
Além do mais, é bem conhecido o risco de colelitíase neste contexto… Um estudo sugeriu limitar a velocidade de perda ponderal dos pacientes obesos em no
máximo 1,5 kg/semana para os adultos e 500 g/semana para as crianças… - Nutrição parenteral total
A grande quantidade de gorduras infundida na veia pode ultrapassar a capacidade
hepática de metabolizar lipídios, que então se acumulam no parênquima hepático. - Drogas
Diversos medicamentos podem causar infiltração gordurosa hepática, o que ocorre pela
interferência no metabolismo lipídico (por exemplo, é comum a inibição da betaoxidação
mitocondrial).
(Corticoides, Tetraciclina, Ácido Valproico, Antirretrovirais, AINES, Amiodarona, Nifedipina, Tamoxifeno, Diltiazem, Cloroquina, Estrogênios, Hidrazina, L-Asparaginase, Metotrexate, Bleomicina) - Intoxicações Exposição ocupacional a certas toxinas como:
• DDT, tetracloreto de metila, fósforo amarelo, produtos petroquímicos, antimônio,
sais de bário, cromo, tálio, urânio…
O perfil dos pacientes acometidos é típico: quase todos são homens e jovens! Geralmente
não se observam os fatores de risco para a síndrome metabólica, e a grande
maioria obtém a cura com o afastamento do trabalho… - Gravidez
A esteatose hepática aguda da gravidez é uma complicação tardia (terceiro trimestre)
e muitas vezes fatal!!! É mais frequente quando o feto é masculino, e nas mulheres
com deficiência da 3-hidroxiacil-CoA-desidrogenase (uma enzima mitocondrial do
sistema de betaoxidação). O tratamento é a remoção imediata do feto! Pode recorrer
em gestações subsequentes… - Síndrome dos vômitos da Jamaica
Causada pela ingestão de certas frutas comuns na Jamaica que, às vezes, podem
estar contaminadas pela Hipoglicina A (uma toxina do ambiente). Esta substância
inibe o sistema de betaoxidação mitocondrial (gerando esteatose hepática), o que
torna o fígado dependente do metabolismo glicídico para obter energia… O processo
da gliconeogênese também acaba sendo afetado, e o paciente evolui com um quadro
de hipoglicemia grave, que pode resultar em óbito. - Infecções
O genótipo 3 do vírus da hepatite C tem sido associado ao desenvolvimento de esteatose hepática! O mecanismo é desconhecido, mas parece haver correlação entre a carga viral e a intensidade da infiltração gordurosa. Na infecção pelo genótipo
1 (mais frequente), a esteatose só é vista nos portadores de comorbidades como a síndrome metabólica, e não por um efeito direto do vírus - Miscelânea
Hipotireoidismo, síndrome de Cushing, diverticulose do delgado com supercrescimento bacteriano, doença inflamatória intestinal, anemia grave, lipodistrofia,
abetalipoproteinemia, galactosemia, tirosinemia, doença de Wilson, síndrome
Evidências recentes indicam que os principais fatores
envolvidos na gênese da resistência à insulina
são oriundos do TECIDO ADIPOSO,
especialmente quando ele se prolifera de
forma exagerada (obesidade)!!! Adipócitos
“abarrotados” de gordura aumentam a secreção
de… e diminuem a secreção de…
As consequências da resistência
insulínica não se restringem apenas
ao descontrole glicêmico… Também observamos
com frequência alterações cutâneas
(como a acantose nigricans), musculoesqueléticas
(cãibras), hiperandrogenismo e anovulação
(ovários policísticos) e… ESTEATOSE
HEPÁTICA
TNF-alfa
Adiponectina.
Como a resistência insulínica causa esteatose hepática?
- A RI induz aumento da lipólise periférica;
- A RI induz aumento da captação hepática de lipídios;
- A RI induz uma diminuição na betaoxidação mitocondrial;
- A RI induz aumento na biossíntese de triglicerídeos.
Por que alguns indivíduos com DHGNA desenvolvem esteato-hepatite não alcoólica?
A sobrecarga do citoplasma hepatocitário
é capaz de ativar alguns sistemas enzimáticos,
como a via da IKK-beta (Inhibitor
Kappa-Kinase beta), que fosforila e ativa o
fator de transcrição NFkB, que por sua vez se
dirige ao núcleo e induz a célula a sintetizar
TNF-alfa e Interleucina-6.
O TNF-alfa em altos níveis
dentro do fígado exerce uma série de efeitos locais… O mais importante deles é a disfunção
da mitocôndria, que em vez de oxidar os ácidos
graxos (betaoxidação), começa a fazer a
peroxidação destas substâncias. Ácidos graxos
peroxidados são poderosas Espécies Reativas
de Oxigênio (ERO)!!! São estas ERO que promovem
o estresse oxidativo responsável pelo
desenvolvimento de Esteato-Hepatite
Além do mais, o gradiente hepático de TNF-
-alfa gera quimiotaxia, atraindo e ativando
leucócitos no parênquima
Parece que a Angiotensina II também tem papel na ativação das células estreladas. Constatou-se que os níveis séricos dessa substância são preditores independentes do risco de fibrose hepática na DHGNA. Além disso, um pequeno ensaio clínico mostrou que os Antagonistas do Receptor de Angiotensina II podem “atrasar” o desenvolvimento de cirrose (e até mesmo revertera fibrose inicial) nos hipertensos portadores de DHGNA que são tratados com esta droga V ou F
V
Em relação a fosfatase alcalina, seus níveis não sobem
muito na DHGNA (no máximo até 2 vezes o
valor normal), de tal modo que, se a fosfatase alcalina subir mais do que isso (por exemplo, 5 a 10 vezes o valor normal) a principal suspeita diagnóstica deve
recair sobre uma doença biliar (que pode estar
associada à DHGNA) ou uma infiltração do
parênquima hepático (por exemplo, por doença
neoplásica metastática)
V ou F
V
a clássica “assinatura patológica” da esteato-hepatite alcoólica (esteatose macrovesicular + inflamação
lobular + corpúsculos de Mallory) só pode ser
encontrado ou na…
DHA ou na DHGNA
- na hepatite autoimune esperamos a clássica “hepatite
de interface” (infiltrado inflamatório concentrado no
espaço porta formando uma “linha de frente” com as arestas do lóbulo hepático. Os hepatócitos mais periféricos vão sendo progressivamente destruídos na medida em que o processo avança na direção
centrolobular)
é o exame
mais acurado na avaliação não invasiva da esteatose
hepática
RM
A Hepatite Autoimune (HAI) é uma doença
típica de mulheres jovens em que um processo
de hepatite crônica caracterizado pela “hepatite
de interface” se acompanha de
hipergamaglobulinemia e positividade para
certos marcadores sorológicos, como
- FAN e antimúsculo liso (HAI tipo 1 – forma mais comum da doença)
- anti-LKM (HAI tipo 2 – variante que predomina em crianças)
- anti-SLA (HAI tipo 3 – forma mais agressiva).
