HC2.2: Schildklierhormoonsynthese en pathogenese

Question 1

klachten bij hypothyreoïdie:

Answer 1

• koude intolerantie
• droge huid
• moeheid
• trage hartslag
• gewichtstoename
• spierzwakte
• obstipatie

Question 2

klachten bij hyperthyreoïdie:

Answer 2

• hitte intolerantie
• vochtige huid
• moeheid
• snelle hartslag
• gewichtsverlies
• spierverlies
• diarree

Question 3

hypothalamus-hypofyse schildklier as:

Answer 3

• in de hypothalamus liggen neuronen die het hormoon TRH uitscheiden
• dat hormoon komt in de hypofyse voorkwab terecht en stimuleert daar de aanmaak van TSH
• dat TSH bereikt via de circulatie de schildklier en zet die aan tot productie van T4
• schildklier produceert T4, een pro-hormoon
• in de lever wordt er 1 jodium atoom van het T4 afgehaald en wordt het T3, en dat is actief
• en dat T3 kan in verschillende weefsels effect hebben
• negatieve feedback via T4. dat wordt lokaal in de hypothalamus en hypofyse omgezet in T3 en dat T3 remt de hypothalamus en hypofyse

Question 4

normaal waardes van TSH en vrij T4:

Answer 4

TSH: 0,4 - 4,3 mU/L
vrij T4 (FT4): 11-25 pmol/L

Question 5

wat verwacht je bij primaire hyperthyreoïdie/wat gebeurt er dan met FT4 en TSH?

Answer 5

FT4 omhoog
TSH omlaag

Question 6

wat verwacht je bij primaire hypothyreoïdie/wat gebeurt er dan met FT4 en TSH?

Answer 6

FT4 omlaag
TSH omhoog

Question 7

de schildklier bestaat uit allemaal blaasjes, genaamd…

Answer 7

follikels

Question 8

opbouw follikels:

Answer 8

een ring van cellen, en aan de buitenkant ligt de bloedbaan. binnen in die ring van cellen ligt een holte, die gevuld is met een eiwitrijke vloeistof, het colloïd.

Question 9

opname van jodium in de thyrocyt:

Answer 9

jodium is essentieel voor schildklier hormoon aanmaak.
het jodide wordt uit de bloedbaan gehaald, door het transporteiwit NIS.

Question 10

NIS (Na/jodide symptorter):

Answer 10

• cotransport I- (jodide) met 2Na+
• het is indirect ATP afhankelijk
• de concentratie jodide in weefsel:serum = 25-400 keer zo hoog, dus er moet met veel energie jodide de thyrocyt in worden gebracht
• het wordt gestimuleerd door TSH
• het wordt geremd door hoge concentratie Jodide
• naast jodide kan het NIS ook nog enkele andere stoffen transporteren: ClO4- en TcO4-

Question 11

als het jodide is opgenomen in de thyrocyt, moet het aan de andere kant van de cel, aan de kant van het colloïd weer worden afgegeven aan die vloeistof. dat gebeurt via de transporter:

Answer 11

Pendrin

Question 12

het jodide komt dus aan de andere kant van de cel in de holte terecht (colloïd). daar bevindt zich een hoge concentratie van het eiwit:

Answer 12

Tg, en dat is een bouwsteen voor de synthese van het schildklierhormoon

Question 13

bouwsteen voor het schildklierhormoon (een aminozuur):

Answer 13

tyrosine

Question 14

structuur tyrosine en hoe dat uiteindelijk schildklierhormoon wordt:

Answer 14

tyrosine heeft een benzeenring (6 hoeken) en daar kunnen jodide atomen in worden ingebouwd.

