Geneeskunde 1C1 VO week 3 Flashcards
Hoe wordt bilirubine gevormd?
In de mild worden erytrocyten afgebroken –> hemoglobine wordt gescheiden in heem en globine
Globine: wordt omgezet in aminozuren
Heem: wordt door cytochroom P45- afhankelijke heem-oxygenase omgezet in biliverdine + vrijkomen van CO en Fe2+ –> biliverdine wordt direct omgezet in bilirubine (neuro-toxisch dus verwijdering door de lever belangrijk)
Hoe wordt bilirubine naar de lever getransporteerd en wat gebeurt er in de lever?
Niet in water oplosbaar, dus binding aan albumine (ALB) –> hierna via het bloed transportatie naar de lever
Ongeconjugeerde bilirubine (UB) wordt aan de sinusoïdale kant in de ruimte van Dissa via OATP2 (transporteiwit organische anionen) in de hepatocyten opgenomen –> hierin binding aan gluthathion-S-transferase (GST)
+ Glucuronering: 1/2 glucuronzuur groepen aan bilirubine koppelen via leverenzym uridine-difosfo-glucuronyltransferase (UGT1A1) in hepatocyten
Wat is de referentiewaarde voor het totaal aan bilirubine bij een volwassingen en hoe is de verhouding van geconjugeerd:totaal ?
De referentiewaarde is van 3,4 -17 μmol/l of 0,2 – 1,2 mg/dl met een verhouding van geconjugeerd bilirubine/totaal bilirubine van <20%
Het is dus <12 μmol/l ongeconjugeerd (indirect) en <5 μmol/l geconjugeerd (direct) bilirubine
Hoe wordt geglucuronieerde bilirubine aan de canaliculaire kant van de hepatocyt uitgescheiden en waar gaat het daarna heen?
Via een ATP-afhankelijke pomp (ABCC2 –> ATP binding cassette C2) door MRP2 (multiple drug resistance protein 2)
Geconjugeerd bilirubine komt via galwegen in duodenum en verlaat het lichaam door de darmen. In de darm nog omzetting van geconjugeerd bilirubine –> urobilinogeen (wordt deels opgenomen en via enterohepatische kringloop weer in t bloed) + stercobiline –> geven beide kleur aan ontlasting
Welke beeldvormende onderzoeken voer je uit bij icterus?
Altijd een echografies onderzoek van de lever, galblaas en galwegen. Kijken of je verwijde of niet-verwijde galwegen ziet (verschillen tussen intra- of extra-hepatische oorzaak), obstructie, focale afwijkingen en/of slagschaduw
- Bij verwijde galwegen met een ERCP, EUS of PTC verder onderzoek/behandeling
- Bij niet-verwijde galwegen kijken of het intra-hepatisch is of bijv. een leverziekte en dan een leverbiopt uitvoeren
Daarnaast altijd ook nog mogelijk om CT-scan, MRI(lever)/MRCP(galwegen) of Fibroscan uit te voeren
Wat zijn de 3 meest voorkomende oorzaken van icterus?
- Verhoogd aanbod van bilirubine: door hemolyse met sterke toename ongeconjugeerd/indirect bilirubine
- Problemen met de uitscheiding door een aandoening van de lever of galwegen: door een leverziekte door bijv. alcohol, leververvetting, viraal (A/B/C), toxisch-medicamenteus of auto-immuunziekte (AIH, PBC, PSC)
- Aangeboren stoornis van het bilirubine metabolisme: toename ongeconjugeerd bilirubine of verstoring uitscheiding geconjugeerd bilirubine DOOR een aangeboren stoornis
Welke aangeboren stoornissen kunnen icterus veroorzaken en waardoor veroorzaken zij dit?
Toename ongeconjugeerd bilirubine:
- Hemolyse (meer heem –> meer (indirect) bilirubine)
- Syndroom van Gilbert
- Crigler-Najjar (type 1 en 2) –> heel zeldzame genafwijking
Verstoring uitscheiding geconjugeerd bilirubine:
- Syndroom van Dubin-Johnson
- Benigne Recurrente Intra-hepatische Cholestase (BRIC)
- Progressieve Familiaire Intra-hepatische Cholestase (PFIC)
Onderliggende oorzaak onduidelijk:
- Rotor syndroom (misschien glutathion-S-transferase tekort)
Wat houdt het syndroom van Gilbert in?
