Fall 19 - Cecilia Kvarnström

Question 1

Vilken är den sjukdomsorsakande komponenten i gluten?

Answer 1

Gliadin

Question 2

Hur aktiverar gliadin intraepiteliala lymofcyter?

Answer 2

Vissa glaidinpeptider kan inducera IL-15 uttryck av epitelcellerna vilket kommer trigga aktivering och proliferation av CD8 intraepiteliala lymfocyter

Question 3

Vad kan man se mikroskopiskt vid celiaki?

Answer 3

Mikroskopiskt kan man se ökat antal av intraepiteliala Cd8, krypthyperplasi och vili-atrofi.

Question 4

Vilka riskfaktorer finns för celiaki?

Answer 4

Riskfaktorer:

• Familj med celiaki
• Autoimmun thyroideasjukdom
• Typ 1 diabetes
• IgA-brist
• IBD

Question 5

Hur skapas celiaki?

Answer 5

Gliadin absoprberas i jejunum/ileum och i vävnaden bryts det ner till deaminerade gliadinpeptider av vävnads-transglutaminas. Den lilla peptiden tas upp av APC om individen har HLADQ2 eller HLA DQ8 som tar den till payerska plack eller mesenteriska lymfnoder. Där presenteras peptiden för naiva T-celler som aktiveras till Th eller Tc.

Question 6

Hur diagnostiseras celiaki?

Answer 6

Diagnosen baseras från biopsi från bulben tillsammans med HLADQ2 eller 8 och en 10 gånger förhöjt IgA-tTG-AK som ska normaliseras efter borttag av gluten i kosten.

Question 7

Vad kan malabsorption av vitaminer ge?

Answer 7

Malabsorption av vitaminer kan ge:

• Anemi (B12, järn och folat)
• Blödning (vitamin K)
• Osteopeni och tetani (calcium , mg och vitamin D)
• Perifer neuropati (vitamin A, vitamin B12)

Question 8

Vilka 4 delar kan näringsabsorptionen delas in i?

Answer 8

• Intraluminal digestion är när proteiner, kolhydrater och fett bryts ner för att passa absorption
• Terminal digestion är när peptider och kolhydrater hydrolyseras av disackaridaser och peptidaser i tunntarmens brush border
• Transepitelial transport är när nutrienter, vätska och elektrolyter transporteras över epitelet
• Lymfatisk transport av absorberade lipider

Question 9

Hur kan diarré delas in?

Answer 9

• Sekretorisk diarré karaktäriseras av isotonic avföring och persisterar under fasta
• Osmotisk diarré beror på icke-absorberbara ämnen som osmotisk drar med sig vatten. Reduceras vid fasta
• Malabsorbativ diarré associeras med steatorré och lättar vid fasta.
• Exudativ diarré är pga inflammatorisk sjukdom och karaktäriserar av purulent, blodig avföring som fortsätter under fasta.

Question 10

Vilka typer av mikroskopisk kolit finns?

Answer 10

• Kollagenkolit
• Lymfocytär kolit

Question 11

Vad karaktäriserar en kollagenkolit?

Answer 11

Karaktäriseras av tät, subepitelial kollagenlager med ökat antal intraepiteliala lymfocyter och ett mixat inflammatorisk infiltrat i lamina propria

Question 12

Vad karaktäriserar en lymfocytär kolit?

Answer 12

Karaktäriseras av ett normalt subepitelialt kollagent lager och ännu mer intraepiteliala lymfocyter

Question 13

Vilka kliniska manifestationer har celiaki?

Answer 13

Kliniska manifestationer:

• Magsmärta och obehag
• Uppsvullnad
• Illaluktande feces
• Diarré
• Anemi
• Viktnedgång
• Dermatitis herpetiformis
• Aftösa sår i munnen

Question 14

Diff. diagnoser vid celiaki?

Answer 14

• Funktionell tarmrubbning (IBS)
• Laktosintolerans
• Komjölksallergi
• Infektiösa och inflammatoriska tarmsjukdomar

Question 15

Hur stimuleras upptag av gliadin från tarmlumen?

Answer 15

Upptag av gliadin stimuleras av 1) inbindning till IgA-AK och 2) Zonulin inuti enterocyten som utsöndras till lumen vilket gör att CXCR3 uppregleras vilket binder till gliadin och transporteras.

Question 16

Celiaki innebär en felaktig reaktion i kroppen gentemot gluten som vi får i oss med födan. Vilken typ av immunreaktion är det som driver attacken mot gluten?

Answer 16

Vid celiaki föreligger en T-cell-medierad attack mot gliadinpeptiden i gluten (Delayed Type Hypersensitivity reaction).

Question 17

Hur kommer det sig att man har utvecklar T-celler mot gliadin vid celiaki?

Answer 17

Att vi har T-celler mot gliadin (som är en del av gluten) är inte konstigt då gluten är främmande och alltså inte presenteras i tymus. Immunförsvaret reagerar på en del av gliadinpeptiden (33-aa) som inte bryts ned i mag-tarmkanalen. 33-merpeptiden deamideras av transglutaminas så att glutamin blir glutaminsyra och därmed blir peptiden mer negativt laddad och är lättare för APC att presentera. HLA DQ2/DQ8 (som nästan alla med celiaki har) gör att APC lättare kan presentera 33- mer-peptiden.

Question 18

Varför försvinner antitransglutaminasantikroppar när patienten äter en glutenfri diet?

Answer 18

Då gluten tas bort sjunker nivån av gliadin-specifika Th-celler och det är denna T-cellshjälp som krävs för att anti-transglutaminas-specifika B-celler (som sluppit ur benmärgen där kontrollen inte är 100 %-ig) som tagit upp transglutaminas-gliadin komplexet (som bildas då enzymet deamiderar gliadin) skall aktiveras. Den autoreaktiva B-cellen får i detta fall alltså sin T-cellssignal från en T-cell som är specifik för något främmande.

