Fall 18 - Linda Sandström

Question 1

Ökad permeabilitet gör att bakterier tar sig över lättare, hur tar bakterier sig över tarmepitelet och vad kan hindra dem?

Answer 1

• Intracellulärt*
• Mutationer kan påverka tight junktions
• Defensinser*
• Mutationer som påverkar NOD och defensinproduktion
• Mukus* som hindar fysiskt att komma nära
• För tunt lager och felaktig struktur kan påverka
• m-celler*
• Bakterierna kan utnyttja m-celler för att komma genom barriären

Man vet inte riktigt hur detta påverkas vid Crohns, man kan se att det finns ett ökat antal m-celler

Question 2

Vilka verktyg har vi för att undersöka en pågående infektion i tarmen?

Answer 2

• Kalprotektinvärdet ökar, men kan också bero på infektion
• Kolla fecesodling för pågående infektion
• Sigmoideumskopi
• Ultraljud av tarm kan utifrån mäta tjocklek av tarmväggen vilket ger indirekt mått på inflammationsgrad (inflammerad = svullen)

Question 3

Vad skiljer mellan Crohns och UC?

Answer 3

• Ulcerös kolit är begränsad till colon och rektum och sträcker sig bara till mukosan och submukosan
• Cronhs kan involvera vilka området som helst av tarmen och är oftast transmural

Question 4

Vart är Crohns vanligast?

Answer 4

Chrohns kan finnas i alla områden av GI men mest vanligt är terminala ileum, ileocecala öppningen och cecum

Question 5

Hur ser Crohns ut makroskopiskt?

Answer 5

Makroskopiskt är det första tecknet på Crohns aftösa sår som är fibrinbelagt. Såren blir sedan större och större samt längsgående med tarmen. Det sjuka är oftast fläckvis och blandas med friska partier. Inflammationen som blir kan bilda förträngning av lumen.
Fistlar kan bildas till andra organ eller huden eller blir det perforationer.
Man kan se att väggen blir tjockare och tjockare samt att antalet lymfkörtlar ökar. Fettet som i normalfallet bara sträcker sig till tunntarmen kan krypa upp längst med tarmen omkrets och kan helt baka in tarmen

Question 6

Hur ser Crohns ut mikroskopiskt?

Answer 6

• Transmural inflammation
• Fissurer (sårbildningar)
• Granulom (ser ut som en lökformad ring)
• Kryptabscesser

Question 7

Hur ser UC ut makroskopiskt?

Answer 7

Makroskopiskt är mukosan är röd och granulär och kan ha breda sår. Såren går längst med tarmen men delar sig inte till serpentinsår som vid Crohns. Det kan finnas tydliga gränser mellan sjuk och frisk kolon. Fläckar som regenererar kan gå in mot lumen och kallas pesudopolyper vilka kan fusera ihop och bilda broar mellan. Kronisk sjukdom kan leda till atrofi där mukosan är platt och jämn utan normala folds.

Inflammation och inflammatoriska mediatorer kan skada muscularis propria och neuromuskulär funktion vilket leder till dilatation av lumen och skadlig ”megakolon”. Detta ökar risken för perforation.

Question 8

Hur ser UC ut mikroskopiskt?

Answer 8

Mikroskopiskt kan man se inflammatoriska infiltrat, abscesser i kryptorna, förstörelse av kryptorna och pseudopyloric metaplasi. Däremot är inflammationen diffus och finns endast i mukosan och ytliga submukosan.

• Det finns inga granulom vid kolit!

Question 9

Vilka faktorer bidrar till utveckling av IBD?

Answer 9

• Genetisk predisposition och i vissa familjer finns en stor ärftlig potential, i andra fall är det en helt sporadisk uppkomst
• Omgivningsfaktorer som påverkar är tarmens bakterieflora, tidigare infektioner, rökning, hur man lever (ju renare desto större risk)
• Mukosans immunsystem

Question 10

Vilka riskfaktorer för IBD finns?

