Envolvimento Renal no Diabetes Mellitus

Question 1

Em que tipo de DM é mais provavel desenvolver doença renal?

Answer 1

Até pouco tempo atrás se acreditava que o risco de desenvolver nefropatia diabética fosse relativamente mais baixo em pacientes DM 2 (em comparação com o DM 1), porém, novos estudos demonstraram que o risco é semelhante em ambos os grupos. Devido à maior prevalência do DM 2 (responsável por > 90% dos casos de DM), a maioria dos portadores de nefropatia diabética possui esta forma da doença… Apesar das diferenças etiopatogênicas e clínicas entre os tipos 1 e 2 de diabetes, os mecanismos implicados no comprometimento renal são idênticos

Question 2

Patologia da nefropatia diabética

Quais as estruturas mais afectadas?

Answer 2

Os glomérulos são os principais “alvos” renais do diabetes mellitus. Seu envolvimento ocorre em fases clinicopatológicas subsequentes.
Com a progressão da doença glomerular, outros compartimentos renais podem ser envolvidos, como o sistema tubular, o interstício e a papila renal.

Question 3

Patologia da nefropatia diabética​

Lesão Glomerular

Quais são as alterações mais precoses?

Answer 3

Iniciadas cerca de dois anos após o diagnóstico do DM, as alterações mais precoces da nefropatia diabética são as seguintes:
- Espessamento da Membrana Basal Glomerular
(MBG).
- Hipertrofia glomerular, associada ao aumento
do tamanho dos rins (nefromegalia).
- Expansão mesangial acelular, correspondente
a um material amorfo eosinofílico PAS positivo.

A hipertrofia glomerular e o espessamento da
MBG são observados em quase todos os diabéticos, não sendo, portanto, necessariamente prenúncios de evolução para a glomerulosclerose. A hipertrofia glomerular, como veremos adiante, está relacionada à hiperfiltração. Os glomérulos encontram-se aumentados em volume, por alongamento das alças capilares. A hipertrofia glomerular é acompanhada via de regra de hipertrofia tubular, levando a rins de tamanho aumentado.

A expansão mesangial, por outro lado, é um marcador de nefropatia diabética e, num subgrupo de pacientes, progride causando colapso e distorção dos capilares glomerulares (glomerulosclerose).
A violação da barreira de filtração, com redução e distorção dos podócitos, permite o extravasamento de proteínas determinando proteinúria. A área de filtração declina proporcionalmente, como evidenciado pela correlação direta dos índices que quantificam a expansão do mesângio com a taxa de filtração glomerular.

Question 4

Patologia da nefropatia diabética

Lesão Glomerular

Apresentações histológicas

Qual a forma mais comum

qual a mais carateristica/DD

Answer 4

A organização intraglomerular dos depósitos mesangiais PAS positivos determina duas apresentações histológicas da nefropatia diabética:

• Glomerulosclerose Difusa, se a distribuição for homogênea
• Glomerulosclerose Nodular, se ela ocorrer sob a forma de nódulos intercapilares, conhecidos como nódulos de Kimmelstiel-Wilson (KW)

Os nódulos de KW, encontrados em apenas 25% dos casos, são considerados específicos da nefropatia diabética, desde que excluídos (por análise minuciosa da histologia e imunofluorescência) os seguintes diagnósticos: amiloidose, glomerulonefrite membranoproliferativa e glomerulonefrite associada à doença do depósito de cadeia leve de imunoglobulina.

Question 5

Patologia da nefropatia diabética​

Lesão Tubulointersticial e Vascular

lesão tubular quase que patognomônica da nefropatia diabética?

Answer 5

A glomerulosclerose diabética cursa também com isquemia tubulointersticial, levando à fibrose intersticial e à atrofia tubular. A isquemia do interstício renal (mesmo em fases mais precoces de nefropatia) favorece a ocorrência de necrose da papila renal, evento observado com relativa frequência nos pacientes diabéticos (em associação à pielonefrite ou mesmo espontaneamente).