Em 10% dos casos a HAI se apresenta de
forma aguda, assumindo, ocasionalmente, um
padrão “fulminante”. No restante, a HAI segue
um curso tipicamente insidioso, evoluindo com
queixas progressivas de fadiga, anorexia, icterícia
e artralgia. Em mulheres, são comuns
ainda as queixas de amenorreia (que pode ser
a primeira manifestação clínica da doença),
hirsutismo e acne
V ou F
F
Em 40% dos casos a HAI se apresenta de
forma aguda
O risco de carcinoma hepatocelular
em portadores de HAI com cirrose hepática
é de cerca de
1% ao ano (inferior ao da
cirrose causada por hepatites virais crônicas).
as enzimas canaliculares (fosfatase alcalina e gama-GT) em geral estão bastante aumentadas na HAI
V ou F
F
as enzimas canaliculares
(fosfatase alcalina e gama-GT) em geral são
normais ou discretamente aumentadas… Quando
tais enzimas têm aumentos proeminentes,
temos que pensar numa síndrome de superposição
entre HAI e cirrose biliar primária, ou
entre HAI e colangite esclerosante primária
Um achado laboratorial característico é a hipergamaglobulinemia
(> 2,5 g/dl). Trata-se de uma
hipergama “policlonal”, que pode justificar um
resultado “falso-positivo” na pesquisa…
do fator reumatoide, bem como em diversas sorologias
virais, incluindo hepatite C (o RIBA e o PCR
para HCV-RNA serão negativos nestes casos).
Tabela com os tipos de HAI
Galeria (foto 12)
A biópsia hepática é sempre indicada na avaliação
de um caso suspeito de HAI: o achado
de “hepatite de interface” não é patognomônico,
pois pode ser observado em outras hepatites
crônicas, no entanto, num contexto clinicolaboratorial
sugestivo de HAI tal achado confere
especificidade ao diagnóstico
V ou F
V
A imunossupressão com... representa a base da conduta terapêutica e comprovadamente induz melhora dos sintomas, do laboratório (hepatograma, hipergamaglobulinemia) e das alterações histopatológicas. A principal indicação de tratamento é a existência de HAI “grave”, definida pela presença de qualquer um dos abaixo:
- Sintomas de hepatite crônica;
- Aumento das aminotransferases ≥ 10x o
LSN; - Aumento das aminotransferases ≥ 5x o
LSN + gamaglobulinas ≥ 2x o LSN; - Achados histopatológicos “severos”, como
necrose em ponte e necrose multilobular.
glicocorticoide + azatioprina
- É praxe repetir a biópsia hepática
após 18 meses de tratamento, com o
objetivo de confirmar a ocorrência ou não de
“remissão completa”.
A… é uma hepatopatia autoimune crônica caracterizada
pela destruição seletiva dos pequenos
ductos biliares intra-hepáticos, o que promove
alterações histopatológicas bastante estereotipadas
e resulta num quadro clinicolaboratorial
de colestase intra-hepática progressiva.
Trata-se de uma doença insidiosa, que
predomina em mulheres com idade entre
40-60 anos, sendo comumente diagnosticada
por acaso quando da demonstração de níveis
séricos elevados de fosfatase alcalina em indivíduos
assintomáticos. Existe um marcador
sorológico específico, o…,
com os demais exames refletindo
as consequências da colestase (hipercolesterolemia,
icterícia, deficiência de vitaminas
lipossolúveis).
O prognóstico não é bom na ausência do tratamento com…, porém, o diagnóstico precoce
e o início do tratamento em fases incipientes
conseguem prevenir ou pelo menos
atrasar a evolução para cirrose hepática
antiga “cirrose biliar primária”, agora denominada
Colangite Biliar Primária (CBP),
autoanticorpo antimitocôndria
ácido ursodesoxicólico
Alguns fatores ambientais são capazes de desencadear
a CBP em indivíduos geneticamente predispostos, por exemplo:
(1) infecções por…, …, Novosphingobium aromaticivorans e Betaretrovirus humano;
(2) vacinação com…;
(3) tabagismo;
(4) terapia de reposição hormonal;
(5) exposição a…
Chlamydophila pneumoniae, E. coli
Lactobacillus na prevenção da vaginite recorrente
tintas de cabelo.
Boa parte dos pacientes com CBP permanece assintomática por anos, sendo o início da doença tipicamente insidioso. Os primeiros sintomas que
costumam ser notados são …
Ao exame físico, notam-se hepatoesplenomegalia
e uma típica alteração cutânea indicativa
de hipercolesterolemia acentuada (consequência
da colestase intra-hepática): as lesões…
Icterícia, esteatorreia e sinais e sintomas
de hipertensão porta costumam ser manifestações
tardias, indicativas de cirrose hepática.
Desmineralização óssea (osteopenia/osteoporose)
pode acontecer em decorrência da deficiência
de vitamina D. Muitos pacientes desenvolvem
quadros de disautonomia com hipotensão
ortostática e agravamento da sensação de
fadiga, além de deficit cognitivo, ambos de
mecanismo pouco compreendido.
a fadiga e o prurido
xantomatosas (xantoma = “tumor amarelo”), que são depósitos de colesterol na pele
*O prurido desses pacientes é secundário ao
acúmulo de ácido lisofosfatídico no organismo.