Answer 10

Riskfaktorer:

• Mikrober och enterisk flora
• Stress
• Geografi och social status
• Droger
• Diet
• Rökning

Cronhs blir värre av rökning, kolit kan uppkomma vid rökstopp

Question 11

Vilka är dom viktigaste faktorerna för uppkomst av IBD?

Answer 11

Viktigaste faktorerna för uppkomst och prognos är rökning, mikrobiota och genetik.

Question 12

Vad innebär en vänstersidig UC?

Question 13

Vad kallas en UC endast i rektum?

Answer 13

• Endast rektuminflammation – ulcerös proktit

Question 14

Vad kallas en UC utbredd i hela colon?

Answer 14

• Inflammation ända till vänster flexur – extensiv/total kolit

Question 15

Hur är immunsignaleringen störd vid UC?

Answer 15

Vid UC kan man se ett tunnare mukuslager som ger sämre skydd mot bakterier och ökad permeabilitet och ökat upptag. DC som sticker upp mot lumen aktiveras och ger aktivering av NFkappaBeta -> proinflammatoriska cytokiner. Mer aktivering aktiverar naiva T-celler och differentieras till effektorceller och utsöndring av IL-4, IL-5 och IL-13. Dessa cytokiner påverkar tights junctions och ger en större permeabilitet.

• Ond cirkel

Question 16

Vilka kompnenter bidrar till tarmens naturliga immunförsvar?

Answer 16

För att undvika inflammation i tarmen finns det en naturlig immunitet.

• Slemlager som täcker tarmepitelet och hindrar adhesion och åtkomst
  
  • Hos patienter med sjukdom har man sett att slemlagret kan ha ett glesare nätverk vilket göra att bakterierna kan ta sig genom eller att det finns en tunnare slemlagret som täcker
• Epitelcellerna med PRR som sitter på undersidan av epitelcellerna känner igen olika PAMPs.
• Panethceller i kryptorna som producerar defensiner som bryter ner och dödar
• Tight junctions

Question 17

Vad gör att vi inte får en imunrespons hela tiden i tarmen?

Answer 17

För att man inte ska få en immunrespons hela tiden i tarmen är APC inte lika alerta och aktiveras inte lika lätt av ett stimuli. En anledning till detta skulle kunna vara att dom uttrycker mindre TLR än DC i blodet vilket ger mindre IL-6 och TNF.

Question 18

Vad leder en polymorfism i NOD2 till vid IBD?

Answer 18

• NOD 2 känner igen peptider som finns i bakteriernas cellvägg. Vid en nedsatt funktion kommer denna signalering för defensinutsöndring inte fungera vilket gör att bakterien kan ta sig genom tarmepitelet.
• Den nedsatta funktionen beror på en defekt NF-kappaBeta-signalering som initialt leder till ett sämre försvar mot bakterier som sedan ger en aktivering av cytokinproduktion och inflammation. Detta kan även ge apoptos i epitelcellslagret vilket ger ytterligare en ökad passage

Question 19

Vad leder en polymorfism i MUC-genen till vid IBD?

Answer 19

• Störd mekanism i MUC-genen för mukusproteiner ger en förhöjd genomsläpplighet

Question 20

Vad leder en polymorfism i MAG12 till vid IBD?

Answer 20

• Störda mekanismer i MAG12 som är inblandad i tarmen genomsläpplighet leder till nedbrytning av tight junctions och därmed ökad genomsläpplighet och ökad inflammation.

Question 21

Hur kan den neuroimmuna signaleringen vara störd vid IBD?