• *Existe uma lesão tubular quase que patognomônica da nefropatia diabética, denominada lesão de Armanni Ebstein. Esta é caracterizada pelo acúmulo de glicogênio e vacuolização das células da alça de Henle e do túbulo coletor.**
• *A arterioloesclerose hialina** associa-se com frequência à glomerulosclerose diabética nos diabéticos Tipo 2. Trata-se do espessamento da parede arteriolar por um material hialino, decorrente do acúmulo de proteínas extravasadas do plasma. Contribui para a isquemia glomerular.
• *Ao contrário da arterioloesclerose renal hipertensiva (exclusiva de artérias interlobulares e arteríolas aferentes), na nefropatia diabética a lesão afeta também as arteríolas eferentes…**

Question 6

HISTÓRIA NATURAL da Nefropatia diabética

Em quantas fases se divide?

Answer 6

Fase I – A Hiperfiltração (Pré-Nefropatia)

Fase II – A Microalbuminúria Fixa
(Nefropatia Diabética Incipiente)

Fase III – A Proteinúria “Manifesta”
(Nefropatia Diabética Declarada)

Fase IV – Fase Azotêmica
(Insuficiência Renal Crônica e Uremia)

Question 7

HISTÓRIA NATURAL da Nefropatia diabética

Fase I – A Hiperfiltração (Pré-Nefropatia)

Alterações

Prognóstico

Answer 7

Logo após o início do DM, mais da metade dos diabéticos apresenta aumento do fluxo sanguíneo renal e da Taxa de Filtração Glomerular (TFG), ou seja, um estado de Hiperfiltração Glomerular.
Os rins encontram-se aumentados (nefromegalia) e os glomérulos e túbulos tornam-se hipertrofiados. A TFG excede em 20-40% o valor normal (dos não diabéticos), variando entre 120-170 ml/min (maior no DM Tipo 1 do que no DM Tipo 2). Mesmo após a evolução para falência renal, os rins do diabético permanecem proporcionalmente maiores que os rins terminais em outras patologias. A hiperfiltração glomerular é um dos principais fatores na patogênese da nefropatia diabética.
Além da hiperfiltração e hipertrofia glomerular e renal, nesta fase, já se nota um espessamento da membrana basal glomerular (dobra de espessura).
Estas alterações hemodinâmicas e estruturais são pelo menos em parte, dependentes da hiperglicemia crônica, uma vez que o controle glicêmico adequado pode preveni-las e revertê-las.
A Fase I não é preditora da nefropatia diabética, pois apenas 20-40% evolui para a fase II, ao longo dos próximos dez anos (em média).

Question 8

HISTÓRIA NATURAL da Nefropatia diabética

Fase II – A Microalbuminúria Fixa (Nefropatia Diabética Incipiente)

Defenição de Microalbuminúria

lesão glomerular desta fase

Answer 8

A microalbuminúria fixa marca o início da nefropatia diabética propriamente dita, numa fase precoce ou incipiente. O termo “microalbuminúria” é definido como a excreção de albumina entre 30-300 mg/dia ou entre 30- 300 mg/g (ou mcg/mg) de creatinina em
amostra urinária isolada.Para ser considerada “microalbuminúria fixa”, o resultado deve se repetir em pelo menos duas de três amostras de urina, colhidas num período de 3-6 meses.
Episódios de “microalbuminúria transitória” podem ocorrer em pessoas normais ou em diabéticos na Fase I, desencadeados pela posição ortostática prolongada, exercício físico, infecção urinária ou doença febril aguda.

O paciente diabético que tem microalbuminúria certamente já apresenta lesão glomerular visível à microscopia óptica, caracterizada pela presença de expansão acelular da matriz mesangial.

Question 9

HISTÓRIA NATURAL da Nefropatia diabética

Fase II – A Microalbuminúria Fixa (Nefropatia Diabética Incipiente)

Que testes se utilizam para quantificar a microalbuminúria?

