Epigenética Flashcards
Tipos de hereditariedade das mutações
autossómicas dominantes, recessivas ou ligadas ao cromossoma X
Alt mutagénicas responsável pela cor de olhos
polimorfismos genéticos
% de rn com anomalias congénitas
3%
divisão das anomalias congénitas
● alterações cromossómicas, onde se incluem as trissomias 21, 13, 18, etc. ● doenças monogénicas; ● exposição pré-natal; ● doenças multifatoriais; ● causas desconhecidas.
Epigenética
- Qualquer mecanismo que confere regulação da expressão genética, sem alteração da sequência do genoma.
Nucleótidos do genoma humano
3 biliões
alt epigenéticas mais conhecidas
metilação do DNA e modificações de histonas
Metilação de DNA
adição do grupo metilo ao nucleótido de citosina, provocando alterações na leitura do DNA.
Regiões +pbres em CpG (dinucleótido guanina-citosina)
metiladas à medida que existe diferenciação celula
Regiões ricas em CpG
promotores de genes-> Quandonão estão metiladas aquele gene está acessível,logo pode ser lido.Quando estão metiladas,o gene não está acessível pelo que os fatores de transcrição não se conseguem ligar
Processo fisiológico possivel atraves de metilação
inativação do cromossoma X e também várias doença (sindrome de x fragil, s de beckwith wiedemann, prader willis/angelman, etc)
Inativação do cromossoma x
Todas as mulheres tem 2 X mas em cada cel um deles está inativado através de metilação (o silenciado é o mais metilado)
Síndrome de beckwith wiedemann
● peso elevado à nascença (>4Kg);
● tendência a macroglossia;
● pregas a nível do pavilhão auricular;
● organomegálias (nomeadamente nefromegália)
- aumento do tamanho das vísceras abdominais pode levar a um onfalocele ou hérnia umbilical.
Alt cromossoma beckwith wiedemann
Região do cromossoma 11 que está metilado de forma diferente se o cromossoma tem origem materna ou paterna.
- Paterno tem metilação na Região ICR que irá silenciar o gene H19 -> não vai ser lido -> IGF2 mantém-se ativo
- Materno não está metilado logo IGF silenciado
- Se não existir equilíbrio de produção ele é super produzido
Síndrome de Rett
- doença ligada ao X
- gene MECP2 -> produz prot com o mesmo nome -> deve ler regiões metiladas
- a partir do 1 ano de vida, as metilações presentes a nível neuronal e nas sinapses, apesar de presentes, não são lidas (devido ao défice de MECP2). Como consequência não irá ocorrer a maturação sináptica
- Meninas com esta doença tem desenvolvimento normal até 1 ano mas a partir daí a maturação sinática não progride
- Microcefalia e regressão de desenvolvimento
Cancro
- erros de metilação
- hipometilação de regiões pobres em CpG e hipermetilação de regiões ricas em CpG
- alterações epigenéticas precoces causadas em determinadas células vão levar a alterações de splicing que resultam numa produção proteica completamente alterada (ex: CELF2)
- determinadas alt epigenéticas podem ser utilizadas para ver se a doença é sensível a determinadas tx
Modificação de histonas
- prot para enrolamento de DNA
- 146 pares de bases enroladas a volta de 1 histona
- Têm cauda passível de sofrer transformações (ex glicosilações, acetilações,…)-> alt da estrutura tridimensional do DNA (DNA que está enrolado sobre elas esteja acessível ou não a ser lido)
Acetilação de histonas
- DNA fica mais laço, mais aberto,logo será lido/expresso
Síndromes associados a alt nas histonas
- atraso de desenvolvimento e malformações orgânicas
- Síndrome de Sotos -> + macrossomia e faces alongadas
- S. de Rubinstein-Taybi - + “grimacing smile”+ polegar largo e característico
- S. de Kabuki
- S. de CHARGE- + coloboma ocular (defeito ocular) e pavilhões auriculares assimetricos + freq malformação do ducto auditivo
