HC1.6: Hoe werken kernreceptoren? Flashcards
cortisol en schildklierhormoon binden/werken op een kern receptor
wat zijn kern receptoren?
- het zijn eiwitten die zich in het cytoplasma of in de kern bevinden.
- het zijn eigenlijk een soort transcriptie factoren, want het bevindt zich in de kern, bindt aan het DNA om uiteindelijk een gen te activeren
- ze zijn ligand afhankelijk
- ligand binding leidt tot een conformatie verandering van zo’n receptor waardoor ie actief wordt
algemene transcriptie factoren:
binding aan een receptor leidt in de cel tot activatie van transcriptie factoren. die factoren worden gefosforyleerd en kunnen dan andere factoren fosforyleren. en dan bindt uiteindelijk zo’n transcriptiefactor aan het DNA
cortisol of schildklierhormoon bindt aan een kernreceptor en dan is zo’n kern receptor actief, dus
het is een ligand afhankelijk transcriptie activatie proces
familie van kernreceptoren:
voor nu het belangrijkst, de endocriene kern receptoren:
- oestrogeen receptor
- testosteron receptor
- progesteron receptor
- glucocorticoïd receptor
- mineralencorticoïd receptor
ze werken als homo dimeer, dus je hebt er twee van nodig om binding aan het DNA te krijgen. daarnaast heb je de endocriene kern receptoren die een RXR partner nodig hebben voor activatie. die RXR gaat een hetero dimeer aan met een kern receptor (verschillende soorten)
een kernreceptor bestaat uit verschillende functionele domeinen:
- je hebt een ligand bindend domein (bepaalt affiniteit en specificiteit)
- hinge regio, die het ligand bindend domein bindt aan het DNA bindend domein en het transactivatie domein
- DNA bindend domein is heel belangrijk want de kern receptor moet binden aan het DNA
- zowel het DNA bindend als het ligand bindend domein spelen een rol bij dimerizatie
kernreceptoren lijken allemaal wel op elkaar, voor een groot deel ook dezelfde functionele domeinen, maar er zit ook wel heel veel variatie in
ligand bindend domein wordt verbonden met DNA bindend domein en vormen samen een dimeer.
en als dat ligand bindend domein gebonden wordt door een ligand, dan ontstaat er een conformatie verandering, waardoor coregulatoire eiwitten een interactie aan kunnen gaan.
eigenschappen van het ligand bindend domein:
- hormoon specifiek en bindt met hoge affiniteit
- structuur is dynamisch en kan conformatie veranderingen ondergaan
- binding pocket (plek waar ligand bindt) bestaat uit specifieke aminozuren
- het LBD bestaat uit 12 helixen en die vormen samen een soort kooi/muizenval
eigenschappen van het DNA bindend domein:
- receptor-specifiek, waardoor het niet zomaar overal op het DNA kan binden
- hoge affiniteit voor DNA
- structuur is dynamische en er vinden conformatie veranderingen plaats (door conformatie verandering van LBD an het DBD aan DNA binden)
- DNA herkenning en binding, daar zijn 3 aminozuren voor nodig
- een 3D structuur met 3 alfa helixen en 2 zink vingers
hormoon respons element:
het DBD bindt niet zomaar op willekeurige plekken op het DNA.
- het bindt alleen aan bepaalde base paar volgorden
en dat is dus een hormoon respons element, een specifieke DNA sequentie in het genoom die wordt herkend en gebonden door kernreceptoren.
interactie kernreceptor met specifieke DNA sequentie:
- receptor bindt een HRE (hormoon respons element)
- dan binden er co activatoren aan de receptor
- daardoor worden transcriptie complexen geactiveerd
- en dat leidt tot activatie van het doelwit gen
eigenschappen hormoon respons elementen (HRE):
- korte sequentie in/nabij promtor regio of enhancer regio van een gen
- het zijn meestal 2 korte herhaalde DNA sequentie, gescheiden door variabele sequentie van 3 basenparen
steroïrd receptoren binden me inverted repeat HRE’s
hoe werkt de kernreceptor voor cortisol?
- cortisol kan gewoon de cel in
- in het cytosol bevindt zich de glucocorticoïd receptor
- de receptor is gebonden aan een hsp90, waardoor die inactief is
- zodra cortisol bindt, laat dat los van elkaar en gaat de glucocorticoïd receptor, zonder het hsp90 de celkern in
- daar bindt de receptor als dimeer aan het DNA
- en dan leidt dat tot activatie