HC 7.2 Exogeen en endogeen lipide transport

Question 1

Wat zijn lipiden? En wat zijn de belangrijkste soorten?

Answer 1

Lipiden = vettige substanties in het bloed. En de twee belangrijkste zijn cholesterol en triglyceriden.

Question 2

Welke twee vormen cholesterol zijn er? En hoe wateroplosbaar zijn ze?

Answer 2

2 vormen: vrij cholesterol en cholesterolester. Vrij cholesterol is nog een beetje wateroplosbaar en de cholesterolester totaal niet.

Question 3

Wat is de functie van cholesterol?

Answer 3

• Bouwsteen celmembraan
• Gal
• Voorloper steroidhormonen
• Voorloper vitamine D

Question 4

Wat doet de lever in verband met cholesterol? Waar komt het cholesterol vandaan? En waar gaat het naartoe?

Answer 4

De lever is het centrale orgaan in het cholesterol metabolisme. De lever krijgt het cholesterol via de voeding, via novo synthese, via synthese in extrahepatisch weefsel. In de lever heb je een cholesterol voorraad. Vanuit de lever moet het naar het bloed of naar het gal worden getransporteerd. Naar het bloed in de vorm van HDL en VLDL, naar het gal in de vorm van vrij cholesterol of als galzouten/zuren.

Question 5

Hoe vindt de cholesterolsynthese plaats? Welk medicijn grijpt hierop in en hoe gebeurt dat?

Answer 5

Begint met Acetyl CoA en via heel veel tussenstapjes wordt dat cholesterol. Het belangrijkste eiwit om cholesterol te kunnen maken is HMG-CoA reductase. Er is een medicijn ontwikkeld die dit eiwit remt, dit zijn de statines. Het zijn cholesterolverlagende medicijnen.
- De lever heeft altijd cholesterolhonger, dus de lever gaat doordat het zelf geen cholesterol meer kan maken, meer cholesterol uit het bloed opnemen. Hierdoor verlaagd het cholesterol in het bloed.

Question 6

Wat zijn de belangrijkste bijwerkingen van statines?

Answer 6

Spierpijn, je remt met de statines niet alleen de vorming van cholesterol, maar ook wat zijstapjes in de cholesterolsynthese, waaronder de vorming van ubiquinone (Q10), dit is een stofje dat nodig is voor de energiehuishouding in de spieren.

Question 7

Hoe komt cholesterol binnen via de voeding?

Answer 7

• Het zit in dierlijke producten.
• Aangeraden intake max 300 mg/dag
• Ongeveer 50% wordt geabsorbeerd
• Excretie = 1 gr/dag (voornamelijk via gal)
  Maar 15% van het cholesterol komt uit de voeding, de rest wordt zelf gesynthetiseerd.

Question 8

Wat zijn triglyceriden en wat zijn verzadigde en onverzadigde vetzuren?

Answer 8

1 glycerol met 3 vrije vetzuurmoleculen
- Verzadigde vetzuren = geen dubbele binding
- Onverzadigde vetzuren = 1 of meer dan 1 dubbele binding
Hoe meer onverzadigde vetzuren aan het glycerol zitten hoe gunstiger de triglyceriden zijn.

Question 9

Wat is de functie van triglyceriden?

Answer 9

Brandstof

Question 10

Wat is de functie van lipoproteïnen?

Answer 10

Cholesterol en triglyceriden zijn NIET wateroplosbaar –> vervoer via lipoproteïnen.

Question 11

Wat zijn lipoproteïnen?

Answer 11

Lipoproteïnen: bevatten aan de buitenkant fosfolipiden en eiwitten (wateroplosbaar) en aan de binnenkant triglyceriden en cholesterolesters (vetoplosbaar).

Question 12

Welke soort lipoproteïnen gaan vooral plakken aan de vaatwand?

Answer 12

Vooral de deeltjes waar veel cholesterol in zit kunnen gaan plakken aan de vaatwand –> atherosclerose, en atherosclerose is de belangrijkste oorzaak van hart- en vaatziekten.

Question 13

Welke verschillende groottes en dichtheiden aan lipoproteïnen kennen we?

Answer 13

• Chylomicronen: bevatten veel triglyceriden en weinig cholesterol (dus lage dichtheid).
• Chylomicron remnants: deel van de triglyceriden is eruit, dus iets kleiner deeltje met hogere dichtheid.
• VLDL: very low density lipoprotein. Dit zijn grote deeltjes met een lage dichtheid (weinig cholesterol).
• LDL: low density lipoprotein. Kleinere deeltjes met een wat hogere dichtheid. Kleinere LDL-deeltjes zijn gevaarlijker voor hart- en vaatziekten, omdat ze makkelijker onder de vaatwand kruipen.
• Lp(a): soort LDL-deeltje, maar hieraan zit nog een staart (waardoor ze wat groter worden)
• HDL: high density lipoprotein. Klein deeltje met een grote dichtheid (veel cholesterol). Dit deeltje wordt gezien als het goede cholesterol.