- Onschuldige aandoening
- Meest voorkomende erfelijke aandoening van conjugering bilirubine
- Ongeconjugeerd verhoogd bilirubine bij afwezigheid van hemolyse
- Totale bilirubine < 103 micromol/L
- Verlaagde expressie van UGT1A1 (20-30% van normaal) –> homo- of heterozygoot
- Prevalentie 5-10% mannen > vrouwen
- Gaan bij ziekte wat geel zien
Wat is leverfalen en wanneer spreek je van acuut leverfalen?
Leverfalen: bij gestoorde stolling (INR > 1,5) en hepatische encefalopathie (HE)
Acuut leverfalen (ALF): massale necrose en apoptose van levercellen met een systemische ontstekingsreactie (door virus of medicament). Geen sprake van onderliggende leverziekte en duur <24 weken
Welke oorzaken horen bij acuut leverfalen?
- Virale infecties (hepatitis A/B/etc.)
- Drugs
- Intoxicatie
- Genetisch (niet-virale hepatitis/auto-immuun)
- Gemengde syndromen
Welke indeling maak je bij de analyse van icterus (geelzucht)?
Op basis van de plek:
1. Hemolyse –> pre-hepatisch
2. Aangeboren
- Ongeconjugeerd
- Geconjugeerd
3. Cholestatisch
- Intra-hepatisch (viraal, auto-immuun, toxisch, levermaligniteit) –> hepatisch
- Extra-hepatisch (stenen, maligniteit) –> post-hepatisch
Hoe vaak komt pancreascarcinoom voor?
- 10:100.000 en belangrijkste doodsoorzaak door kanker
- Kans neemt toe bij ouderen en 60% mannen
- Slechte prognose door hele late symptomen
- Obstructie icterus (stille icterus)
- Adenocarcinomen
- Ook papil adenomen (poliep) die precies de papil van Vater afsluiten en hierdoor icterus krijgen
Wat is CF voor een ziekte?
Stoornis in epitheliaal zout- en watertransport die meestal komt door een mutatie (ontbreken van een triplet) in de codering voor het CFTR-gen
- CFTR-eiwit (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator): chloride kanaal in heel veel organen, wordt opengezet door cAMP
- Ook chloride tekort –> door veel zoutverlies
Welke organen doet CF aan?
Kan zich op verschillende manieren uiten:
- Pancreasfibrose: bijna iedereen is pancreas insufficiënt voor de exocriene pancreas, geen bicarbonaat afgeven en spijsvertering, ook blazen
- Darmobstructie (10-20%): bij de geboorte door uitgedroogd darmlumen, op latere leeftijd het heet DIOS (distaal intestinaal obstructie syndroom)
- Longontsteking/-infectie: gedehydrateerd longepitheel en taaiere mucuslaag –> ideale voedingsbodem voor bacteriën en constant ontstaan ontstekingen
- Levercirrose: op latere leeftijd (8-10 jaar) door galstenen en cholestase, gal is te dik om te vervoeren
- Mannelijke infertiliteit: geen verbinding tussen testes en urethra, zijn niet steriel want de testes werken nog, vrouwen zijn beperkt vruchtbaar
- Zout zweet: meestal weinig klinische problemen
Hoe wordt CF overge-erft en hoe dodelijk is het?
Recessieve autosomale overerving door CF gen op chromosoom 7
- 1:3600 op ziekte en dragerschap is 1:30 (hoog dragerschap voor zo’n dodelijke ziekte –> komt waarschijnlijk omdat heterozygoten een voordeel hebben (kleinere kans op diarree-ziekte))
Meest voorkomende erfelijke ziekte die meestal resulteert in dood. Vroeger al na 3-6 weken, nu is de levensverwachting rond de 40 jaar.
Waardoor overleden veel CF patiëntjes in de Middeleeuwen?