Doença de Alzheimer
desregulação da acetilação das histonas
RNA de interferência (non coding)
- Apenas 2% do nosso DNA é que será expresso para formar proteínas
- restante irá interagir com o DNA mensageiro, com o mRNA, com as próprias proteínas, etc
- potencialidade imensa
Ambiente na epigenética
- Interface genoma/ambiente: o intracelular o Conexão cel-cel o Hormonal o Agentes externos
- genoma ao interagir com o ambiente adquire aprendizagens e formas de resposta
- Epigenética é a capacidade de marcar o DNA e de ganhar memórias
Agentes ambientais
- Substratos/Dieta
- Ambiente físico e social
Substratos/ Dieta
- maior fonte de grupos metilo é a dieta - folatos, vit B6, B12, Proteínas
Ambiente físico e social
- responsáveis por marcas epigenéticas diferentes e que se traduzem em doença
Especificidade tecidual
- Sistemas plásticos e com modelação pelo ambiente-> mais susceptíveis a alterações epigenéticas
- SNC, Sistema Imuno ou Endócrino -> precisam de manter a plasticidade
Doenças com defeitos globais da metilação
- Síndrome fetal alcoólico
- Teratogenicidade à DM materna
- patologias associadas à reprodução médica assistida
- Envelhecimento
- Cancro
- Doenças de neurodesenvolvimento
- Doenças Autoimunes (AR e LES)
Envelhecimento
- metilação do DNA como biomarcador
Relógios epigenéticos
alterações epigenéticas que são responsáveis por interpretar o envelhecimento a nível celular
EpigenCentral
- plataforma que pegou em indivíduos com doenças monogénicas, que se traduz em alterações no desenvolvimento e malformações orgânicas, para tentar perceber se existe algum perfil epigenético comum a cada uma destas síndromes.
EpiSigns
- estudo em que avaliam >40 doenças e >55 genes e vão percebendo que estas síndromes tem dif marcas epigenéticas e diferentes padrões
- algumas marcas epigenéticas são responsáveis por marcas fenotípicas específicas:
- atraso do desenvolvimento,
- anomalias faciais,
- alterações da linguagem,
- alterações de macrossomia,
- restrição do crescimento.
Modelo mendeliano de epi-fenótipos
- cada síndrome vai ter epi-assinaturas diferentes
Variantes de significado desconhecido
- não terão sido descritas anteriormente ou sobre as quais ainda existem poucos dados, e sobre as quais ainda não se consegue perceber se são responsáveis ou não por menor produção de proteína e se se traduzem em doença.
Janelas temporais
- sequências de desmetilação -> re-metilação -> desmetilação -> re-metilação (ex ovo e espematozoide)
- Qualquer alteração do ambiente pode ter consequências, por isso na nossa prática clínica damos tanta importância aos teratogéneos,a deleções que possam ocorrerdurante a gravidez que possam alterar o ambiente celular e causarmarcas epigenéticas que tenham repercussão a nível de malformações e potencial surgimento de doenças na vida adulta
Stress pre-natal e doenças psiquiátricas
- stress materno pré-natal pode causar alterações epigenéticas que podem causar doença ao longo da vida, o stress na fase pré-natal pode causar predisposição para doenças psiquiátricas com marcas epigenéticas que foram estabelecidas.
- Períodos de grande mudnaça são muito suscetiveis:
o período pre-natal
o adolescência
o fim da vida
Alterações são reversíveis
alt na atividade das enzimas que são responsáveis por ler, manter ou apagar metilações é uma forma de alterar a expressão genética
Fármacos
- Ex: no cancro temos fármacos em ensaios, que permitem edição epigenética
Passam-se através das gerações?
- herdadas por mitose porque as DNMTs são responsáveis por manter a metilação durante a mitose
- existem provas que muitas alt na meiose também se mantém