Question 15

1 jodide in tyrosine:

Answer 15

3-iodotyrosine (MIT) = mono iodotyrosine

Question 16

2 jodide atomen in tyrosine:

Answer 16

3,5-diodotyrosine (DIT)

Question 17

als je 2 DIT moleculen aan elkaar maakt, waarbij een restproduct ontstaat, krijg je een structuur met 2 ringen aan elkaar:

Answer 17

Thyroxine, ofwel T4

Question 18

T4 wanneer daar 1 jodide atoom van af wordt gehaald (van de buitenste ring):

Answer 18

dan krijg je de actieve stof T3

Question 19

T4 wanneer er 1 jodide atoom vanaf wordt gehaald (binnenste ring):

Answer 19

inactieve vorm, het reverse T3

Question 20

jodering koppeling:

Answer 20

• wordt gedaan door het enzym TPO
• voor die reactie is H2O2 nodig, en dat wordt aangeleverd door het enzym DUOX
• TPO zorgt voor zowel de inbouwing van de jodium atomen als het koppelen van 2 DIT’s

Question 21

mechanisme van jodering en koppeling door thyroïd peroxidase (TPO):

Answer 21

reacties die TPO catabolyseert:
- I- + H2O2 + 2H+ –> I+ + 2H2O (positief maken van jodium)
- I+ + TYR –> MIT + H+ (het positieve jodium is zeer reactief en vormt samen met Tyr, MIT)
- I+ + MIT –> DIT + H+ (aan MIT wordt nog een jodium gekoppeld)
- vervolgens worden de 2 DIT’s aan elkaar gekoppeld.
- 2DIT + H2O2 –> 2DIT. + 2H2O (er wordt een DIT radicaal gevormd (DIT.))
- en 2 van die DIT radicalen kunnen dan vormen tot T4 en een restproduct (DHA)

Question 22

belangrijk om te beseffen dat die tyrosine moleculen niet vrij zijn, ze zitten gewoon gebonden aan een eiwitketen. alleen de zijketens steken uit. en dan zorgt het TPO ervoor dat er jodium atomen worden vastgemaakt aan die tyrosine moleculen. en voordat het hormoon T4 dan de bloedbaan in kan, moet het eerst nog losgekoppeld worden van die eiwitketen.

Question 23

TPO is een belangrijke target voor thyreostatica, medicijnen die de schildklier remmen en gegeven worden bij hyperthyreoïdie. twee belangrijkste thyreostatica:

Answer 23

• Methimazol, maar in Nl strumazol
• Propylthiouracil (PTU)

Question 24

wat doen strumazol en PTU?

Answer 24

gaan in het TPO zitten, waardoor het TPO zijn werk niet meer uit kan voeren en er zo dus minder productie is van schildklier hormoon.

Question 25

het T4 zit nog steeds gebonden aan het Tg, die eiwitstreng, dus het moet worden vrijgemaakt. eerste stap van de vrijmaking:

Answer 25

endocytose, de cel neemt ‘hap’ uit colloïd, met daarin het Tg. en dat Tg wordt dus op die manier de cel in gebracht, in de vorm van blaasjes.

Question 26

blaasjes zijn de cel binnen, wat nu?

Answer 26

de blaasjes met Tg versmelten met andere blaasjes, lysosomen. in die lysosomen zitten allerlei enzymen die dat Tg compleet afbreken. dus alle peptides worden er af gesplitst en er ontstaan dus losse aminozuren, en het T4, MIT en DIT.

Question 27

wat gebeurt er nadat het T4, MIT en DIT en aminozuren zijn vrij gemaakt?

Answer 27

het MIT en DIT wordt gedejodeerd door het enzym DEHAL en dat kan weer gebruikt worden voor een nieuwe ronde schildklierhormoon synthese.
het T4 komt vrij uit de blaasjes. een klein deeltje wordt alvast omgezet in T3, maar het overgrote deel van het T4 gaat via secretie de cel uit en de bloedbaan in.
een belangrijke transporter in de secretie van T4 en T3 is de MCT8 transporter.

Question 28

we hebben nu dus schildklierhormoon in de circulatie. maar vrijwel al het schildklierhormoon, is…

Answer 28

gebonden aan serum eiwitten. dus de fractie hormoon dat vrij in de circulatie zit, is heel gering.

