Fall 23 & 24 - Arne Berglund & Anette Blomqvist Flashcards
Vilka sjukdomar kan ge cirros?
- Alkoholleversjukdom!
- NAFLD
- Hepatit B och C
- Ärftliga metabola sjukdomar
- Autoimmuna leversjukdomar
- Kronisk leverstas
- LM
Hur skiljer sig absorption av alkohol mellan män och kvinnor?
Män innehåller mer vatten vilket gör att alkoholen blir mindre koncentrerad.
Kvinnor har mer fett -> högre koncentration i vattnet
Hur sker mestadels av alkoholnedbytningen?
- Etanol kommer in i cytosolen i leverceller och bildar acetaldehyd mha alkoldehydrogenas, ADH. Det bildas även NADH av NAD+
- Acetaldehyden, vilken är giftig, transporteras in i mitokondrie där den mha. aldehyddehygrogenas, ALDH, blir ättiksyra. Det bildas även NADH av NAD+
- Ättiksyran kan sedan mha. acetyl CoA i mitokondrien bilda CO2 och vatten
Hur är alkohol toxiskt?
I nedbrytningen av alkohol bildas metaboliten acetaldehyd som interfererar med DNA-syntes och reparation genom att binda till diverse enzymer.
Hur sker den alternativa alkoholnedbrytningen?
MEOS sker i peroxisomen som har ett enzym, CYP2E1, vilket kan öka kraftigt vid höga nivåer alkohol.
CYP2E1 kan både ge acetaldehyd men även superoxidanjoner, väteperoxid, hydroxylradikaler och hydroxyletylradikaler – vilka alla kan ge lipidperoxidation av cellmembranet hos levercellerna.
Hur mycket etanol innehåller ett standardglas?
Ett standardglas = 12 g etanol
Vid hur stor konsumtion av alkohol föreligger det en statistisk ökad risk för leverskada?
Hur kan man förvänta sig att en leverbiopsi skulle se ut efter en lyckad behandling av hepatit c? Jämför med en normal leverbiopsi
en störd grundstruktur där den normala strukturen med hexagoner av portazoner (gallvägar, leverartär och portaven) med en centralven i mitten istället har ersatts av regenerationsnoduli omgivna av bindvävsstråk.
Vilka blodprover vill du beställa för att värdera leverfunktion?
Blodprover som ger information om leverfunktionen är PK-INR, Albumin, Bilirubin
Redogör för hur bilirubin bildas, metaboliseras och utsöndras.
Hem-delen av hemoglobin och andra hembärande molekyler metaboliseras genom hemoxygenas (som främst förekommer i mjältens makrofager och leverns Kupfferceller) till biliverdin och sedermera (genom biliverdinreduktas) till bilirubin. Bilirubin binder därefter till albumin och transporteras till Disses spalt där bilirubin dissocierar från albumin och transporteras in i hepatocyterna genom faciliterad diffusion.
Konjugering av bilirubin till glukoronsyra i endoplasmatiska nätverket katalyseras av uridindifosfatglukoronat glukoronyltransferas1A1 (UGT1A1), varvid i huvudsak bilirubindiglukoronid bildas. Konjugaten transporteras sedan till gallkanalikuli (genom MRP2) för att utsöndras i tarmen via gallblåsan och gallgångarna.
Bakterier i kolon dekonjugerar och omvandlar merparten av konjugerat bilirubin till flera molekyler vars samlingsnamn är urobilinogen som sedan oxideras ytterligare till urobilin och stercobilin. Urobilin, stercobilin och deras nedbrytningsprodukter ger avföringen brun färg. Upp till 20 % av urobilinogen tas upp av tarmen och hamnar i portavenen där 90 % återutsöndras i gallan (enterohepatisk cirkulation) och 10 % transporteras via blodet till njurarna där den omvandling sker till urobilin vilket utsöndras i urinen, som därmed får sin karakteristiska gula färg.
Vilka anamnestiska uppgifter vill du komplettera med mot bakgrund av de förhöjda leverproverna?
Utlandsresor, blodtransfusioner, i v missbruk, sexuellt riksbeteende, andra mediciner/hälsokost/naturpreparat
Vilka prover vill du komplettera med för att fastställa orsaken till stegrade leverprover?
- Elfores inklusive alfa-1-antitrypsin, IgG (AIH) , IgA (alkohol) och IgM
- HBsAg och antiHCV - för att utesluta hepatit B och C
- Autoantikroppar:
- SMA - förhöjt ffa vid AIH
- ANA - förhöjt ffa vid AIH
- Ceruloplasmin - utredning av Mb Wilson
- S-Järn, TIBC, Ferritin - för att utesluta hemokromatos.
- PEth för att utesluta alkoholöverkonsumtion NAFLD är en uteslutningsdiagnos
Hur definieras de olika stadierna av leverfibros histologiskt?
