Geneeskunde 1C1 HC week 3 - 4-4 Flashcards
Wat zijn de functies van gal?
- Uitscheiding naar de darm: galzouten, cholesterol, toxinen, farmaca en afvalstoffen
- Vertering en opname van vitamines (voornamelijk vetoplosbaar)
Wat is cholestase?
Onderbreking en/of verstoring van de galproductie en/of afvloed waar dan ook (van levercel tot duodenum), met als gevolgen:
- Stapeling van stoffen in het bloed en lever die via gal worden uitgescheiden
- Tekort van deze stoffen in de dunne darm
Waar zorgt het uridine-phosphoglucuronate-glucuronosyltransferase (UGT) voor?
Een enzym dat bilirubine afbreekt, werkt bij een mutatie hierin niet meer goed waardoor het hepatische icterus kan veroorzaken (bijv. bij ziekte van Gilbert en Crigler-Najjar)
- Het wordt normaal uitgescheiden met gal (wateroplosbaar)
- Bilirubine ontstaat uit heam wat ontstaat bij afbraak van hemoglobine
Welke transporters zijn belangrijk voor het caniculaire transport?
In hepatocyten:
- FIC1: voor aminofosfolipiden
- BSEP: voor galzuren
- MDR1: voor drugs
- MRP2: voor geconjugeerd bilirubine en glutathion
- MDR3: voor fosfatidylcholine
- ABCG5/8: voor sitosterol en cholesterol
In de galgangen:
- CFTR: voor chloride
- AE2: voor bicarbonaat
Wat zijn de gevolgen van cholestase?
Icterus/geelzucht: serum bilirubine gehalte stijgt –> donkere urine, ontkleurde feaces
Pruritis/jeuk: grootste impact op leven, mogelijk reactie met galzouten
Xanthomen/xanthelasmata: stapeling cholesterol in huid/rond oogleden
Steatorrhoe: vettige ontlasting (plakkerig en lichtgekleurd) door slechte opname vetten, hierdoor:
- Buikpijn/diarree/krampen
- Gewichtsverlies
- Tekort vitamines A (nachtblindheid), D (osteoporose/osteomalacie), E (neuromusculaire afwijkingen) of K (bloedingsneiging)
Galstuwing in de lever: galmeren/abcessen of ontwikkeling van leverfibrose-/cirrose
Wat is de belangrijkste eerste stap bij een patiënt met verdenking op cholestase?
De context van de ziekte: of het acuut of chronisch is en of het intrahepatisch of extrahepatisch is –> hebben verschillende kenmerken (zie afbeelding)
Wat zijn belangrijke laboratoriumwaarden om te meten bij leverziekten en waar zeggen deze iets over?
Zie afbeelding
Mate van verhoging zeggen iets over in welke richting je moet denken, maar gebruik in de kliniek is maar gering
Wat zijn belangrijke oorzaken van prehepatische cholestase, intrahepatische cholestase en extrahepatische cholestase?
Zie afbeelding
Kenmerkend bij extrahepatische cholestase is verwijde galwegen –> met echografie te zien
Wat is de epidemiologie en kenmerken van onderstaande ziektebeelden:
- Cholelithiasis
- Pancreascarcinoom
- Extrahepatisch cholangiocarcinoom
- PSC
- PBC
- HBV
- HCV ?
- Carcinomen: vaak oudere leeftijd
- Extrahepatisch cholangiocarcinoom: al PSC en aziatische afkomst
- PSC: jonge mannen (< 40 jaar)
- PBC: vrouwen middelbare leeftijd
- HBV/HCV: risicogedrag of eerste generatie migranten
Welk onderzoek voer je uit na de volgende bevindingen uit anamnese/eerder onderzoek:
- Cholestase
- Obstructie in echo
- Geen obstructie in echo maar wel verdenking
- Geen obstructie ?
- Cholestase: altijd een echo (of CT-scan) en kijken voor uitgezette galwegen
- Obstructie: bijna altijd ERCP
- Geen obstructie maar wel verdenking: MRCP (MRI met contrast) of EUS (soort endoscopie)
- Geen obstructie: aanvullend onderzoek naar intrahepatische leverziekte
Wat zijn de oorzaken van intrahepatische cholestase?