Question 29

schildklierhormoon bindende eiwitten:

Answer 29

• TBG (de belangrijkste)
• Alb (albumine)
• TTR

Question 30

hoeveel FT4 (vrij T4) in de circulatie?

Answer 30

maar 0,03 %
99,97% zit gebonden

Question 31

alleen de vrije fractie hormoon is beschikbaar voor biologische activiteit.

Question 32

TSH signaaltransductie:

Answer 32

• TSH grijpt aan op de G-eiwit gekoppelde TSH receptor
• TSH is een combinatie van 2 eiwitten, het TSH-alfa en het TSH-bèta
• als het TSH bindt aan de TSH receptor, zorgt dat enerzijds voor schildklierhormoon synthese en ook voor groei en proliferatie van schildklier cellen

Question 33

het TSH stimuleert heel veel van de stappen in de schildklierhormoon synthese:

Answer 33

invloed op:
- hoeveelheid en activiteit van NIS
- hoeveelheid Tg
- DUOX
- TPO
- de snelheid van endocytose van Tg
- vrij maken van MIT, DIT en T4
eigenlijk versnelt het dus het hele proces

Question 34

ziekte van Graves:

Answer 34

• er zijn dan antistoffen in het lichaam die aan de TSH receptor binden
• en daardoor wordt, onafhankelijk van het TSH, de TSH receptor geactiveerd
• je krijgt dan verhoogde schildklierhormoon synthese en verhoogde groei en proliferatie van schildklier cellen
• en als die groei en proliferatie maar lang genoeg doorgaan, krijg je hyperplasie van de schildklier
• wat uiteindelijk kan leiden tot een Struma

Question 35

de werking van het schildklierhormoon, dat is met name op het gebied van…

Answer 35

DNA, van de expressie van genen

Question 36

Schildklierhormoon actie, transport en metabolisme in de T3 target cel:

Answer 36

• T3 gaat de celkern in
• het bindt daar aan schildklierhormoon receptoren
• dat zorgt ervoor dat er veranderingen optreden in de hoeveelheid mRNA dat wordt aangemaakt van target genen
• en dat heeft uiteindelijk invloed op de hoeveelheid functioneel eiwit dat wordt gemaakt

Question 37

dejodering van T4 gebeurt door dejodases:

Answer 37

• D1
• D2
• D3

Question 38

Dejodase 1: D1

Answer 38

• bevindt zich vooral in lever, nier, schildklier
• het zet vooral T4 om naar T3
• zorgt voor klaring van het rT3 (reverse T3), het haalt er een jodium atoom af, waardoor het jodium weer gebruikt kan worden voor nieuwe schildklierhormoon synthese

Question 39

Dejodase 2: D2

Answer 39

• alleen activering van T4 naar T3
• vooral belangrijk voor lokale T3 productie
• bevindt zich in hersenen, hypofyse, bruin vet, schildklier, skelet spier

Question 40

Dejodase 3: D3

Answer 40

• een inactiverend enzym
• zet T4 om naar rT3
• zet actief T3 om naar inactieve T2
• enzym dat het lichaam beschermt tegen te hoge schildklierhormoon spiegels
• bevindt zich in hersenen, placenta, foetaal weefsel

Question 41

er zijn heel veel verschillende schildklierhormoon transporters. sommige doen alleen T4 andere T3 andere beiden. sommige doen meer transport naar binnen anderen meer naar buiten.

Question 42

Allan-Herndon-Dudley syndroom (AHDS):

Answer 42

• ook wel MCT8 transporter deficiëntie
• heel veel neurologische defecten
• kunnen vaak hun hoofd niet omhoog houden
• centrale hypotonie (spierzwakte)
• kunnen niet zitten, staan of lopen
• geen spraakontwikkeling
• alleen mannelijke patiënten
• zeer ernstige cognitieve beperkingen
• zeer laag lichaamsgewicht en gereduceerde lengte
• snelle hartslag