Fibros stadium 1 definieras som isolerad portal fibros, stadium 2 som periportal fibros och stadium 3 som septal fibros. Stadium 4 (cirros) karakteriseras histologiskt av regenerationsnoduli som omges av fibrösa stråk.
Vilka histologiska leverfynd (utöver cirros) torde föreligga hos patient med NAFLD?
Histologiska fynd vid NAFLD är övervägande makrovesikulär hepatocellulär fettansamling (> 5 % av hepatocyterna), hepatocellulär svullnad (ballooning), Mallorykroppar, perivenulär/ perisinusoidal fibros samt lobulär och portal inflammation.
Hur uppstår fettackumuleringen i hepatocyterna och på vilka sätt anser man att leverskadan uppstår?
NAFLD är ett spektrum av störningar som sträcker sig från enkel hepatisk steatos utan signifikant inflammation/fibros till NASH steatohepatit med varierande grader av inflammation och fibros. Starka epidemiologiska, biokemiska och terapeutiska bevis stöder förutsättningen att den primära patofysiologiska rubbningein hos de flesta patienter med NAFLD är insulinresistens.
Insulinresistens leder till ökad lipolys i periferin, ökad triglyceridsyntes, ökat leverupptag av fria fettsyror och ackumulering av levertriglycerider. Flera fett-härledda hormoner, såsom adiponektin, leptin och resistin, är viktiga regulatorer av leverinsulinskänslighet. På cellulär nivå verkar dessa effekter vara modulerade genom förändrad aktivering av många receptorer, membran glykoproteiner och cytokiner. Faktorer som bestämmer närvaron och omfattningen av nekroinflammation är ännu inte väl förstådda.
Flera möjliga mekanismer har teoretiserats, inklusive värdfaktorer, såsom defekter i mitokondriell struktur och funktion, nedsatt fri syreradikalavlägsnande, ökat leverjärn och hepatotoxiska biprodukter från tarmbakterier. Faktorerna som är involverade i leverfibrogenes är ofullständigt kartlagda.
Aktivering av både lobulära stellatceller och leverprogenitorceller har observerats vid NAFLD.
Redogör för minst 3 faktorer som samspelar för uppkomsten av PSC förklara hur de ger upphov till inflammation och ärrbildning i gallvägarna
Genetiska faktorer (10ggr ökad risk hos förstagradssläktingar, association till HLAB8D3, association till gener involverade i gallhomeostas)
Toxisk galla (förändrad sammansättning av gallan, nedsatt gallflöde, ökat tryck i gallvägarna)
Medfött immunförsvar och permeabel tarm (aktivering av immunceller i levern pga. exogen faktor som når den portala cirkulationen via den inflammerade tarm)
Homing av lymfocyter (T lymfocyter som aktiveras i den inflammerade tarmen når levern och orsaker inflammation, MAdCAM-1)
Nämn 4 orsaker till ALP och/eller GT stegring utan förhöjda transaminasvärden generellt?
Gallstas – gallsten • Levertumör • Primär biliär cholangit • Primär skleroserande cholangit • Alkohol • Läkemedelspåverkan• skelettmetastaser
Beskriv gallsalternas funktion under digestionen
Gallsalter, eller gallsyror, är amfipatiska molekyler med hydrofobiska och hydrofila regioner. Detta möjliggör formationen av miceller vilket solubiliserar digererade fetter. Gallsaltsinnehållande miceller hjälper lipaserna att bryta ner lipider och för de närmare tunntarmens bortsbräm, vilket resulterar i fettabsorption. Gallsalterna cirkulerar i det enterohepatiska kretsloppet, där merparten återresorberas i distala ileum och transporteras till levern vi portablodflödet. Endast en mindre andel av gallsalterna passerar normalt över till kolon (<5%), där de fysiologiskt har en laxerande effekt.
Vilka skillnader finns det mellan ASAT och ALAT som kan förklara hög respektive låg ASAT/ALAT-kvot?
ALAT är mer leverspecifikt än ASAT som finns i de flesta vävnader. Sönderfall av hepatocyter leder därför till en övervikt av ALAT medan cellsönderfall i till exempel muskel eller hjärta leder till ASAT dominans. ASAT har betydligt kortare halveringstid (ca 12 h) än ALAT (ca 36 h) vilket gör att kvoten efter en skada med tiden blir lägre än ett.
En kvarstående kvot på ett eller högre ser man vid alkoholorsakad leverskada, framförallt vid samtidig fibrosbildning. Man ser ökad kvot vid fibrosbildning även vid andra orsaker än alkohol.
Förklara vilka faktorer som anses vara orsaken till att kvinnor lättare drabbas av alkoholorsakad leversjukdom jämfört med män
Kroppsvatten, Östrogen (permeabilitet, CD14 på Kuppferceller, osteopontin), ADH i ventrikeln
Vilka olika metoder/tekniker kan du använda för att värdera hur allvarlig en leverskada är? Förklara för respektive metod/teknik hur man värderar en eventuell leverskada
Blodprover: TPK, PK, Albumin kan användas för att få ett mått på om det föreligger underfunktion i levern.