Tal fenômeno, por sua vez, é decorrente
de um aumento na atividade da enzima
autotaxina, o que é diretamente induzido
pela doença.
A primeira alteração laboratorial observada na
CBP (geralmente com o paciente ainda assintomático)
é o aumento da …
Na medida em que a colestase intra-hepática
evolui, é muito comum o surgimento de
hipercolesterolemia, com aumento particularmente
pronunciado dos níveis de …
Somente em estágios
avançados é que sobrevém a hiperbilirrubinemia
(com predomínio da fração direta).
fosfatase alcalina sérica
HDL (Lipoproteína de Alta Densidade).
O autoanticorpo antimitocôndria está presente
em 95% dos casos, sendo sensível e específico
para o diagnóstico de CBP (S = 95%, E
= 98%)
V ou F
V
*Ele tem como antígeno alvo uma porção
da enzima piruvato desidrogenase mitocondrial
(a fração “di-hidrolipoamida acetiltransferase”).
O antimitocôndria é uma imunoglobulina
da classe IgM, explicando o aumento
de IgM na eletroforese de proteínas do paciente.
Critérios Diagnósticos de CBP (AASLD)
- Presença do Antimitocôndria.
- Hepatograma sugestivo de colestase (comumente
aumento isolado da fosfatase alcalina). - Biópsia hepática mostrando colangite destrutiva
não supurativa, com lesão dos ductos
biliares interlobulares.
Presença de 2 desses 3
O prurido na CBP é tradicionalmente abordado com…
Outros fármacos que se
mostraram benéficos no controle do prurido da
CBP são: ondansetron (4 mg VO conforme
necessidade, até 3x dia) e a sertralina (75-100
mg/dia). O primeiro é um antiemético antagonista
do receptor 5-HT3 de serotonina, o segundo
é um antidepressivo inibidor seletivo da
recaptação de serotonina no SNC. Casos refratários
e insuportáveis podem ser submetidos à
plasmaférese
colestiramina (4 g diluído em água 3x ao dia).
Este quelante de ácidos biliares atua aumentando
a eliminação intestinal de substâncias
relacionadas ao prurido que se acumulam no
corpo do paciente.
A droga que se mostrou mais eficaz em tratar
especificamente a CBP é o …
Tal fármaco comprovadamente atrasa a
progressão da doença, em particular se iniciado
em fases precoces, estabilizando a histologia
hepática e aumentando a sobrevida em longo
prazo. A necessidade de um transplante hepático
pode ser protelada e até mesmo evitada em
muitos indivíduos… O fato é que 20% dos pacientes
tratados apresentam normalização do hepatograma dentro de dois anos, proporção que aumenta para
40% após cinco anos. O principal efeito colateral
é o ganho de peso e, eventualmente, diarreia
ácido ursodesoxicólico (13-15 mg/kg/dia, dividido em 1-2 tomadas)
é uma anomalia
hereditária transmitida de forma autossômico-
-recessiva, que se caracteriza pelo acúmulo
tóxico de cobre no organismo. Este metal está
normalmente presente na estrutura de diversas
enzimas e ligado a proteínas transportadoras
plasmáticas, as ceruloplasminas, que evitam
que ele circule na forma livre. Em condições
normais, sua eliminação se dá através do metabolismo
hepático de todas essas proteínas,
com subsequente excreção na bile
Doença de Wilson
*O defeito genético subjacente à doença de
Wilson consiste numa inativação do gene
ATP7B. Este gene é responsável pela síntese
de uma proteína de membrana do hepatócito
que realiza a transferência do cobre (ATP-
-dependente) do citoplasma para os canalículos
biliares
manifestações clínicas do excesso de cobre são raras antes dos seis anos de idade, e metade dos pacientes
não tratados permanece assintomática durante
a adolescência.
V ou F
V
Em crianças com DW, os sintomas… são mais proeminentes, enquanto
nos adultos é comum encontrarmos a
sobreposição de sintomas…
hepáticos (forma hepática)
neuropsiquiátricos (forma neurológica).
- Forma hepática: Os efeitos tóxicos do cobre sobre o fígado podem determinar qualquer um dos três tipos de lesão: a) hepatite crônica ativa; b) hepatite
fulminante; c) cirrose
** forma neurológica: Distonia, Tremores, Disartria,
Hipertonia, Espasmos, Disfonia, Rigidez, Contraturas, Disfagia
anéis formados por depósitos de cobre na membrana de Descemet da córnea, que adquirem uma coloração
verde-dourada. Nunca interferem com a visão,
mas indicam que o cobre hepático foi liberado
e produziu lesão cerebral.
Anéis de Kayser-Feischer
Quando um paciente
com doença neurológica ou psiquiátrica não
apresenta os anéis de Kayser-Fleischer ao exame
clínico, pode-se praticamente excluir a DW
do diagnóstico diferencial
V ou F
V
Os rins também podem ser afetados pela doença
de Wilson. Depósitos de cobre nos… podem justificar glicosúria, aminoacidúria, acidose tubular renal tipo II, ou mesmo todas em conjunto, no espectro da …
túbulos proximais
síndrome de Fanconi.
Além da DW, que outras condições podem reduzir os níveis séricos de ceruloplasmina?
desnutrição, síndrome nefrótica,
insuficiência hepática e a presença do “traço” da
doença de Wilson
O método padrão-ouro para a confirmação
diagnóstica da DW é a
biópsia hepática, com quantificação
da quantidade de cobre (em microgramas)
por grama de peso seco de tecido.
- Valores > 200 mcg/g confirmam o diagnóstico na ausência de colestase obstrutiva prolongada (esta
última situação também aumenta o cobre hepático,
e pode justificar o surgimento dos anéis
de Kayser-Fleischer).
Antes de indicar a biópsia hepática para diagnóstico de DW, podemos lançar mão de testes que avaliam o metabolismo do cobre, a fim de detectar indícios da
existência de sobrecarga deste oligoelemento.