Answer 9

Sabemos que a urina de uma pessoa normal pode conter até 150 mg de proteína em 24h.
Porém, quando se trata apenas da albumina, o valor máximo considerado normal é de 30 mg em 24h. A microalbuminúria não é detectada pelos métodos convencionais, como o EAS (urina tipo 1). Este último só é positivo quando a excreção urinária de albumina é > 300 mg/24h, ou a de proteína total é > 500 mg/24h. Para detectar a microalbuminúria, utilizam-se técnicas do tipo radioimunoensaio ou ensaio imunoenzimático…

A microalbuminúria pode ser quantificada por dois diferentes métodos:

(1) urina coletada por 24 horas com dosagem direta superior a 30 mg;

(2) urina coletada pela manhã (para subtrair o efeito albuminúrico da posição ortostática e do exercício físico) com razão de Alb/Cr (Albumina/ Creatinina) superior a 30 mg/g – este último é o mais simples, e é considerado o método de escolha para rastreamento.

Question 10

HISTÓRIA NATURAL da Nefropatia diabética

Fase II – A Microalbuminúria Fixa (Nefropatia Diabética Incipiente)

Importância e significado prognóstico da microalbuminuria na DM

Outros factores de risco para microalbuminúria fixa (4)

Answer 10

Boa parte dos pacientes diabéticos com microalbuminúria irá evoluir para as fases mais avançadas da nefropatia diabética se não receber tratamento específico…
Além das implicações prognósticas e terapêuticas para a nefropatia diabética, a microalbuminúria aumenta cerca de cinco vezes a mortalidade cardiovascular, correlacionando-se com um perfil lipídico desfavorável. No DM tipo 1 a microalbuminúria sempre representa a existência de nefropatia, mas no DM tipo 2 ela também pode representar um sinal de disfunção endotelial sistêmica, cursando com aumento da permeabilidade da parede vascular às partículas lipoproteicas aterogênicas.
Além do Diabetes Mellitus, outros fatores de risco para microalbuminúria fixa são:
- Hipertensão arterial;
- Tabagismo;
- Dislipidemia;
- Obesidade.

Question 11

HISTÓRIA NATURAL da Nefropatia diabética

Fase III – A Proteinúria “Manifesta” (Nefropatia Diabética Declarada)

Defenição

Qual a importância da retinopatia para o diagnóstico?

Answer 11

A demonstração de uma excreção urinária de albumina superior a 300 mg/24 horas, em pelo menos duas dosagens, caracteriza a evolução para a nefropatia diabética declarada.

No EAS (Urina I), já se pode perceber a presença de proteína pelo dipstick. A proteinúria costuma progredir rapidamente, podendo alcançar níveis nefróticos (> 3,5 g/24h) em 10-20% dos pacientes após alguns poucos anos. Desde a instalação da microalbuminúria até o aparecimento da proteinúria, correm em média 5-7 anos.

A retinopatia também está presente nesta fase em 90% dos diabéticos Tipo 1 e em cerca de 60% dos diabéticos Tipo 2. A ausência de retinopatia em pacientes diabéticos com proteinúria ou síndrome nefrótica fala contra nefropatia diabética e deve desencadear a investigação de outras glomerulopatias.

Question 12

HISTÓRIA NATURAL da Nefropatia diabética

Fase III – A Proteinúria “Manifesta” (Nefropatia Diabética Declarada)

Manifestações clínicas

Answer 12

A TFG inicia seu declínio como resultado da glomerulosclerose, característica histológica desta fase (glomerulopatia avançada). A queda da TFG é, em média, da ordem de 12 ml/minuto/ano (embora exista grande variação individual).
Observa-se um aumento acentuado na incidência de hipertensão arterial nesta fase, mesmo antes do desenvolvimento da azotemia (elevação de escórias nitrogenadas).