Ultraljud: För att se om levern är cirrotisk samt för att se om det föreligger tecken på portal hypertension. Dock är ej denna undersökning aktuell pga patientens övervikt och därmed dåliga insyn. Ultraljud har även gjorts i fallet och man noterader leversteatos, vilket är ett ovanligt fynd vid samtidig cirros. Ytterligare en undersökning på samma patient gör ingen nytta.
Fibroscan: Låga värden utesluter med hög sannolikhet cirros. Även vid värden som indicerar cirros kan man ändock utesluta förekomsten av portal hypertension. Därmed kan fibroscan användas med fördel innan man planerar gastroskopi, leverbiopsi eller annan radiologi för att söka svar på om cirros föreligger.
DT/MR: Båda kan ge adekvata svar i avseende om levercirros och portal hypertension, och kan användas med fördel hos en överviktig patient där ultraljud ej kan ge tydliga svar. Dock finns en snabbare och effektivare metod att ta till hand här – Fibroscan.
Gastroskopi: Kan visa esofagusvaricer och därmed indicera portalhypertension sek till cirros. Dock finns inget behov av denna om Fibroscan är normal.
Leverbiopsi: Anses vara gold standard men är potentiellt riskfylld.
Förklara genom vilken mekanism leverelastografi mäter fibros
Den mäter elasticiteten/stelheten i levervävnaden, genom att registrera hur snabbt vibrationsvågor passerar genom levern. Ju mer fibros, desto snabbare passerar vågorna genom parenkymet. Resultatet återges i kPa (ju högre siffra desto mer fibros). Tabell finns för omvandling till Fibrosstadium enligt Batts och Ludwig i en skala från F0 till F4, där F4 innebär levercirros.
Hur uppkommer steatos pga alkoholkonsumtion?
- Fettysraoxidationen minskar pga minskad NAD+ samt minskad oxidation då TF PPAR-alfa inte aktiveras
- Fettsyrasyntesen ökar pga ökad aktivering av SREBP
Vad kan ses mikroskopiskt vid stetaos?
- Hepatocytär nekros
- Neutrofilinfiltration
- Svullna hepatocyter, “ballooning”
- Röda mallorykroppar
Hur ger alkohol upphov till ROS?
- Acetaldehyd kan binda kovalent till ex melondialdehyld vilket medierar lipidoxidering och oxidering av nukleinsyra
- Superoxider skapar i mirokondrien pga ökad NADH
- Aktivering av CYP2E1
Vilka immunologiska mekanismer uppregleras vid alkoholintag?
- Ökad tarmpermeabiltet gör att lever exponeras för endotoxiner vilka binder till CD15 på kuppferceller -> NFkappabeta aktiveras -> inflammation
- Acetaldehys kan binda lysinresten i membranprtoeiner vilket gör att T-celler och B-celler ser de som okända -> T-cellssvar och AK
Vad är defintionen av steatos?
Fettlever- definition:
- Hepatocytära fettvakuoler påvisas i >5% av hepatocyterna vid granskning av leverbiopsi
Vad är definitionen av NAFLD?
- Bevis på steatos med bild eller histologi
- Inga orsaker hittas
Var kommer fettet vid NAFLD från?
Ca 15% kommer från levern och resterande kommer från fettväv
NAFLD är väldigt kopplat till…
Metabola syndromet
Hur ger insulinresistens NAFLD?
Insulinresistens gör att fettet ansamlas i levern pga:
- IR ökar aktiviteten av HSL vilket ger mer FFA i blodet
- Hyperinsulinemi medför att TF uppreglerar lipogenes samt nedreglerar betaoxidation -> mer TAG
- Hyperinsulinemi minskar produktionen av ApoB vilket minskar sekretion av VLDL
Varför får man inflammation och fibros vid NAFLDH?
- IR och hyperinsulinemi leder till proinflammatorisk miljö i fettväv som sprider sig till lever -> inducerar stellat- och kuppferceller
- Höga insulinhalter aktiverar fibrotisering och inflammation
- Höga halter FFA gör att det oxideras spontant vilket ger oxidativ stress
- IR-patienter har ökat genomsläpplighet vilket ger mer endotoxiner plus att det har SIBO (annan mikrobiota och ökad mängd i tamren)
Vad innebär hemokromatos?
Inlagring av för mycket järn!
Hur reglerar levern järnupptaget från tarmen?
I cirkulation binds järn till transferrin och den stora lagringen sker i levern. På hepatocyterna finns transferrinreceptor som internaliserar och lagrar. TfR2 kommunicerar med HFE och HJV vilket gör att man bildar hepcidin när man inte vill ha mer järn. Detta hämmar ferroportin på enterocyterna vilket hämmar järn att komma till cirkulationen.