- Toxische hepatitis (DILI)
- Virale hepatitis
- Alcoholische hepatitis
Minder voorkomend:
- Primair biliaire cholangitis (PBC)
- Primair scleroserende cholangitis (PSC)
Zeldzaam: BRIC (benigne recurrente), PFIC (familiair), zwangerschap (ICP), mucoviscoidose, afstoting na levertransplantatie, graft vs. host ziekte, lymfoproliferatie ziekte, sarcoïdose
Wat zijn de oorzaken van extrahepatische cholestase?
- Galstenen
- Pancreaskop carcinoom
- Cholangiocarcinoom
Minder voorkomend: biliaire atresie, PSC, pancreatitis, papil adenoom, galblaas carcinoom, galweg cysten, cholecystitis, na chirurgie, ascaris lumbricoides, cryptosporidium species, fasciola hepatitis, clonorchis sinensis
Wat is primaire biliaire cholangitis (PBC)?
Immuun-gemedieerde ontsteking en destructie van kleine intrahepatische galwegen
- Verlies galwegen, verlies biliaire secretie, verlies retentie toxische substanties –> apoptose en necrose –> fibrose en cirrose
- Langzaam progressieve cholestatische leverziekte
- Mortaliteitsrisico van 3%
Hoe kun je de diagnose PBC stellen?
Als er voldaan wordt aan 2 van de volgende 3 dingen:
- (cholestatische) leverenzymen verhoogd (vaak AF)
- anti-mitochondriale antistoffen (AMA) (bij 90-95% v.d. patiënten)
- asymmetrische destructie van galwegen in portaalvelden
Wat is de epidemiologie van PBC?
- Zeldzame ziekte: 14,6 per 10.000 mensen
- Vrouw-man verhouding is 9:1
- Meestal tussen 40-60 gediagnostiseerd
- 60% asymptomatisch, anders klachten als: moeheid, jeuk, pijnlijke gewrichten, droge ogen en slijmvliezen, osteopenie en buikpijn
Hoe is PBC te behandelen?
Afweeronderdrukkende medicatie? –> werkt niet goed
Wel anti-cholestase behandeling:
- UDCA (ursodeoxycholzuur): niet toxisch en hydrofiel galzout dat nauwelijks bijwerkingen heeft, zo’n 12-16 mg/kg/dag
–> bepaalde mate van cholestase zal wel blijven, hoe hoger alkalisch fosfatase en bilirubine tijdens behandeling = hoe ongunstiger het resultaat –> daarom het zo veel mogelijk proberen te verlagen
Wanneer ga je voor een levertransplantatie bij PBC en zijn deze uitkomsten goed?
- end-stage liver dissease –> behandeling slaat niet aan
- te erge jeuk
- ontwikkeling van kanker
Uitkomsten zijn goed: 5 jaar overleving = 75-80% in Europa, echter kan PBC wel in 11-42% van de gevallen terugkomen en is nog steeds behandeling met UDCA belangrijk
Wat is primaire scleroserende cholangitis (PSC)?
Immuun-gemedieerde chronische cholestatische leverziekte waarbij intra- en extraheptatische galwegen betrokken zijn–> diffuse inflammatie en fibrose van de galboom
- Middelmatige en grote galwegen betrokken
- Oorzaak is onbekend (mogelijk microbioom)
- Verhoogd risico op darm-, galblaas- en galwegkanker
- Zeer zeldzame cholestatische leverziekte
- Meest frequentie indicatie voor levertransplantatie
Wat is de epidemiologie van PSC?
Komt voor bij 6 op 100.000 in NL (1000 totaal in Nederland)
- Vooral bij mannen (64%) rond het 39e levensjaar
- Gemiddelde overleving 13,2 jaar (transplantatie vrije-overleving)
Hoe kun je de diagnose PSC stellen?
Moeilijke diagnose
- Bij 80% recirculeert antistof pANCA, maar deze is niet specifiek
- Kan ook MRCP met typische bevindingen: kralensnoer galboom en daarnaast ook: galwegstenosen, divertikels in galwegen, galstenen, grote galblaas, atrofie en hypertrofie lever
- In leverbiopt kan je uienschil zien (circulair om de galweg littekenvorming)
Hoe presenteren patiënten met PSC zich?
Veel asymptomatisch (15-44%)
Anders klachten als:
- Vermoeidheid (75%)
- Jeuk (70%)
- Geelzucht (30-69%)
- Buikklachten
- Gewichtsverlies
- Periodes van galwegontsteking
- Varicesbloedingen
- Ascites
Wat zijn de risico’s van PSC wat het een gevaarlijke ziekte maakt?