Clinicamente, já é frequente o surgimento de edema periférico. Assim como a proteinúria aparece como primeiro achado laboratorial da nefropatia diabética, o edema pode ser encarado como o primeiro sinal clínico. Sua patogênese ainda é pouco esclarecida, já que frequentemente ocorre em pacientes com proteinúria inferior a 3,5 g/24h e na ausência de hipoproteinemia. A presença do edema generalizado e da proteinúria > 3,5 g/24h define a “síndrome nefrótica” na nefropatia diabética. Curiosamente, a hipoalbuminemia é incomum neste contexto…
Em contraste com outras patologias glomerulares, a proteinúria da nefropatia diabética se mantém elevada mesmo após a evolução para falência renal!

Question 13

HISTÓRIA NATURAL da Nefropatia diabética

Fase III – A Proteinúria “Manifesta” (Nefropatia Diabética Declarada)

Diagnóstico

Indicações de Biopsia

Answer 13

A princípio, pacientes com quadro sugestivo
de nefropatia diabética não necessitam de biópsia
renal para confirmar este diagnóstico (ex.:DM de longa duração, retinopatia, rins de tamanho aumentado). Por outro lado, uma biópsia renal estará indicada sempre que houver indícios clinicolaboratoriais de que a nefropatia do paciente pode ser “não diabética”. Indicaremos a biópsia, portanto, se:

1- A proteinúria for encontrada antes de cinco anos do diagnóstico de DM Tipo 1;

2- Houver hematúria dismórfica e/ou cilindros celulares (hemáticos e/ou leucocitários) no EAS;

3- Ausência de retinopatia diabética;

4- Rins de tamanho reduzido, em vez de rins de tamanho normal ou aumentado (ausência de nefromegalia);

5- Insuficiência renal de rápida evolução.

Question 14

HISTÓRIA NATURAL da Nefropatia diabética

Fase IV – Fase Azotêmica (Insuficiência Renal Crônica e Uremia)

Definicão

Prognóstico

Answer 14

Quando a taxa de filtração glomerular cai abaixo de um limiar, em torno de 40 ml/min, tem início a elevação da creatinina sérica, marcando o início da fase azotêmica. Esta fase da nefropatia diabética ocorre, em média, 4-6 anos após o início da proteinúria declarada. Nesse momento, a evolução para a síndrome urêmica e rins em estado terminal é a regra, mesmo com as intervenções atualmente disponíveis que retardam o processo de deterioração renal.
É importante termos em mente que, desde a instalação da azotemia, a evolução para rins em fase terminal, com necessidade de métodos de substituição renal (diálise, transplante), correm em média 2-3 anos.

Question 15

Como rastrear a Nefropatia Diabética?

Indicações

Answer 15

Indicado para todo diabético Tipo 1 com mais de 12 anos de idade, a partir de cinco anos do diagnóstico, e para todo o diabético Tipo 2 já no momento do diagnóstico, em função da dificuldade em datar o início da doença.
1) Dosar a creatinina sérica e calcular a taxa de filtração glomerular

2) Coletar um EAS. Se houver proteinúria (confirmada numa segunda amostra), na ausência de hematúria e cilindros celulares, o paciente a princípio tem “nefropatia diabética declarada”, já na fase III

3) Se o EAS for negativo para proteinúria, deve-se pesquisar a microalbuminúria. Se positiva na primeira dosagem, para ser considerada fixa, deve-se repetir o resultado em pelo menos duas de três dosagens, realizadas num período de 3-6 meses.

4) Se negativo, o rastreamento (cálculo da TFG + dosagem de microalbuminúria) deve ser repetido anualmente.

Question 16

Por que a síndrome nefrótica associada à nefropatia diabética pode cursar com níveis séricos de albumina preservados???

Answer 16

Ao contrário das glomerulopatias primárias que induzem síndrome nefrótica, a nefropatia diabética não é uma doença essencialmente “inflamatória”, isto é, não há um processo de agressão autoimune aos glomérulos renais acompanhado de inflamação sistêmica! Os principais mecanismos fisiopatogênicos da nefropatia diabética são metabólicos (hiperglicemia) e hemodinâmicos (hiperfiltração glomerular), que juntos promovem glomerulosclerose em indivíduos geneticamente predispostos… Pois bem, a albumina é um marcador negativo de fase aguda, pois sua síntese hepática é reduzida diante de um estímulo inflamatório sistêmico, como ocorre nas doenças autoimunes. Assim, nas glomerulopatias autoimunes, temos grande perda urinária de albumina acompanhada de uma dificuldade em aumentar sua síntese hepática.
Logo, nestes casos os níveis de albuminemia tendem a ser proporcionalmente mais baixos para um mesmo grau de proteinúria…

Na nefropatia diabética o fígado consegue compensar melhor a perda urinária de albumina, aumentando sua síntese.