Ondervoeding als gevolg van een gestoorde spijsvertering (gebrek aan enzymen): door pancreas insufficiëntie
- Een groeiachterstand in een omgeving waar voeding schaars is, versterkt het effect
- Bicarbonaat secretie is ook gestoord: melklipase werkt alleen bij een neutrale pH dus kan in een zuur milieu ook niet plaatsvinden
Welke medicamenteuze therapie is er voor CF patiënten met ondervoeding?
Geven van enzympreparaten (Creon): afkomstig uit de pancreas van de varkens en zijn amylase, lipase en protease
- Vet afbreken blijft erg moeilijk doordat ze zo apolair zijn en een spanningsveld ontstaat
- Belangrijk maagzuurremmers te geven om bufferende eigenschap van de pancreas te vervangen
Waarvoor wordt Orkamby aan CF-patiënten gegeven?
Om de overleving omhoog te halen –> bijwerking op lange termijn is nog niet duidelijk maar dit wordt nu wel gegeven
Hoe ziet een zweetklier eruit en waarom verliezen CF-patiënten zout zweet i.p.v. normaal zweet?
Zweet wordt onder de huid gemaakt (in de coil) en komt vrij via een afvoerbuis (duct) op de huid via een huidporie
- Zweet wordt gemaakt onder stimulatie van cholinerge neuron (via acetylcholine): zorgen dat Ca2+ geactiveerd wordt –> activeert CaCC (chloorkanalen) in coilcellen waardoor Cl- naar het lumen transporteert, hierbij gaat Na+ (en H2O) passief mee en komen in het zweet terecht
- In de duct is er alleen transport transcellulair mogelijk –> hierdoor wordt het zout weer uit het zweet gehaald door CFTR kanaal en gaat de Cl- van buiten naar binnen, daarnaast zit ENaC en daarom kan Na+ ook mee terug. Water kan dit echter niet, waardoor het wordt afgestoten en is zweet een hypotone vloeistof
Bij CF: CFTR kanaal werkt niet en daardoor gaat Na+ ook niet mee door ENaC –> dus blijft dit in het zweet en krijg je isotoon zweet, want het water verdampt en het zout blijft achter op de huid (wat je kunt proeven)
Hoe ontstaan problemen in de darm bij CF?
In de crypten NaCl- en watersecretie en in de vili de absorptie. De CFTR-kanalen in de crypten zijn aangedaan waardoor er wel absorptie is, maar geen secretie meer, hierdoor blijft het secret wel isotoon (want crypt en villus zijn waterpermeabel)
Wat is er aan de hand bij de meestvoorkomende (uit 272 fenotypen) CF mutatie delta-F508?
Problemen bij de eiwitvouwing (klasse II mutatie) door ontbreken van 1 aminozuur: fenylalanine
- Eiwit wordt niet herkend en zorgt dat het wordt afgebroken wordt door proteasomen –> werkt wel net zo goed als een normaal eiwit, maar bereikt nooit het membraan
Hoe ziet het CFTR-kanaal eruit?
Heeft 12 transmembraandomeinen die telkens door het membraan lopen, die in 2 clusters georganiseerd zijn.
- Het schermt het lipide deel van het molecuul af en zorgen dat het ion erdoor kan.
- Het moet ATP-binden aan 2 nucleotide bindingsdomeinen om actief te worden –> hoeft het niet te hydrolyseren
Welke verschillende klassen mutaties zijn er voor het CFTR-gen?
- I: geen of getrunceerd eiwit bij 7% (vervroegde stop, eiwitfragmenten zonder functionaliteit)
- II: processing mutant bij 85% (fout transport, bijv. komen nooit bij het Golgi aan)
- III: defect in regulatie bij <3%
- IV: verlaagde Cl- conductantie of verhoogde turnover bij <3%
- V: verlaagde eiwitsynthese bij <3%
- VI: verhoogde turnover
Wat is er gedaan om te zorgen dat een CFTR-eiwit met een delta-F508 toch het membraan bereikt?
Orkamy medicijn ontdekt: nieuw geneesmiddel met 2 preparaten: corrector (houdt het controle systeem voor de gek waardoor een beetje CFTR door kan) en livacaftor (zorgt dat het CFTR in het membraan maximaal geactiveerd wordt) –> zorgt voor een gedeeltelijk herstel (10% CFTR moleculen op membraan is dezelfde functie als normaal persoon)