Question 19

Hur vill du på optimalt vis försöka bekräfta att Anastasia lider av laktosintolerans och/eller celiaki?

Answer 19

Du beställer laktosbelastning/laktasgentest och analyserar antikroppar mot transglutaminas samt beställer en gastroskopi med biopsitagning från duodenum.

Question 20

Hur kan du med nästan 100 % sannolikhet utesluta att en patient har celiaki?

Answer 20

Genom ett genetiskt test för HLA DQ2/8, vilket om det saknas i praktiken utesluter celiaki.

Question 21

Varför utvecklar i vanliga fall individer som saknar HLADQ2/8 inte celiaki?

Question 22

Vilka immunologiska mekanismer anses ligga bakom uppkomsten av celiaki?

Answer 22

Gluten degraderas på lumen från enzymer till peptider och aminosyror. En av dem aminosyror är gliadin. Gliadin är senare deaminerad från transglutaminas och efter kan intereragera med HLA DQ2 eller DQ8 på antigenpresenterande cellerna. Gliadinreaktiva CD4-positiva T-celler i lamina propria känner igen gliadinpeptiderna som är bundna till HLA klass II-molekylerna DQ2 eller DQ8 på de antigenpresenterande cellerna. T-cellerna producerar då proinflammatoriska cytokiner som framkallar inflammation av sig själv, aktiverar B celler (som producerar anti transglutaminas, och deaminerad gliadin antikroppar) och aktiverar även CD8-positiva celler (som i sin tur förstör enterocyter).

Question 23

Vilken betydelse har HLADQ2/8 för uppkomst av celiaki?

Answer 23

Ca 98 % av patienter med celiakidiagnos är bärare av haplotypen HLADQ2/DQ8. Gliadinpeptiderna kan bara bli bundna på HLA klass II-molekylerna DQ2 eller DQ8 på de antigenpresenterande cellerna för att inflammation ska sättas igång.

Question 24

Betyder förekomst av HLA DQ2 DQ8 att man har celiaki?

Answer 24

Man behöver ta transglutaminas antikroppar eller göra gastroskopi att svara på denna fråga. Det är inte tillräckligt att ta detta prov.

Även om nästan alla patienter med celiaki har HLA DQ2 eller DQ8 innebär det inte att man har celiaki. Haplotypen HLADQ2/DQ8 förekommer hos 30 – 40 % av normal svensk befolkning.

Question 25

Vilken undersökning ska göras för att utesluta en annan tarmsjukdom som ofta kan ses i samband med celiaki?

Answer 25

Koloskopi med vävnadsprover för att utesluta mikroskopisk kolit.

Question 26

Nämn 3 olika celiakispecifika antikroppar och vad dessa är riktade emot.

Answer 26

Anti-Endomycium - riktade emot vävnaden (endomysiet) som omger glatt muskulatur

Anti-transglutaminas - riktade emot enzymet transglutaminas 2 som finns i tarm

Anti-deamiderad gliadinpeptid - riktade emot (av transglutaminas) deamiderad gliadinpeptid som kommer ifrån födan

Question 27

Beskriv de patofysiologiska mekanismerna för uppkomsten av inflammation i tunntarmen vid celiaki

Answer 27

Glutenproteinet i vete innehåller glykoproteinet gliadin (prolamin). En del av glykoproteinet gliadin är en 33-mer-peptid. 33-mer peptiden bryts inte ner i tarmen utan passerar in i slemhinnan och deamideras där av transglutaminas vilket innebär att aminosyran glutamin omvandlas till glutaminsyra och därmed blir gliadinpeptiden mer negativt laddad, vilket gör den lättare för APC att presentera.

Peptiden presenteras av APC med HLA DQ2/DQ8 för CD4+ T-lymfocyter som aktiveras och frisätter IFN-gamma och aktiverar cytotoxiska Tlymfocyter (CD8). Även aktivering av NK-celler och produktion av IL-15 tros bidra till förstörelse av tarmepitelet.

Question 28

Förklara hur patienter med celiaki kan utveckla antikroppar mot det kroppsegna transglutaminas-2?

Answer 28

Gliadin molekylen kopplas till transglutaminas och det är denna nya kombination som tas upp av B-cellen via BCR, och presenteras till cd4+ celler (GLIADINSPECIFIKA) som då ger stöd till B-cellen att producerar AK

Question 29

Vad beror laktosintolerans på?

Answer 29

Intolerans mot laktos (mjölksocker) beror på brist på enzymet laktas

Question 30

Var finns laktas och vad gör det?

Answer 30

Det är beläget på ytan av enterocytens mikrovilli och har till uppgift att spjälka disackariden laktos till monosackariderna glukos och galaktos, som därefter absorberas

Question 31

Vad innebär primär och sekundär laktosintolerans?

Answer 31

Primär - personen sakar enzymet laktas

Sekundär - laktas sak as och fungerar ej på grund av skadad slemhinna i tamren av ex. IBD eller celiaki

Question 32

Varför får man diarré vid laktosintolerans?

Answer 32

Diarré – pga. att laktoset inte absorberas och på så sätt bidra till osmotisk gradient -> vatten -> diarré

Question 33

Varför blir man gasig vid laktosintolerans?

Answer 33

Normalfloran använder laktoset och skapar då gaser som CO2, H2 och CH4 -> leder till gasbesvär

Question 34

Vad innebär laktosbelastning?

Answer 34

Laktosbelastning – vilket innebär att den fastande patienten drikcer en vattenlösning med 50 g laktos, varefter B-glukos tas varje kvart. Utebliven signifikant ökning indikerar laktasbrist.