O exame mais útil com este intuito é
a dosagem de cobre na urina de 24h.
*Valores > 100 mcg/dia, num paciente com sintomas
compatíveis, são muito sugestivos do diagnóstico!
Para pacientes com DW em fase pré-sintomática ou com doença hepática compensada, sem evidências
de acometimento do SNC, a estratégia de escolha para o manejo é
a suplementação diária de zinco pelo resto da vida.
- O zinco é comprovadamente
eficaz na DW, sendo em geral bem tolerado.
Ele atua principalmente pela inibição da absorção
intestinal de cobre, favorecendo um
balanço negativo deste elemento (pela eliminação
urinária do excesso de cobre). Outro
efeito do zinco é a indução da síntese hepática de metalotioneína, um quelante endógeno de
cobre expresso no citoplasma do hepatócito,
que ajuda a reduzir o cobre livre
Quando o indivíduo se apresenta com doença
hepática descompensada (ex.: ascite, hemorragia
digestiva alta, encefalopatia), a literatura atual
recomenda uma avaliação especificamente padronizada
da gravidade do quadro. O método sugerido
é chamado de índice de Nazer (Tabela 2), e
consiste num escore capaz de predizer o prognóstico
da falência hepática induzida pela DW…
Um índice de Nazer < 7 indica tratamento clínico,
sendo a estratégia de escolha uma combinação
de zinco (para reduzir a absorção intestinal
de cobre) com um quelante (drogas que
aumentam ativamente a eliminação urinária de
cobre), de preferência o trientine. Não se deve
administrar zinco e trientine ao mesmo tempo,
pois o trientine forma um complexo inabsorvível
com o zinco no tubo digestivo, bloqueando
o efeito terapêutico de ambas as medicações.
O intervalo entre a tomada de cada droga deve
ser de no mínimo uma hora.
Um índice de Nazer > 9 indica péssimo prognóstico
e baixa probabilidade de resposta ao
tratamento clínico, sendo recomendável proceder
diretamente ao Transplante Ortotópico
de Fígado (TOF). Nazer entre 7-9 requer avaliação
individualizada da conduta
V ou F
V
A deposição excessiva de ferro nas células
parenquimatosas, em especial do… acaba por estimular a peroxidação lipídica e produção de radicais livres,
lesando-as e promovendo fibrose progressiva
fígado, pâncreas e coração
Por outro lado, 30 a 60% dos pacientes com
hemocromatose avançada têm diabetes mellitus, sendo 70% insulinodependentes. Tanto a resistência à insulina
quanto a sua diminuição de produção
são encontradas. A presença de diabetes piora
o prognóstico.
V ou F
V
Em pacientes com hemocromatose que apresentam estágios avançados de ICC, o tratamento com flebotomia e deferoxamina é paliativo, geralmente não se obtendo boa resposta
V ou F
F
Mesmo nos casos avançados de ICC, pode-se
obter boa resposta clínica após depleção de
ferro através de programa de flebotomias em
associação com deferoxamina.
na hemocromatose há uma maior predisposição a infecções, notadamente por…
Especula-se que a maior oferta de ferro não
ligado a transferrina e uma possível disfunção
dos linfócitos CD8 e macrófagos possam ter
algum papel nesta predisposição
Yersinia enterocolitica, Vibrio vulnificus, Listeria monocytogenes e Pasteurella pseudotuberculosis.
Descreva a regras dos 3 As para suspeita de hemocromatoe em estágios clínicos iniciais
- Astenia crônica imotivada e/
- Artralgia e/ou
- Aminotransferases elevadas
sem motivo aparente, principalmente quando
a elevação for inferior a três vezes o limite
superior da normalidade:
Qual a importância do índice de saturação da trasnferrina no contexto da hemocromatose?
o IST é o teste isolado mais sensível para a
identificação fenotípica de homozigotos para
HH. É calculado a partir do quociente entre o
ferro sérico e a capacidade total de ligação do
ferro, multiplicado por 100. O valor normal do
IST situa-se entre 30 e 40%, sendo geralmente
maior que 60% nos homens e maior que 50%
nas mulheres com HH clínica. É um índice mais
estável que o ferro sérico e mais precoce, já
que frequentemente se eleva já na adolescência
dos pacientes com HH. É sabido que o IST é
mais sensível para o diagnóstico de HH do que
a ferritina sérica, a qual só se torna elevada na
presença de grandes acúmulos de ferro.
A deferoxamina é um agente quelante do ferro
introduzido na prática clínica há mais de 20
anos. Entretanto, não é recomendada habitualmente
no tratamento da HH já que é uma droga
de alto custo, de administração trabalhosa
(geralmente como infusão subcutânea contínua
em um período de 12 horas por 4 a 6 dias por
semana através de uma bomba especial portátil)
e, sozinha, é praticamente ineficaz neste
tipo de doença, pois possibilita a excreção
diária de apenas 20 a 90 mg de ferro. Além
disso, existem complicações potenciais com o
uso crônico da deferoxamina tais como infecções
por Yersinia spp, lesões retinianas e de
nervo acústico.
A deferoxamina poderá ser útil, todavia, como
coadjuvante das flebotomias em alguns casos
de HH com…
cardiopatia ou naqueles indivíduos
que não toleram o programa de sangrias.
O tratamento da hemocromatose não reverte a cirrose já estabelecida, mas proporciona uma nítida melhora
clínica e laboratorial da disfunção hepática
presente. Ele reduz também a dependência à
insulina dos pacientes com diabetes mellitus,
melhora a pigmentação anormal da pele, os
distúrbios cardíacos determinados pela síndrome,
o mal-estar geral, a astenia e as dores abdominais,
se já presentes.
Por outro lado, as flebotomias não melhoram
o hipogonadismo e suas consequências, não
impedem o aparecimento e a progressão da
artropatia e não impedem o surgimento de Carcinoma
Hepatocelular (CHC).