Question 14

Wat zijn apolipoproteïnen?

Answer 14

Structurele eiwitten van lipoproteïnen. Ze hebben te maken met de regulering van de lipoproteïnes.

Question 15

Wat is de functie van apolipoproteïnen?

Answer 15

• Ligand voor receptoren
• Beïnvloeding binding van andere apo’s aan receptoren
• Cofactoren voor enzymen

Question 16

Hoeveel apolipoproteïnen draagt HDL met zich mee?

Answer 16

HDL draagt veel eiwitten met zich mee (>100 verschillende): we kennen HDL van het cholesterol metabolisme maar waarschijnlijk heeft HDL veel verschillende functies. Omdat het bijv. ook eiwitten meedraagt die betrokken zijn bij de bloedstolling, met inflammatie, etc.

Question 17

Welke apo’s komen het meest voor? In welke deeltjes bevinden deze zich? En wat is de functie?

Answer 17

Question 18

Wat is LCAT?

Answer 18

LCAT = Enzym dat nodig is om cholesterol vanuit de vaatwand naar het HDL te krijgen.

Question 19

Wat is hepatische lipase?

Answer 19

Hepatische lipase = belangrijk eiwit om HDL te vormen

Question 20

Wat kun je zeggen over ApoB, ApoC en ApoE?

Answer 20

• ApoB zit op alle deeltjes die atherosclerose veroorzaken.
• ApoC: heeft te maken met de triglyceriden die eruit gaan
• ApoE: zit op alle lipoproteïnen behalve op LDL

Question 21

Wat is de exogene pathway?

Answer 21

Als vetten worden opgenomen uit het darmkanaal wordt er al meteen een lipoproteïne van gemaakt (chylomicron). Je voeding bestaat meer uit vet dan uit cholesterol dus het is logisch dat er chylomicronen worden gevormd. Het chylomicron wordt gemaakt via het MTP enzym. Door LPL kunnen de triglyceriden uit de chylomicron naar de spiercel en de vetcel. Het deeltje wat je dan overhoudt is wat kleiner en bevat relatief minder triglyceriden (chylomicron remnants), dat wordt weer gebracht naar de lever.

Question 22

Welke apolipoproteïnen stimuleren de werking van LPL en welke remmen de werking van LPL?

Answer 22

De lipoproteïnen plakken met bijvoorbeeld ApoC-II aan het LPL, dan kan ervoor worden gezorgd dat de triglyceriden uit de chylomicronen worden gehaald. Apo-A5 kan ook de werking van LPL stimuleren, Apo-C3 daarentegen remt de werking van LPL.

Question 23

Wat is de endogene pathway?

Answer 23

Begint vaak bij de lever, de lever kan ook deeltjes maken: het VLDL. Dit deeltje bevat vooral veel triglyceriden en zorgt ervoor dat de brandstof wordt gebracht naar de cellen. Daar heb je weer hetzelfde LPL nodig. Dan heb je nog een tussendeeltje IDL en uiteindelijk houdt je LDL over. LDL is vooral een cholesteroldrager en dat zorgt ervoor dat cholesterol naar de cellen gaat waar het nodig is voor de stevigheid en de productie van hormonen, etc. En het lastige van LDL is dat het atherosclerose veroorzaakt.
Alles wat overblijft van het LDL gaat weer terug naar de lever.

Question 24

Wat gebeurt er met het overgebleven LDL?

Answer 24

Alles wat overblijft van het LDL gaat weer terug naar de lever. De LDL receptoren liggen niet zomaar verspreid over de lever maar zitten in een soort holletjes (clathrin coated pitts genoemd), het gebonden LDL wordt op die manier opgenomen in een soort vescicle (endosoom). De receptor wordt opnieuw gerecycled naar de oppervlakte en het LDL wordt verwerkt in een lysosoom, het vrijgekomen cholesterol wordt hergebruikt.

Question 25

Welk eiwit reguleert nog meer de opname van LDL? En hoe doet die dat?

Answer 25

Er is nog een extra eiwit PCSK9 die zorgt dat dit proces van LDL opname goed wordt gereguleerd. Als PCSK9 in de vescicle zit dan wordt de LDL receptor gedegradeerd en dan heb je minder LDL receptoren op het oppervlak. Als je minder LDL receptoren op het oppervlak hebt, dan heb je meer LDL in het bloed. Er zijn mensen die veel PCSK9 hebben en daarom veel LDL in het bloed en mensen met een gunstige mutatie van het PCSK9, waardoor dit minder aanwezig is en hierdoor zit er minder LDL in het bloed. Mensen met die mutatie hebben dus ook minder risico op hart- en vaatziekten.

Question 26

Welke medicijnen spelen in op PCSK9?

