HC 7.4 Geneesmiddelen afbraak 2 Flashcards
Welke twee metabolisme reacties zijn er?
1) Fase I reacties
- Oxidatie (Cytochroom P450)
- Hydrolyse (Esterases)
- Reductie (Reductases)
Deze reacties maken het molecuul klaar om er een grote polaire groep aan te hangen.
2) Fase II reacties (conjugatie)
- Acetyl (N-acetyltransferases)
- Glucuronide (Glucuronyltransferases)
- Sulfaat (Sulfotransferases)
Er wordt een polaire groep aan gehangen.
Er zijn twee reacties door het lichaam ontworpen om een stof zo wateroplosbaar mogelijk te maken, zodat het kan worden uitgescheiden in de urine.
Wat kun je zeggen over de genetische variatie in het cytochroom P450? En wat kunnen we met deze informatie? Waarom is het moeilijk onderzoek hiernaar te doen?
We hebben 30-40 verschillende cytochroom P450 enzymen, die zorgen voor oxidatie. De laatste tijd zijn we erachter gekomen dat er genetische verschillen voor de activiteit van deze enzymen (polymorfisme) en daar kunnen we bij de farmacokinetiek op inspelen, als we gaan genotyperen. Genotypering is daarentegen wel duur. Ook kan het lastiger zijn op het moment dat mensen meerdere geneesmiddelen slikken. Je moet er natuurlijk ook onderzoek naar doen, het is dan moeilijker om sponsors te krijgen want de meeste middelen die we nu gebruiken zijn al uit patent. De CYP enzymen kunnen ook door bepaalde factoren worden geïnduceerd of geremd.
Waarin kan er nog meer genetische variatie zijn als het gaat om geneesmiddelenafbraak?
1) Acetylering
- “langzaam” (homozygoot rr): blanken
- “snel” (heterozygoot Rr; homozygoot RR): Japanners, Eskimo’s
De snelle acetyleerders hebben meer van het middel nodig dan de langzame acetyleerders.
2) Atypisch cholinesterase (breekt acetylcholine af, maar ook geneesmiddelen)
- 1 in 3000: trage suxamethonium afbraak (spierverslapper)
3) Aldehyde dehydrogenase
- Alcohol afbraak: trage variant bij Aziaten
Wat is de enterohepatische kringloop en wat is de betrekking tot geneesmiddelen?
= Galzouten die gaan met het gal naar de darm, worden dan weer opgenomen in het bloed en gaan weer terug naar de lever. Het blijkt dat deze galzouten ook bepaalde geneesmiddelen kunnen binden. Dat geneesmiddel kan dan tijdelijk in de lever worden opgeslagen en komt dan weer vrij als er gal wordt uitgescheiden.
Wat is enzymatische afbraak? 0de orde kinetiek?
0de-orde kinetiek: afbraak van een vaste hoeveelheid per tijdseenheid: er kan dan geen halfwaardetijd (= t½) berekend worden. Al gauw wordt het maximum bereikt het lichaam kan niet meer dan bijv. de 8 gram per uur afbreken. Alcohol wordt afgebroken via nulde orde kinetiek.
Wat is enzymatische afbraak? 1ste orde kinetiek?
1ste-orde kinetiek: afbraak van een vast percentage per tijdseenheid: wel t½
Op welke manier worden de meeste enzymen afgebroken? 1ste of 0de orde kinetiek? Hoe ziet het voor beiden eruit in een grafiek?
Voor de meeste medicijnen geldt de eerste orde kinetiek, omdat voor de meeste medicijnen geldt dat er een overmaat aan enzymen is dus dan is er geen maximum afbraak per uur. Dan geldt er hoe groot is de kans dat het geneesmiddel het betreffende enzym vindt. Bij een nulde orde kinetiek krijg je een rechte lijn en bij eerste orde kinetiek een e-macht.
Waar hangt de halfwaardetijd vanaf?
De halfwaardetijd hangt niet af van hoeveel je hebt gegeven. De lijnen op een logaritmische schaal lopen allemaal parallel alleen een andere beginconcentratie. De halfwaardetijd hangt dus af van het geneesmiddel zelf en niet van de concentratie.
Wat is het twee compartimenten model en wat kan je ermee?
Als je het geneesmiddel geeft in het bloed en het kan zich ook opslaan in het vet zijn er twee manieren waardoor het geneesmiddel uit het bloed kan verdwijnen (eliminatie of ander compartiment), dus krijg je ook twee e-machten. Dit kan je omzetten naar een logaritmische schaal, dan tel je de twee lijnen bij elkaar op en krijg je toch weer een kromme lijn:
Meestal is het zo dat de distributie snel gaan en binnen enkele uren is voltooid. En dat de eliminatie wat langzamer gaat.
Door de lijn van de eliminatie door te trekken kunnen we de rc van de eliminatie bepalen, door deze lijn vervolgens van de distributie en eliminatie lijn af te trekken, krijg je de lijn voor alleen de distributie. En dan kunnen we vervolgens daar ook de halfwaardetijd van bepalen.
Wat is de steady state van het geneesmiddel? Op welke manieren kan je deze bereiken?
Bij orale toediening begin je met een lage concentratie in het bloed, door elke keer meer een dosis er bij te geven wordt de plasmaconcentratie steeds hoger. Deze concentratieverhoging kan niet eindeloos doorgaan, uiteindelijk komt er toch een soort steady state. Deze steady state komt als het goed is bij de therapeutische concentratie (herhaalde onderhoudsdosis). Soms moet de concentratie van het geneesmiddel in het lichaam snel omhoog, dan geef je in een keer een hoge concentratie (oplaaddosis).
Hoe berekenen we de steady state concentratie?
We kunnen de steady state concentratie berekenen. Hangt af van welke dosis je geeft in welk tijdsinterval (D/t). Je deelt de dosis ook door het verdelingsvolume. Natuurlijk heeft de halfwaardetijd ook invloed op de steady state concentratie dus die zit ook in de formule.
Wanneer schommelt de steady state concentratie het minst?
Je ziet dat de steady state concentratie het minste schommelt bij een infuus en dat hoe langer je een nieuwe toediening uitstelt de concentraties het meeste schommelen.
Wat is klaring?
= Hoeveel L/ml bloed per tijdseenheid wordt ontdaan van een geneesmiddel in een bepaald orgaan (bijv. de lever).