V ou F
V
Tabela com a classificação das hepatopatias farmacoinduzidas
galeria (foto 13)
casos onde múltiplas possibilidades etiológicas
são aventadas poderiam ser resolvidos pelo
encontro de certos achados (incomuns) bastante
sugestivos de hepatopatia farmacoinduzida:
infiltração eosinofílica hepática ou formação
de granulomas no parênquima
V ou F
V
à menor suspeita de hepatotoxicidade após a introdução de um novo medicamento (ex.: aumento de ALT > 5x o LSN), o mesmo deve ser imediatamente suspenso V ou F
F
à menor suspeita de hepatotoxicidade
após a introdução de um novo
medicamento (ex.: aumento de ALT > 3x o
LSN), o mesmo deve ser imediatamente suspenso
Com exceção da toxicidade
pelo paracetamol, em que um antídoto específico
é comprovadamente benéfico (…),
e da toxicidade pela tetraciclina (…), nos demais casos só podemos
oferecer tratamento de suporte e o transplante
ortotópico de fígado, quando indicado
N-acetilcisteína
onde a L-carnitina se mostrou benéfica
Em algumas horas o paciente apresenta náuseas,
vômitos e diarreia, manifestações iniciais
que regridem rapidamente, sendo seguidas por
uma fase assintomática. Os sinais clínicos e
laboratoriais de dano hepático tornam-se evidentes
24 a 48 horas após a ingestão do fármaco.
São comuns níveis séricos de aminotransferases
> 5.000 UI/L, e a lesão hepática grave
pode resultar em insuficiência hepática progressiva,
com encefalopatia, coagulopatia, hipoglicemia
e acidose láctica.
Intoxicação por paracetamol
O tratamento inicial da superdosagem do paracetamol
consiste em medidas de suporte e
descontaminação gástrica, como o uso de
carvão ativado pela via oral (1 g/kg de peso,
dose máxima 50 g), dentro das primeiras 4h
da ingestão tóxica. Deve-se administrar N-acetilcisteína
(NAC) a pacientes de alto risco,
isto é, aqueles que ingeriram quantidades
previsivelmente tóxicas do fármaco! Nestes
casos, a NAC reduz a gravidade da necrose
hepática e a taxa de mortalidade, principalmente
se administrada ANTES da elevação
das aminotransferases. Como regra geral,
recomenda-se que a NAC seja administrada,
nestes indivíduos, dentro das primeiras… da
ingestão
8h
Três drogas do esquema RIPE (Rifampicina,
Isoniazida e Pirazinamida) possuem potencial
para lesão hepática aguda. A associação isoniazida
+ rifampicina tem sinergismo hepatotóxico.
Das três, a isoniazida é a mais estudada. Essa
droga tem um metabólito chamado acetilidrazina
– o verdadeiro responsável pela lesão hepática,
formado pelo sistema do citocromo P450.
As drogas indutoras deste sistema enzimático,
como a rifampicina, aumentam os níveis do
metabólito, aumentando a chance de hepatotoxicidade.
Os indivíduos… são
mais suscetíveis ao acúmulo desse metabólito,
pois a sua transformação para a substância atóxica
diacetilidrazina está lentificada
acetiladores lentos
Quando o paciente está em uso do esquema
RHZE, um aumento de até 150 UI/ml das aminotransferases,
estável ou em involução, não
justifica a suspensão das drogas
Porém, se houver icterícia ou elevação de aminotransferases acima desses níveis, a conduta deve ser suspender todo o esquema RIPE e introduzir droga por droga, com intervalo de quatro dias
V ou F
F
Quando o paciente está em uso do esquema
RIPE, um aumento de até 250 UI/ml das aminotransferases,
estável ou em involução, não
justifica a suspensão das drogas
1 a 3% dos pacientes que recebem
amiodarona desenvolvem lesão hepática mais
grave, que se assemelha, histologicamente, à…, com infiltração gordurosa
dos hepatócitos, necrose focal, fibrose, infiltrados
de leucócitos Polimorfonucleares (PMN) e corpúsculo
de Mallory
hepatite alcoólica aguda
Até 6% dos pacientes tratados com este agente
anti-hipertensivo desenvolvem alterações assintomáticas
nas provas de função hepática. A hepatotoxidade
clinicamente óbvia, que habitualmente
se assemelha à hepatite viral aguda ou à
hepatite ativa crônica, é muito menos comum e
surge, em geral, nas 20 semanas após o início
da administração de metildopa. O teste de
Coombs pode se tornar positivo nos usuários
desse fármaco, porém não se correlaciona com
o desenvolvimento de lesão hepática
Alfa metildopa
Tipicamente, a hepatotoxidade desse farmaco manifesta-se como síndrome aguda de dor no hipocôndrio direito, febre e sintomas colestáticos variáveis.
O quadro clínico pode imitar bastante o
da colecistite aguda ou colangite, e, em alguns
casos, exige exploração cirúrgica. O prognóstico
é sempre excelente, porém a reação pode
sofrer recidiva alguns dias após a readministração
do fármaco.
Eritromicina
Este medicamento pode estar raramente
associado a um quadro de injúria hepática
grave, semelhante à hepatite viral (em termos
de histopatológico e laboratório), porém, cursando
também com sinais proeminentes de
“hipersensibilidade” (do tipo “doença do
soro”). Os sintomas começam dentro de seis
semanas do seu uso, apresentando-se com
mal-estar, febre alta, linfadenopatia e rash
cutâneo. O hemograma revela leucocitose
neutrofílica, linfocitose atípica e eosinofilia.
A hepatite difere da hepatite viral aguda apenas
por conter eosinófilos no infiltrado portal
fenitoína
Qual a função da carnitina
molécula responsável pelo transporte de ácidos graxos para o interior da mitocôndria, onde sofrem betaoxidação
a administração de L-carnitina pela
via endovenosa (50 mg/kg/dia) reduz de forma
importante a morbimortalidade associada à hepatotoxicidade da fenitoína. mas não ácido valproico
V ou F
F
a administração de L-carnitina pela via endovenosa (50 mg/kg/dia) reduz de forma importante a morbimortalidade associada à hepatotoxicidade do ácido valproico
Resumos das alterações hemodinâmicas associadas à cirrose
Galeria (foto 14)
Obs.: fibrose pulmonar > aumento da pressão no sistema porta > aumento da produção de NO > vasodilatações esplâncnica…
Translocação de gram - LPS contribuem com vasodilatação sistêmica
Por que em pacientes cirróticos com ascite o uso de altas doses de diuréticos pode desencadear uma IRA por hipovolemia?