Answer 21

Neuroimmun signalering vid IBD kan leda till en störd barriär och det här innebär en signalering mellan hjärna och tarm. En hjärna som utsätts för stress utsöndrar substans P vilket kan binda receptorer på eosinofiler. Dessa aktiveras och sänder ut granule med bla kortikotropin-releasing hormon (CRH) vilket binder till mastceller som utsöndrar granula med bla proteaser, histamin, kemikoner och cytokiner. Dessa tillsammans attrahera inflammatoriska celler som ger vävnadsförändring och ökad genomsläpplighet i tarmen. -> ökad passage av antigen från lumen vilket aktiverar MC, Tc och ger ett ökat inflammatoriskt svar.

Question 22

Vilka immunmodulerande egenskaper har IgA?

Answer 22

IgA som finns i slemhinnan har olika immunomodulerande egenskaper

• IgA inhiberar bakteriell kolonisering samt passage av toxiska antigener via epitelcellerna vilket hindrar bakterierna att få fäste i slemhinna
• IgA-innehållande komplex (IgA med receptor) kan förhindra rekrytering av neutrofiler, monocyter och eosinofiler till vävnaden

Question 23

Hur sker klassbyte till IgA?

Answer 23

Klassbyte mot IgA kan ske i tarmen och det kan ske på 2 olika sätt:

• Beroende av T-celler i payerska placken. Antigen tas in via m-cellen vilket tas upp av DC som presenterar det för naiva t-celler som aktiveras till Th. Dessa binder till B-celler vilket gör att plasmacellerna producerar IgA.
  
  • Vid en inflammatorisk tarmsjukdom kan B-cellerna producera IgG ist för IgA vilka kan reagera mot bakteriers flagelliner -> inflammatoriskt svar
• Oberoende av T-celler där bakterierna binder med PAMP till TLR på DC vilka direkt presenterar för B-cellerna och promotas med APRIL, TGF-beta och BAFF. Dessa börjar då producera IgA

Question 24

Hur fungerar oral tolerans?

Answer 24

Om immunsystemet stött på ett antigen via tarmen kan en tolerans utvecklas. Detta innebär att ett potentiellt allergen inte framkallar ett immunsvar. Processen innefattar APCs (DC, MO, Treg) och hos patienter med oral tolerans kommer allergenet kännas igen i lumen av en DC som sticker ut. DC tar sig till lymfnoden och presentera för naiva T-celler vilket ger Treg. Dessa celler kommer under inverkan av olika cytokiner, bla IL-10 och TGF-beta, att bildas och själva utsöndra IL-10 vilket nedreglerar det inflammatoriska svaret.

Question 25

Vad händer om den orala toleransen är störd vid IBD?

Answer 25

• Om det finns en störning av denna tolerans, exempelvis vid en ökar permeabilitet, kommer allergenen komma genom utan att tas upp av DC från lumen. Antigenen kommer direkt till lymfkörteln själv och tas upp av DC där och presenteras för naiva T-celler. Det produceras Th2-cytokiner vilket gör att man får ett Th2-svar som gör att B-cellerna producerar IgE-AK vilka binder till mastceller.
  Detta sker inte första gången man blir utsatt för ett allergen utan andra gången vilket ger en allergisk reaktion.

Question 26

Hur fungerar anti-TNF?

Answer 26

Anti-TNF består av hälften human-antikropp och hälften musantikropp. Är en IgG1 mot både lösligt och cellbundet TNF. Leder till nedreglering av inflammationen och apoptos av inflammatoriska celler.

Question 27

Vad är kalprotektin och vid vilket/vilka tillstånd ser man en ökning?

Answer 27

Kalprotektinär ett protein som tillhör den s k S100-familjen ochär det dominerande proteinet i framför allt neutrofila leukocyters cytoplasma.

Vid inflammatoriska sjukdomstillstånd i gastrointestinalkanalen, där neutrofila leukocyter deltar i den lokala processen, frisätts kalprotektin till tarmlumen. Kalprotektin är således inte specifikt för något enstaka sjukdomstillstånd, utan ökad fekal utsöndring ses förutom vid IBD även vid exempelvis infektiös gastroenterit, divertikulit och tumörsjukdom.