- Cholestase: problemen met stofwisseling, vitaminetekorten, botontkalking
- Ontwikkelen dominante stenose in galboom (30% in 10 jaar tijd) –> behandelen met primair ballondilatatie of stentplaatsing
- Bacteriële cholangitis in de stenoses: erg gevaarlijk en je kunt er binnen 24 uur door op de IC liggen
- Cholangiocarcinoom (1 jaar overleving van 10%)
- Galblaascarcincoom
- Colorectaal carcinoom: door IBD (70% van PSC patiënten heeft ook IBD)
- Complicaties van cirrose: decompensatie leverfunctie, variceale bloedingen, infecties of hepatocellulair carcinoom
Wat voor soorten enzymen zijn spijsverteringsenzymen en hoe werken ze?
Hydrolases
- Voor koolhydraten glycosidasen, voor eiwitten amidasen en voor vetten esterasen
- Gebruiken water bij het splitsen van een substraat –> water is extracellulair altijd beschikbaar
- Levert energie in de vorm van warmte –> geen ATP
- Zonder deze enzymen te traag verloop van de reactie
Welke soorten koolhydraten hebben we in het lichaam en hoe zijn ze met elkaar verbonden?
- Zetmeel (60%): alleen maar glucose, amylose en amylopectine
- Glycogeen (<1%): dierlijk zetmeel, lever en spieren
- Sacharose/sucrose (35%): suikerklontjes, glucose en fructose
- Lactose (5%): melksuiker, glucose en galactose
Verbinding op verschillende manieren:
- alfa-1,2: in suikers (bij sacharose)
- alfa-1,4: bij rechte stukken, lineair zetmeel/glycogeen molecuul
- alfa-1,6: bij een vertakking (bij amylopectine)
- bèta-1,4: bij suikers (bij lactose en cellulose (monomeer glucose –> niet te verbreken))
–> 4 typen bindingen, dus met 4 enzymen zou je al deze verbindingen moeten kunnen verbreken
Hoe vindt de vertering van zetmeel in het lumen van de darm door alfa-amylase plaats?
Alfa-amylase komt uit speekselklier en pancreas en kan alfa-1,4 bindingen doorknippen, echter:
- kan geen eindstandige alfa-1,4 binding knippen
- kan geen alfa-1,6 bindingen doorknippen
- kan geen alfa-1.4 bindingen knippen rond een alfa-1,6 binding
–> dus nooit vrij glucose creëren, wel maltose (2 glucosemoleculen), maltotriose (3 glucosemoleculen) en alfa-limit dextrine (4-9 glucosemoleculen bij een aftakking)
Hoe vindt de vertering van koolhydraten aan het oppervlak van het darmepitheel door epitheliale enzymen plaats?
- Glucoamylase: knipt alfa-1,4-binding van malto-oligosaccharides (saccharides afkomstig uit lineair zetmail groter dan 3 G) af waardoor glucose van de keten gaat –> maltoses en maltotrioses over
- Sucrase-isomaltase: sucrase knipt alfa-1,4- en alfa-1,2-bindingen door en isomaltase alfa-1,6-bindingen van a-limit dextrine, maltose en maltotriose
- Lactase: kan lactose splitsen, knipt bèta-1,4-binding door, traagste enzym
Welke transporters zitten aan het oppervlak van het darmepitheel en helpen met de opname van glucose?
Direct naast de enzymen zodat sterk osmolaire deeltjes direct worden opgenomen door de enterocyt (vermindering osmotische belasting)
- SGLT-1: kan glucose en galactose transporteren i.c.m. met natrium, kan tegen de concentratiegradiënt in
- GLUT-5: kan fructose passief over het celmembraan transporteren
Door welke 3 enzymen worden voedingseiwitten en endogene eiwitten afgebroken tot aminozuren, di- en tripeptiden en hoe gebeurt dit?
- Endopeptidases: door maag (pepsine) en pancreas (trypsine, chymotrypsine en elastase) uitgescheiden. Kunnen in het midden van peptiden knippen waardoor nieuwe fragmenten met een C- en N-terminus ontstaan –> verhoging substraat aanbod
- Carboxypeptidases: door pancreas uitgescheiden. Knippen er bij de C-terminus elke keer 1 aminozuur af
- Aminopeptidases: in darmoppervlak en cytosol enterocyt. Knippen er bij de N-terminus elke keer 1 aminozuur af
Welke verschillende endopeptidases heb je en waarom zijn deze verschillend?