Imaginemos que você prescreveu 100 mg
de espironolactona + 120 mg de furosemida por
dia. Nos três dias subsequentes, o paciente perdeu
uma média de 2 kg de peso/dia. Agora, ele se
encontra bastante enfraquecido, taquicárdico (120
bpm), hipotenso (80 x 50 mmHg) e oligúrico. O
que aconteceu? Você fez uma dose muito alta de
diurético para um paciente que já tinha um “volume
arterial efetivo” reduzido. O resultado não
poderia ser outro: ele descompensou a hipovolemia
e evoluiu com insuficiência renal aguda oligúrica,
provavelmente de padrão pré-renal. Para
evitar esse desfecho, sempre comece com uma
dose mais baixa de diurético nesses pacientes
“virgens de tratamento” – não esqueça que ele
tem um estado hemodinâmico que funciona como
uma hipovolemia relativa! Conforme veremos
adiante, recomenda-se que o tratamento diurético
para a ascite promova uma redução em torno de
0,5 kg/dia no peso do paciente e de 1 kg/dia se,
além da ascite, houver também edema de membros
inferiores…
foram identificadas benzodiazepinas
endógenas que se acumulam em
pacientes com encefalopatia hepática. Isso
explica o porquê de alguns pacientes obterem
melhora dos sintomas com…
flumazenil – um antagonista benzodiazepínico
É definida pela presença de alterações neuropsiquiátricas
só detectadas pelos testes neuropsicométricos,
pelo fato de serem sutis. Tais
alterações geralmente não são percebidas nem
pelo paciente, nem pelo médico, mas estão
presentes em até 70% dos cirróticos! Exames
complementares como o eletroencefalograma
podem reforçar o diagnóstico, mas, na prática,
em geral NÃO se recomenda a pesquisa deste
tipo de encefalopatia em todos os cirróticos,
pois seus critérios diagnósticos não são bem
estabelecidos
Encefalopatia hepática mínima (subclínica)
O asterixis (ou flapping) não é patognomônico
da encefalopatia hepática! Pode ocorrer
em outras condições importantes na prática
médica, como a .
- encefalopatia urêmica
- carbonarcose da DPOC
- pré-eclâmpsia grave ou eclâmpsia
- intoxicação pelo lítio
Classificação da encefalopatia hepática
Galeria (foto 15)
Principais fatores desencadeadores da EH
- Hemorragia digestiva alta;
- Hipocalemia;
- Alcalose metabólica ou respiratória;
- Desidratação/hipovolemia;
- Diuréticos tiazídicos ou de alça (furosemida);
- Infecções (incluindo a peritonite bacteriana espontânea);
- Uso de sedativos (benzodiazepínicos e barbitúricos);
- Dieta hiperproteica;
- Procedimentos cirúrgicos;
- Constipação intestinal;
- Hipóxia;
- Shunts portossistêmicos: espontâneos (ex.: esplenorrenal) e cirúrgicos (incluindo o TIPS – Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt).
Todo paciente com ascite e encefalopatia
deve ter sua ascite investigada para infecção,
mesmo na ausência de sinais infecciosos
V ou F
V
Uma das formas de estimar a intensidade da EH é por meio da dosagem da amônia sérica
V ou F
F
A dosagem sérica de amônia não é recomendada de rotina; geralmente encontra-se elevada na encefalopatia hepática, porém sua especificidade é baixa (existem diversas patologias que podem elevar a amônia). E mais: seus níveis séricos não têm boa
correlação com o grau de encefalopatia!!!
a restrição proteica na dieta não está indicada de rotina no tratamento da EH aguda. Contudo, nos
pacientes com encefalopatia hepática aguda ou
crônica refratária ao tratamento com lactulose
e/ou antibióticos a manipulação
dietética tem papel adjuvante: nestes casos
recomenda-se substituir fontes proteicas animais
(ex.: carnes, ovos, leite) por fontes proteicas
vegetais (ex.: soja). Vale lembrar que
pacientes com EH estágio III ou IV devem ficar
em dieta zero pelo menos nas primeiras 24-48h,
e tão logo comecem a se recuperar, a dieta deve
ser reintroduzida
V ou F
V
é considerada a “pedra mestra” na terapia
da encefalopatia hepática aguda esporádica,
tendo uma eficácia oscilando entre 70-80%. Tem uma grande vantagem sobre os
outros açúcares dissacarídeos (como a sacarose,
a lactose e a frutose): ela não é “quebrada”
pelas dissacaridases presentes nas microvilosidades
dos enterócitos do intestino delgado e,
portanto, consegue atingir o cólon de forma
intacta. Seu principal mecanismo de ação vem
do fato de ser metabolizada pelas bactérias colônicas em ácidos graxos de cadeia curta (ácido lático e ácido acético), reduzindo o pH do lúmen colônico para em torno de 5,0. Com o pH mais ácido, o NH3 (amônia) é convertido em NH4
+ (amônio), este último inabsorvível
pela mucosa intestinal. O resultado é a menor
absorção de amônia e a melhora do quadro da
EH.
Também age pelo seu efeito
catártico (laxante)
Lactulose
A dose da lactulose deve ser 20-30 g (30-45 ml
da solução disponível no mercado) de duas a
quatro vezes por dia. A “meta” é fazer com que
o paciente tenha de 2-3 evacuações pastosas
por dia.
Quais paciente com EH, fora do contexto da infecção, se beneficiam do uso de ATB? Quais opções de atb?
pacientes intolerantes ou refratários à lactulose
* o antibiótico NÃO deve substituir a lactulose: tais pacientes utilizam lactulose + antibiótico para o controle da EH.
