Epigenética

Question 1

Tipos de hereditariedade das mutações

Answer 1

autossómicas dominantes, recessivas ou ligadas ao cromossoma X

Question 2

Alt mutagénicas responsável pela cor de olhos

Answer 2

polimorfismos genéticos

Question 3

% de rn com anomalias congénitas

Answer 3

3%

Question 4

divisão das anomalias congénitas

Answer 4

● alterações cromossómicas, onde se incluem as trissomias 21, 13, 18, etc.
● doenças monogénicas;
● exposição pré-natal;
● doenças multifatoriais;
● causas desconhecidas.

Question 5

Epigenética

Answer 5

• Qualquer mecanismo que confere regulação da expressão genética, sem alteração da sequência do genoma.

Question 6

Nucleótidos do genoma humano

Answer 6

3 biliões

Question 7

alt epigenéticas mais conhecidas

Answer 7

metilação do DNA e modificações de histonas

Question 8

Metilação de DNA

Answer 8

adição do grupo metilo ao nucleótido de citosina, provocando alterações na leitura do DNA.

Question 9

Regiões +pbres em CpG (dinucleótido guanina-citosina)

Answer 9

metiladas à medida que existe diferenciação celula

Question 10

Regiões ricas em CpG

Answer 10

promotores de genes-> Quando​não estão metiladas aquele gene está acessível,logo pode ser lido.Quando estão metiladas,o gene não está acessível pelo que os fatores de transcrição não se conseguem ligar

Question 11

Processo fisiológico possivel atraves de metilação

Answer 11

inativação do cromossoma X e também várias doença (sindrome de x fragil, s de beckwith wiedemann, prader willis/angelman, etc)

Question 12

Inativação do cromossoma x

Answer 12

Todas as mulheres tem 2 X mas em cada cel um deles está inativado através de metilação (o silenciado é o mais metilado)

Question 13

Síndrome de beckwith wiedemann

Answer 13

● peso elevado à nascença (>4Kg);
● tendência a macroglossia;
● pregas a nível do pavilhão auricular;
● organomegálias (nomeadamente nefromegália)

• aumento do tamanho das vísceras abdominais pode levar a um onfalocele ou hérnia umbilical.

Question 14

Alt cromossoma beckwith wiedemann

Answer 14

Região do cromossoma 11 que está metilado de forma diferente se o cromossoma tem origem materna ou paterna.

• Paterno tem metilação na Região ICR que irá silenciar o gene H19 -> não vai ser lido -> IGF2 mantém-se ativo
• Materno não está metilado logo IGF silenciado
• Se não existir equilíbrio de produção ele é super produzido

Question 15

Síndrome de Rett

Answer 15

• doença ligada ao X
• gene MECP2 -> produz prot com o mesmo nome -> deve ler regiões metiladas
• a partir do 1 ano de vida, as metilações presentes a nível neuronal e nas sinapses, apesar de presentes, não são lidas (devido ao défice de MECP2). Como consequência não irá ocorrer a maturação sináptica
• Meninas com esta doença tem desenvolvimento normal até 1 ano mas a partir daí a maturação sinática não progride
• Microcefalia e regressão de desenvolvimento

Question 16

Cancro

Answer 16

• erros de metilação
• hipometilação de regiões pobres em CpG e hipermetilação de regiões ricas em CpG
• alterações epigenéticas precoces causadas em determinadas células vão levar a alterações de splicing que resultam numa produção proteica completamente alterada (ex: CELF2)
• determinadas alt epigenéticas podem ser utilizadas para ver se a doença é sensível a determinadas tx

Question 17

Modificação de histonas

Answer 17

• prot para enrolamento de DNA
• 146 pares de bases enroladas a volta de 1 histona
• Têm cauda passível de sofrer transformações (ex glicosilações, acetilações,…)-> alt da estrutura tridimensional do DNA (DNA que está enrolado sobre elas esteja acessível ou não a ser lido)

Question 18

Acetilação de histonas

Answer 18

• DNA fica mais laço, mais aberto,logo será lido/expresso

Question 19

Síndromes associados a alt nas histonas

Answer 19

• atraso de desenvolvimento e malformações orgânicas
• Síndrome de Sotos -> + macrossomia e faces alongadas
• S. de Rubinstein-Taybi - + “grimacing smile”+ polegar largo e característico
• S. de Kabuki
• S. de CHARGE- + coloboma ocular (defeito ocular) e pavilhões auriculares assimetricos + freq malformação do ducto auditivo