Answer 26

• Hierdoor zijn PCSK9 remmers ontwikkeld (antilichamen die PCSK9 wegvangen)
• SI-RNA, dat zorgt ervoor dat je in de cel je PCSK9 niet meer kan maken.

Question 27

Wat zijn kenmerken van de LDL receptor? En wat gebeurt er als je een afwijking hebt aan die receptor?

Answer 27

1. De LDL receptor bestaat uit 18 exonen, het is een erg geconserveerde receptor, 96% komt overeen met die van een kikker.
2. Je kunt in deze LDL receptor ook een mutatie hebben, of ze worden helemaal niet gemaakt of langzamer/minder. Hierdoor heb je een hoger LDL in je bloed.
3. Deze mutatie heb je al van geboorte en dit heet familiaire hypercholesterolaemie. Deze mutatie komt vrij vaak voor bij 1 op de 250 mensen.
4. ½ van de mannen met deze aandoening krijgt een hartinfarct voor zijn 50ste en 1/3 van de vrouwen voor haar 60ste.

Question 28

Hoe kun je familiaire hypercholesterolaemie zien aan de buitenkant?

Answer 28

• Arcus lipoides: witte ring om de iris, als je dit op jonge leeftijd hebt is dit erg verdacht voor familiaire hypercholesterolaemie.
• Cholesterol kan neerslaan op de pezen: vooral op de achillespezen en op de handen
• Xanthelasmata: cholesterol neerslag.

Question 29

Wat zijn de gevolgen van FH op de hoogte van het cholesterol? Wat voor soort overerving vindt er plaats?

Answer 29

• Heb je geen foutje: cholesterol van 5
• Heb je één foutje: cholesterol van 10
• Heb je twee foutjes (van moeder en van vader): dan maak je geen LDL receptoren en heb je een cholesterol van 20.
  Het is een autosomaal dominante aandoening. Er vindt ook veel screening plaats.
• Als je FH vroeg ontdekt, kun je de hart- en vaatziekten voorkomen.

Question 30

Wat is de HDL pathway?

Answer 30

HDL wordt gemaakt in de lever en in de darm, als het gemaakt wordt is het nog een plat deeltje waar nog geen cholesterol in zit. Pas later verzameld het wat cholesterol en wordt het een rond deeltje. Dat HDL kan via LCAT cholesterol opnemen uit de plaque. Dan wordt het groot HDL. Dat HDL kan dan weer naar de lever gaan. Of HDL geeft zijn cholesterol af aan LDL en LDL geeft triglyceriden weer terug aan HDL, dan zit het cholesterol weer in LDL (dit gebeurt door CETP). Dit is minder erg als het LDL weer terug gaat naar de lever, maar het is natuurlijk minder leuk als dit weer terug gaat naar de vaatwand.

Question 31

Hoe ontstaan er vanuit LDL schuimcellen?

Answer 31

LDL in de vaatwand wordt opgegeten door macrofagen en komen er ontstekingscellen –> dit worden schuimcellen en dat is niet goed.

Question 32

Is HDL verhogen niet een oplossing voor te hoog cholesterol?

Answer 32

Alle medicijnen die tot nu tot zijn ontwikkeld om het HDL te verhogen zijn tot nu toe allemaal mislukt. Een laag HDL is niet goed, maar een heel hoog HDL ook niet (want dat betekend dat het niet functioneel is). Pas als we de functie van het HDL kunnen meten, kunnen we wat doen met het HDL, tot die tijd niet.

Question 33

Wat is Lipoproteïne (a)?

Answer 33

• Variant van LDL
• Maar aan het ApoB zit nog een extra staart, die heet apo(a).
• Apo(a) lijkt op plasminogeen
• De staart is heel heterogeen, sommige mensen worden geboren met heel veel kringel 4 type 2 kopieën en sommige met weinig. Dit bepaald de lengte van de staart. Het blijkt dus dat de mensen met een kleine staart een hoger Lp(a) niveau hebben, waarschijnlijk omdat het makkelijker gemaakt kan worden.
• Lp(a) kan nog makkelijker de vaatwand in dan LDL, het is dus nog athrogener.
• Functie = onbekend

Question 34

Wat is de behandeling voor een hoog Lp(a)?

Answer 34

• Behandeling is onbekend statines werken niet en ze worden niet opgenomen door de LDL receptor.
• Er is nu een behandeling die ervoor zorgt dat je het Apo(a) niet maakt (de staart), die grijpt het Lp(a) gen aan.

Question 35

Wat is het gevolg van LDL of Lp(a) in de vaatwand?

Answer 35

Als LDL of Lp(a) in de vaatwand terecht komen dan komen daar immuuncellen op af. Dit is het sterkst voor Lp(a). Atherosclerose is een combinatie van cholesterol en ontsteking. Lp(a) zorgt er dus voor dat het ontstekingsmechanisme verder wordt aangezet en dus krijg je sneller atherosclerose.