O mais tradicional é a neomicina, na dose 2-8
g/dia VO, em quatro tomadas (6/6h). Ou seja,
uma dose inicial de 500 mg VO 6/6h e máxima
de 2 g VO 6/6h. Mesmo sendo pouco absorvido
(menos de 4% da dose), este aminoglicosídeo
pode ser ototóxico e nefrotóxico, principalmente
quando tomado por longo tempo.
Outro antibiótico clássico é o metronidazol,
na dose 250 mg VO 8/8h, porém apresenta um
grande limitante ao seu uso crônico: o desenvolvimento
de neuropatia periférica. A rifaximina
550 mg VO 12/12h recentemente ganhou
espaço no tratamento da EH, após alguns estudos
terem sugerido que ela é tão ou mais eficaz
que os antimicrobianos anteriormente citados,
com a vantagem de não apresentar efeitos colaterais
significativos
Portadores de cirrose alcoólica que ainda
bebem podem se apresentar com quadros
de alteração do estado mental que têm
componentes tanto de encefalopatia hepática
quanto de abstinência alcoólica. O tratamento
da abstinência alcoólica envolve o
uso de benzodiazepínicos, porém sabemos
que esta classe de drogas deve ser evitada
no contexto da encefalopatia hepática (já
que os benzodiazepínicos podem desencadear
ou agravar esta última)… Como proceder
então?
os benzodiazepínicos
são excelentes sedativos, e até podem ser
usados em quadros de Agitação Psicomotora
(APM) mesmo em portadores de encefalopatia
hepática “pura”, quando se julga
que o paciente põe em risco sua integridade
física e a de terceiros, e principalmente
quando ele não responde ao tratamento
farmacológico padrão da APM, que consiste
no uso de antipsicóticos (ex.: haloperidol)
em baixas doses. Logo, perante a suspeita
das duas síndromes combinadas, principalmente
se houver APM importante e refratariedade
ao antipsicótico, com risco à integridade
física, podemos e devemos lançar
mão dos benzodiazepínicos! O detalhe está
na escolha da droga específica
Qual a primeira escolha de benzodiazepínico em cirróticos?
lorazepam
de todos os fármacos benzodiazepínicos é o que apresenta maior eliminação RENAL
As principais indicações de albumina exógena
nos cirróticos são:
(1) tratamento da PBE;
(2) tratamento da SHR
(3) após a paracentese de alívio nas grandes ascites. Nesta última situação, a fim de evitar o agravamento
da hipovolemia com a retirada de um grande
volume de líquido peritoneal (que contém albumina),
recomenda-se repor de 6-8 g de albumina
por cada litro de líquido ascítico retirado,
nas paracenteses acima de cinco litros
Considera-se um sinal laboratorial de insuficiência hepática pela avaliação do TP quando:
Atividade de Protrombina < 50%;
INR > 1,7.
No paciente hepatopata, o TP alargado (com
atividade de protrombina baixa e INR alto)
também pode ter outra explicação, diferente da
insuficiência hepatocelular, qual é ela e como diferenciar essas duas entidades
colestase!
A colestase
intra ou extra-hepática reduz a secreção
biliar e, portanto, há menos sais biliares chegando
ao intestino para auxiliar na absorção
das vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K). A má
absorção da vitamina K pode causar uma coagulopatia
pela redução na síntese dos fatores
II, VII, IX e X, mais uma vez predominando a
depleção do fator VII
Por isso, todo hepatopata com TP alargado
deve ser submetido a uma prova terapêutica
com vitamina K exógena, dose única, ou
por até três dias, de 10 mg SC ou IV, obtendo-
-se novo TP (INR) 24h depois. Se houver resposta
significativa do coagulograma, há uma
boa chance do paciente ter colestase!
O paciente hepatopata que está sangrando
por coagulopatia deve ser tratado com
reposição de plasma fresco congelado (o único
hemoderivado que fornece todos os fatores
da coagulação).
*Não adianta fazer só vitamina
K (pois o problema pode não ser colestase
e, mesmo se for, o efeito da vitamina K
demora mais de 12h para acontecer) e não
adianta fazer crioprecipitado (que contém
apenas fibrinogênio, fvWb e os fatores VIII e
XIII). Existe controvérsia a respeito do uso
de fator VII ativado recombinante: apesar de
ser eficaz na restauração da reserva hemostática,
tal droga pode “ir além da conta”, aumentando
o risco de trombose aguda! O
fator VIIa recombinante tem sido reservado
para os casos de hemorragia refratária
O INR, por ter correlação direta com a probabilidade de sangramento, tem um papel importante na determinação de quais pacientes cirróticos apresentam maior chance de sangrar
V ou F
F
na cirrose hepática, o INR não possui
correlação direta com o risco de sangramento!
Isso é explicado pela diminuição concomitante
da fibrinólise endógena (mediada pelo plasminogênio,
que também é produzido no fígado). Assim,
mesmo com INR alargado, podem ocorrer
fenômenos tromboembólicos, principalmente em
pacientes hospitalizados por infecções agudas
(pois nesta situação soma-se o efeito pró-trombótico
sistêmico das citocinas pró-inflamatórias
e o fato de o paciente geralmente estar acamado).
episódios de anemia hemolítica
aguda autolimitada podem se desenvolver
em etilistas crônicos com hepatopatia
gordurosa ou cirrose. Os pacientes apresentam
dor abdominal intensa em quadrante superior
direito, icterícia, hiperlipidemia e anemia hemolítica,
quadro que conhecemos como
Síndrome de Zieve
A patogênese é desconhecida
Anemia Hemolítica com Acantócitos: cerca de
5% dos pacientes com disfunção hepatocelular
avançada desenvolvem uma anemia hemolítica
grave, marcada pela presença de múltiplos…. O mecanismo parece estar
relacionado ao aumento do teor de colesterol na
membrana eritrocítica, sem um aumento correspondente
da lecitina. A esplenectomia pode
corrigir apenas parcialmente esta anemia
Anemia hemolítica com acantócitos
…acantócitos na periferia
Descreva o espaço de Traube.
qual é o valor normal do tamanho do baço no US?
As bordas são as seguintes: sexta costela superiormente, linha axilar média lateralmente e margem inferior costal inferiormente.