Ze hebben een verschillende voorkeur van waar ze de knip midden in een eiwit aanbrengen. Met dit pakket van proteases kun je eigenlijk na ieder aminozuur welk knippen
Zie tabel voor verschillende soorten!
Hoe vindt de afbraak van triglyceriden door lipases plaats en welke verschillende soorten zijn er?
Gebeurt door alfa-lipases: hydrolyseren de twee buitenste vetzuren waardoor 1 monoglyceride en 2 vrije vetzuren ontstaan
Verschillende soorten alfa-lipases:
- Pancreaslipase + colipase: wordt actief uitgescheiden maar werkt pas i.c.m. colipase (inactief pro-colipase, actief bij trypsine splitsing in duodenum). Hierdoor binding pancreaslipaase op oppervlak vetdruppels en voorkomen inactivatie lipase door galzouten
- Maaglipase: uit hoofdcel van de maag, afgifte bij verhoogde [gastrine], werkt bij zure pH, pepsine resistent, trypsine gevoelig en 15-30% afbraak vetten, zorgt voor CCK-secretie door I-cellen in duodenum
- Melklipase: in moedermelk, HCl resistent, best in alkalisch milieu, afhankelijk van galzouten (dus geen werking in de maag), zorgt voor CCK-secretie door I-cellen in duodenum
Hoe transporteren gemengde micellen naar het oppervlak van de dunne darm, hoe worden ze opgenomen en hoe worden ze daarna naar de lever getransporteerd?
Na+-H+-exchanger pompt H+ het lumen in voor een pH-gradiënt –> oppervlak dichtbij enterocyt wordt zuur –> vetzuren worden geprotoneerd en neutraal –> vrije vetzuren en monoglyceriden kunnen door het membraan –> micel die alleen uit galzouten bestaat blijft over (worden in distale ileum weer opgenomen)
In enterocyt: resynthese van triglyceriden en toevoeging/verpakking van eiwitten (lipoproteïnen) zorgt voor ontstaan van een chylomicron (blaasje) die via de lymfevaten naar de lever wordt getransporteerd
Wat zijn MCT’s en welke bijzondere eigenschap hebben ze in de vetsynthese?
Midketen lange triglyceriden (C6-C10) die een korte vetzuurstaart hebben en zich in sommige dieetsupplementen (kokosolie), moedermelk en medicijnen bevinden
Bijzondere eigenschap: kunnen in het lumen van de darm bestaan en gaan passief de cel in (geen afbraak en daarna weer heropbouw). In de cel door esterases afgebroken naar 3 vrije vetzuren + 1 glycerol en via het bloed naar de lever
- Geen galzout of lipase nodig
- Aanvulling voor voldoende inname nodig met meervoudige onverzadigde vetzuren i.c.m. vetoplosbare vitamines
Wat houden de volgende stoornissen in de koolhydraatafbraak in en wat moet er aan gedaan worden:
- Lactose malabsorptie
- Sucrase-isomaltase deficiëntie
- Pancreasamylase ?
- Lactose malabsorptie: missen van het enzym lactase, lactose arm/vrij dieet volgen, veel mensen in Azië kunnen het niet (wordt in verloop van tijd uitgezet –> bij dieren normaal door geen moedermelk drinken)
- Sucrase-isomaltase deficiëntie: geen secrose meer kunnen verteren, sucrose vrij dieet volgen
- Pancreasamylase: tekort aan amylase door pancreas disfunctie, pancreatine in zuurresistente capsules innemen
In welke delen worden de volgende nutriënten geabsorbeerd:
- Macronutriënten (koolhydraten, eiwitten, vetten)
- Calcium, ijzer en foliumzuur
- Galzouten
- Cobalamine (vit. B12) ?
- Macronutriënten: overgrote deel duodenum, beetje in jejunum en heel weinig in duodenum
- Calcium, ijzer en foliumzuur: calcium in heel de darm en de andere twee in het duodenum
- Galzouten: voornamelijk distale deel ileum
- Cobalamine: distale deel ileum
Hoe vindt het transepitheliaal transport van monosacchariden over enterocyten plaats (met welke transporters)?