Question 20

Doença de Alzheimer

Answer 20

desregulação da acetilação das histonas

Question 21

RNA de interferência (non coding)

Answer 21

• Apenas 2% do nosso DNA é que será expresso para formar proteínas
• restante irá interagir com o DNA mensageiro, com o mRNA, com as próprias proteínas, etc
• potencialidade imensa

Question 22

Ambiente na epigenética

Answer 22

- Interface genoma/ambiente:
o intracelular
o Conexão cel-cel
o Hormonal
o Agentes externos

• genoma ao interagir com o ambiente adquire aprendizagens e formas de resposta
• Epigenética é a capacidade de marcar o DNA e de ganhar memórias

Question 23

Agentes ambientais

Answer 23

• Substratos/Dieta

- Ambiente físico e social

Question 24

Substratos/ Dieta

Answer 24

• maior fonte de grupos metilo é a dieta - folatos, vit B6, B12, Proteínas

Question 25

Ambiente físico e social

Answer 25

- responsáveis por marcas epigenéticas diferentes e que se traduzem em doença

Question 26

Especificidade tecidual

Answer 26

- Sistemas plásticos e com modelação pelo ambiente-> mais susceptíveis a alterações epigenéticas - SNC, Sistema Imuno ou Endócrino -> precisam de manter a plasticidade

Question 27

Doenças com defeitos globais da metilação

Answer 27

- Síndrome fetal alcoólico - Teratogenicidade à DM materna - patologias associadas à reprodução médica assistida - Envelhecimento - Cancro - Doenças de neurodesenvolvimento - Doenças Autoimunes (AR e LES)

Question 28

Envelhecimento

Answer 28

- metilação do DNA como biomarcador

Question 29

Relógios epigenéticos

Answer 29

alterações epigenéticas que são responsáveis por interpretar o envelhecimento a nível celular​

Question 30

EpigenCentral

Answer 30

- plataforma que pegou em indivíduos com doenças monogénicas, que se traduz em alterações no desenvolvimento e malformações orgânicas, para tentar perceber se existe algum perfil epigenético comum a cada uma destas síndromes.

Question 31

EpiSigns

Answer 31

- estudo em que avaliam >40 doenças e >55 genes e vão percebendo que estas síndromes tem dif marcas epigenéticas e diferentes padrões - algumas marcas epigenéticas são responsáveis por marcas fenotípicas específicas: - atraso do desenvolvimento, - anomalias faciais, - alterações da linguagem, - alterações de macrossomia, - restrição do crescimento.

Question 32

Modelo mendeliano de epi-fenótipos

Answer 32

- cada síndrome vai ter epi-assinaturas diferentes

Question 33

Variantes de significado desconhecido

Answer 33

- não terão sido descritas anteriormente ou sobre as quais ainda existem poucos dados, e sobre as quais ainda não se consegue perceber se são responsáveis ou não por menor produção de proteína e se se traduzem em doença.

Question 34

Janelas temporais

Answer 34

- sequências de desmetilação -> re-metilação -> desmetilação -> re-metilação (ex ovo e espematozoide) - Qualquer alteração do ambiente pode ter consequências, por isso na nossa prática clínica damos tanta importância aos ​teratogéneos​,a​ deleções que possam ocorrer​durante a gravidez que possam​ alterar o ambiente celular e causar​marcas epigenéticas que tenham repercussão a nível de malformações e potencial surgimento de ​doenças na vida adulta

Question 35

Stress pre-natal e doenças psiquiátricas

Answer 35

- stress materno pré-natal pode causar alterações epigenéticas que podem causar doença ao longo da vida, o stress na fase pré-natal pode causar predisposição para doenças psiquiátricas com marcas epigenéticas que foram estabelecidas. - Períodos de grande mudnaça são muito suscetiveis: o período pre-natal o adolescência o fim da vida

Question 36

Alterações são reversíveis

Answer 36

alt na atividade das enzimas que são responsáveis por ler, manter ou apagar metilações é uma forma de alterar a expressão genética

Question 37

Fármacos

Answer 37

- Ex: no cancro temos fármacos em ensaios, que permitem edição epigenética

Question 38

Passam-se através das gerações?

Answer 38

- herdadas por mitose porque as DNMTs são responsáveis por manter a metilação durante a mitose - existem provas que muitas alt na meiose também se mantém