O diâmetro cefalocaudal máximo é de 13 cm
A Síndrome Hepatorrenal (SHR) é uma forma
de insuficiência renal funcional (isto é, não
acompanhada de alterações histopatológicas
renais), que ocorre geralmente em indivíduos
com hepatopatia crônica avançada, insuficiência
hepática grave e hipertensão portal. É caracterizada
pela perda progressiva da função
renal, secundária à … (com
consequente diminuição da Taxa de Filtração
Glomerular – TFG) e … (principalmente no leito mesentérico), havendo
queda da resistência vascular periférica e, eventualmente,
hipotensão arterial.
vasoconstrição renal
vasodilatação extrarrenal
A… parece ser um evento
precoce na gênese da SHR.
vasodilatação esplâncnica
- Essa vasodilatação
leva a uma diminuição do volume circulante
efetivo, com ativação dos sistemas renina-angiotensina-
aldosterona e noradrenérgico (simpático),
cuja ação, por sua vez, ocorrerá predominantemente
nos rins, levando à vasoconstrição
renal. Estudos mostram que a causa da vasodilatação
esplâncnica é a translocação bacteriana
intestinal. Germes Gram-negativos do lúmen
intestinal atravessam a mucosa lesada (cuja predisposição
é maior no cirrótico), alcançando
linfonodos mesentéricos e induzindo a secreção
de citocinas como IL-6 e TNF-alfa por macrófagos
locais. Tais citocinas estimulam o endotélio
dos vasos mesentéricos a produzir quantidades
absurdas de óxido nítrico, levando à vasodilatação
nesta região
A apresentação clinicolaboratorial depende do
tipo de SHR. Existem dois: tipo 1 e tipo 2. Descreva-os
O tipo 1 é caracterizado pela rápida progressão
da insuficiência renal (< 2 semanas), havendo
aumento da creatinina sérica para além do dobro
do valor inicial (atingindo, por definição,
níveis superiores a 2,5 mg/dl), ou uma queda
no clearance de creatinina para < 50% do valor
inicial, atingindo um nível absoluto < 20 ml/
min. O quadro clínico é compatível com uma
insuficiência renal aguda oligúrica. O prognóstico
da SHR tipo 1 é extremamente ruim na
ausência de tratamento.
Na SHR tipo 2, a creatinina
sérica é > 1,5 mg/dl e/ou o clearance de
creatinina é < 40 ml/min, mas a evolução é mais
insidiosa e o prognóstico a curto prazo, mesmo
sem tratamento, é melhor.
Os CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
DA SÍNDROME HEPATORRENAL,
segundo o International Ascites Club são:
- Cirrose com ascite.
- Creatinina sérica > 2 mg/dl ou aumento ≥ 0,3
mg/dl em 48h ou ≥ 50% do valor basal em até
sete dias*. - Ausência de melhora da creatinina sérica após
dois dias de retirada de diuréticos e expansão
volêmica com albumina (1 g/kg/dia). - Ausência de choque.
- Ausência de uso recente ou atual de drogas
nefrotóxicas. - Ausência de doença parenquimatosa renal,
definida por: (1) proteinúria > 500 mg/dia; (2)
hematúria > 50 células por campo de grande
aumento e (3) US renal anormal
V ou F
F
- Creatinina sérica > 1,5 mg/dl ou aumento ≥ 0,3
mg/dl em 48h ou ≥ 50% do valor basal em até
sete dias*.
*Em 2015 os critérios diagnósticos de SHR do International
Ascites Club foram revisados para incorporar
a definição mais atual de Injúria Renal
Aguda (IRA). O antigo ponto de corte para o valor
de creatinina (Cr > 1,5 mg/dl) continua válido,
porém deve-se ter em mente que, devido à queda na
produção endógena de creatinina, em consequência
à própria hepatopatia, muitos pacientes que já poderiam
receber um diagnóstico de SHR não se
apresentarão com Cr > 1,5 mg/dl… Logo, a incorporação
do conceito moderno de IRA aumenta a
sensibilidade dos critérios diagnósticos de SHR!
Fatores precipitantes da SHR
- Sangramento gastrointestinal.
- Infecção (especialmente PBE).
- Diurese intensa com rápida perda de peso.
- Paracentese de grande volume sem
reposição de albumina.
Manejo da SHR
O tratamento conservador compreende medidas
gerais, tais como: repouso, manutenção do
estado euvolêmico e retirada de agentes nefrotóxicos
(principalmente aminoglicosídeos e
anti-inflamatórios). Paracenteses de alívio (de
pequeno volume) podem ser necessárias para
amenizar o desconforto da ascite.
O tratamento farmacológico está baseado na
combinação de drogas com ação vasoconstrictora
esplâncnica + infusão de albumina (1 g/kg
no primeiro dia seguido de 20-40 g/dia). O
vasoconstrictor de escolha é a terlipressina,
com taxas de resposta completa (creatinina
sérica abaixo de 1,5) de aproximadamente 60%.
Alternativas possíveis são: (1) noradrenalina;
(2) a combinação de midodrina (um agonista
α1-adrenérgico seletivo) com octreotide (um
análogo da somatostatina). A resposta inicial
à terapia deve ser observada em três dias, podendo-
se manter o esquema por 14 dias ou até
a resolução completa do quadro
O TIPS é uma alternativa nos pacientes que
não obtiveram boa resposta com o tratamento
farmacológico (principalmente na SHR tipo
II), porém seu uso é limitado devido ao risco
de encefalopatia e da exclusão para o procedimento
dos pacientes com história de encefalopatia
severa, bilirrubina > 5 mg/dl, Child-Pugh
> 11 e disfunção cardíaca ou pulmonar importante.
A terapia de substituição renal não aumenta
a sobrevida, mas pode ser usada como
ponte para o transplante hepático.
O transplante hepático é considerado o tratamento
de escolha da SHR, sendo o único tratamento
que efetivamente aumenta a sobrevida.
Em indivíduos com SHR, a taxa de sobrevida
em três anos é de cerca de 60%, uma taxa discretamente
menor quando comparada aos pacientes
sem SHR (70-80%).