Enterocyt kan nutriënten van apicaal naar basolateraal transporteren en heeft naar buurcellen (enterocyten) tight junctions
Transporters apicaal:
- SGLT-1: glucose en galactose opname d.m.v. natriumgradiënt, secundair actief proces, tegen concentratiegradiënt in (uphill) –> kanaal met 2 negatieve groepen waaraan Na+ binden, hierdoor conformatieverandering waardoor glucose kan binden en naar binnen kan gaan
- GLUT-5: fructose opname, passief en bij concentratieverschil tussen intra- en extracellulair (downhill)
Transporters basolateraal:
- GLUT-2: glucose, galactose en fructose afgifte, passief en bij concentratieverschil (downhill)
Hoe vindt de absorptie en afbraak van aminozuren, di- en tripeptides in de enterocyt plaats?
Op enterocyt apicaal:
- Aminozuur transporters: in luminale membraan, Na+ sedundair actief, tegen concentratiegradiënt in
- N-terminale peptidases: kan bij nog overgebleven meervoudige aminozuren er telkens 1 aminozuur afknippen en dit herhalen tot het aminozuren zijn
- PepT1: H+ oligopeptide cotransporters, voor di- en tripeptides, gekoppeld aan H+-gradiënt (in stand door Na+-H+-exchanger NHE3), in de enterocyt wordt dit wel verder afgebroken tot aminozuren
Op enterocyt basolateraal:
- Passieve aminozuur transporters: Na+ onafhankelijk, met concentratiegradiënt mee, voeren aminozuren af aan het bloed
Welke transporters zijn er in enterocyten?
Zie afbeelding!
Wat gebeurt er als je last hebt van cystinurie?
Mutatie in transporter voor basische aminozuren (arg, lys) + cysteïne (SLC3A1, SLC7A9 gen) –> hierdoor verhoogde uitscheiding cysteïne in de urine
–> zelden eiwit malabsorptie in de darm, want verlies gecompenseerd door di- en tripeptide transporters (PepT1). Wel daling terugresorptie cysteïne in de nier –> cysteïne in pro-urine aanwezig –> cysteïne nierstenen
Hoeveel water nemen we elke dag op, hoeveel scheiden we uit en waar blijft dit verschil?
En hoeveel water gaat er door het maagdarmkanaal?
Opname van ong. 2 L per dag
Afgifte van ong. 0,2 L per dag via faeces
–> verschil verlies je door ademhaling, zweet en urine
Door maagdarmkanaal 2L inname + secretie door speekselklieren, maag, gal en darm nog 7L = 9L totaal
Hoe vindt secretie en absorptie van zout (en watertransport hierbij) plaats in het darmepitheel?
- In crypt: secretie van NaCl via CFTR-kanaal waarbij Cl van binnen naar buiten wordt gebracht (basolateraal zorgen transporteurs voor Cl-gradiënt) en hierdoor Na+ en H2O tussen cellen door naar het lumen gaan (isotone secretie)
- In villus: apicaal de NHE3 (Na+ in en H+ uit) en DRA (Cl in en HCO3- uit) exchangers en hierbij gaat H2O passief mee naar binnen
Vloeistof transport is dus altijd iso-osmotisch met het plasma (omolariteit darminhoud = osmolariteit bloedplasma)
Wat is er gebeurt bij Cystische Fibrose (CF)?
Defect CFTR-kanaal –> Cl- niet naar buiten en hierdoor geen transport van Na+ en H2O
- Ontstaan van verlaagde zout en water secretie –> luminale dehydratie
- Kanalen in villuscel en signaalmoleculen werken wel nog
Wat is er gebeurt bij Congenitale chloridorroe (CLD)?
DRA-kanaaleiwit defect –> secretie wel mogelijk want NHE3 werkt wel, maar H+-HCO3- uitwisseling stuk
- Ontstaan van alkalose omdat de darm het HCO3- niet kwijt raakt
- Faeces met hele hoge chlorideconcentraties
- Zure faeces door aanwezigheid H+ (wordt niet meer omgevormd door HCO3-)
Hoe wordt de secretie en absorptie van zout (en watertransport hierbij) in het darmepitheel gereguleerd?
Worden gereguleerd door cAMP en cGMP: alles wat CFTR activeert, remt in de villuscel de opname (tegengestelde regulatie) –> hierdoor goede afstemming en bij toename secretie afname absorptie
- Informatie uit verschillende bronnen: acetylcholine, hormonen, galzouten, somatostatine, VIP, ect. cel maakt hieruit een beslissing voor de regulatie
