HC 8.3 Incretinen en hun rol bij de behandeling van type 2 diabetes en obesitas Flashcards
Wat zijn incretines? En hoe zijn ze achter het bestaan gekomen?
Incretines zijn factoren die door de darm worden uitgescheiden als reactie op de inname van voedingsstoffen die de maaltijd gerelateerde insulinerespons bij gezonde mensen versterken.
- Ze zijn hierachter gekomen doordat als je glucose oraal ging geven de insuline secretie meer steeg dan als je glucose intraveneus ging geven.
De extra insuline secretie die optreedt in de rechterfiguur is als gevolg van de incretines.
Wat zijn de belangrijkste incretines?
- GLP-1 (glucagon-achtig peptide)
- GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide, ook bekend als gastric inhibitory peptide)
Door wat wordt GLP-1 en GIP afgegeven aan het bloed?
Beide hormonen worden afgegeven door endocriene cellen in de darmwand aan het bloed. In het distale deel van de dunne darm en het caecum zitten L-cellen. Die maken eerst proglucagon en vormen hieruit het actieve GLP-1. Het actieve GLP-1 = GLP-1 [7-36NH2]. In het eerste deel van de dunne darm en het duodenum bevinden zich de K-cellen. Die maakt uit ProGIP, actief GIP.
Hoe wordt GLP-1 en GIP afgebroken en wat zijn de halfwaardetijden?
De GLP-1 en GIP worden afgegeven in het bloed, normaal gesproken zijn ze daar kort aanwezig omdat daar het enzym dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) zich bevindt. DPP-4 kan het GLP-1 en GIP afbreken. Dit leidt ertoe dat de halfwaardetijd van GLP-1 ongeveer 1 minuut is en die van GIP ongeveer 7 minuten.
Waar zorgt GLP-1 voor?
- Onderdrukt de glucagon secretie (GIP doet dat minder uitgesproken)
- Stimuleert de glucose afhankelijke insuline secretie
- Maagontlediging wordt vertraagd
- Verminderd de eetlust
- Verbeterd de insuline gevoeligheid
Lange termijn effect van GLP-1: bèta-cellen in stand houden en de functie verbeteren. De endogene insuline secretie verbeterd.
Wat is de rol van incretines in het ontstaan van type 2 diabetes?
Er is geen verandering gevonden in GIP levels na de maaltijd bij patiënten met Impaired Glucose Tolerance en type 2 diabetes. Wat we wel hebben kunnen vinden is dat de GLP-1 levels bij type 2 diabetes een stuk lager zijn dan bij mensen met een normale glucose tolerantie.
Wat is de pathofysiologie van type 2 diabetes?
Insuline resistentie + relatieve insuline deficiëntie + GLP-1 defect = hyperglycaemie (DM2 en pre-diabetes)
Bij type 2 diabetes patiënten heb je eerst een hyperinsulinemie en dat neemt af over de tijd. Hetzelfde geldt voor de GLP-1 spiegels die nemen ook af over de tijd, bij type 2 diabetes.
Wat is de rol van GLP-1 analogen bij de behandeling van suikerziekte?
In dit onderzoek zie je dat als je GLP-1 analogen geeft via een infuus dat de stijgingen en dalingen in de bloedsuiker bij iemand met diabetes (geel) gelijk zijn aan iemand zonder diabetes (groen). Het geven van GLP-1 zorgt er niet voor dat het lichaam er ongevoelig voor raakt. Daarnaast verbeterd het geven van GLP-1 de insulinegevoeligheid. Ook zie je dat GLP-1 zorgt voor gewichtsverlies.
Wat zijn de problemen van GLP-1 analogen? En wat zijn daarvoor de oplossingen?
- GLP-1 is een eiwit (dus niet via de mond toedienbaar)
- GLP-1 heeft een korte halfwaardetijd (1 min)
Oplossingen - Het geven van GLP-1 met een langere halfwaardetijd: exenatide, liraglutide, exenatide LAR. (injectie)
- Blokkeren van DPP-4 (oraal)
Wat is exenatide?
Exenatide is de synthetische versie van GLP-1 in speeksel gevonden in het Gila monster. Resistent voor DPP-4 activatie doordat, aan de kant waar DPP-4 begint met de afbraak een Alanine is vervangen door een glycine. Hierdoor is de halfwaardetijd langer dan van het normale GLP-1, en werkt het maar liefst 10 uur. De werking van exenatide is identiek aan die van humaan GLP-1.
Wat zijn de effecten van exenatide?
Door exenatide verbeterd ook de bloedsuiker vooral als je het toedient in de vorm van één keer per week, ipv twee keer per dag. Ook zie dat bij een hogere bloedsuiker de daling groter is dan bij een lagere bloedsuiker. Daarnaast zie je dat dan ook het verschil tussen één keer per week toedienen of twee keer per dag toedienen groter wordt. Daarnaast hersteld het ook de snelle insuline secretie.
Daarnaast zorgt exenatide voor gewichtsreductie, deze gewichtsreductie houdt voor ongeveer 3 jaar aan.
Waar zorgen DPP-4 remmers voor?
Zorgen voor:
- Lagere broedsuiker
- Stijging plasma insuline
- Stijging plasma GLP-1
- In stand houden van de bèta-cellen en functie verbeteren
Wat werkt beter DPP-4 remmers of GLP-1 analogen? Maar wat is daarvan het gevolg?
De DPP-4 remmers werken daarentegen iets minder krachtig dan de GLP-1 analogen. Doordat de GLP-1 analogen krachtiger zijn hebben ze ook meer bijwerkingen:
- Eetlust vermindering, verminderde voedsel inname, gewichtsverlies
- Braken, diarree, misselijkheid, buikpijn
Misselijkheid kan ontstaan door de vertraagde maagontlediging .
Dit zijn klachten die vaak aan het begin voorkomen, en bij een deel van de mensen zijn de klachten zo erg dat ze er na een aantal weken mee stoppen.
Waarom zou je eventueel voor een DPP-4 remmer kiezen?
Geen braken en overgeven, en het werkt naast op GLP-1 ook op het GIP. Maar de nadelen zijn minder effect op de bloedsuiker en geen gewichtsverlies. De effect op de insulinesecretie van GLP-1 analogen is namelijk veel beter dan die van DPP-4 remmers
Heb je door het geven van GLP-1 analogen of DPP-4 remmers meer risico op een hypoglycaemie?
Als je GLP-1 analogen geeft of DPP-4 remmers heb je geen risico op een hypoglycaemie. Daarom heb je bij deze middelen meer compliantie.
Wat is het effect van een gastric bypass bij mensen met type 2 diabetes?
Daarnaast heeft de gastric bypass geweldige effecten op de glucose controle en type 2 diabetes. Je ziet bij type 2 diabetes patiënten dat de hyperinsulinemie gaat dalen en de glucosewaarden gaan dalen. Dit komt al heel snel tot stand.
- Het komt doordat er minder eten langs het eerste deel van de darm gaat waardoor er minder incretines de pancreas stimuleren tot insulinesecretie.
- Daarnaast neem je hierdoor ook minder calorieën op.
Het onderzoek laat zien dat diabetes type 2 deels komt door overstimulatie van de pancreas door incretines.