Question 17

FISIOPATOLOGIA DA NEFROPATIA DIABÉTICA

Quais os 3 elementos responsáveis?

Answer 17

Três elementos concorrem para o desenvolvimento
de nefropatia diabética:

fatores metabólicos,

hemodinâmicos

genéticos.

Question 18

FISIOPATOLOGIA DA NEFROPATIA DIABÉTICA

Fatores Metabólicos (5)

Answer 18

1. Hiperglicemia
2. Dislipidemia
3. Sorbitol
4. Citocinas e hormônios
5. Pró-renina

Question 19

FISIOPATOLOGIA DA NEFROPATIA DIABÉTICA

Fatores Metabólicos: Hiperglicemia

Answer 19

a hiperglicemia crônica resulta na glicosilação não enzimática de diversas proteínas plasmáticas e teciduais. Este fenômeno, inicialmente reversível, origina proteínas glicosiladas que sofrem rearranjo molecular e se tornam produtos glicosilados avançados (AGE). Os AGE podem causar dano tecidual por sua reatividade com outras proteínas, modificando sua estrutura ou função, ou pela ativação de diversas linhagens celulares, como células endoteliais, fibroblastos, células mesangiais e macrófagos.

Isso justificaria a expansão da matriz mesangial (as células mesangiais ativadas produzem excesso de substâncias). Em suporte a tal hipótese, foi demonstrado que a albumina glicosilada é capaz de induzir, em modelos animais, as lesões encontradas na nefropatia diabética (espessamento da membrana basal glomerular e expansão mesangial). Anticorpos antialbumina glicosilada previnem a ocorrência das lesões… O mesmo efeito protetor foi observado com a administração de aminoguanidina, um inibidor da glicosilação proteica.

Question 20

FISIOPATOLOGIA DA NEFROPATIA DIABÉTICA

Fatores Metabólicos: Dislipidemia e Sorbitol

Answer 20

Dislipidemia: não se sabe o mecanismo, mas a hipercolesterolemia é um fator de risco bem documentado para nefropatia diabética, e tende a se agravar uma vez que a nefropatia se desenvolva, gerando um ciclo vicioso.

Sorbitol: a glicose que penetra nas células é parcialmente convertida em sorbitol pela aldose redutase. A hiperatividade desta via enzimática tem relevância na patogênese da catarata, retinopatia e neuropatia, sendo ainda discutida a sua importância para a nefropatia diabética. Inibidores da aldose redutase têm sido testados em ensaios clínicos, mas seu real benefício ainda não foi demonstrado.

Question 21

FISIOPATOLOGIA DA NEFROPATIA DIABÉTICA

Fatores Metabólicos: Citocinas e hormônios

Answer 21

Citocinas e hormônios: o TGF-beta (fator de crescimento transformador beta) tem sua produção aumentada na nefropatia diabética, contribuindo para a proliferação mesangial e síntese de colágeno nos glomérulos. Fatores hormonais, como a angiotensina II (que estimula fibroblastos a produzir colágeno), também aumentam na nefropatia diabética e provavelmente possuem um papel importante (até porque o bloqueio de sua síntese ou atuação – com IECA e BRA, respectivamente – reduz a progressão da nefropatia diabética)…

Question 22

FISIOPATOLOGIA DA NEFROPATIA DIABÉTICA

Fatores Metabólicos: Pró-renina

Answer 22

Pró-renina: a pró-renina possivelmente tem algum papel na patogênese da nefropatia diabética em crianças e adolescentes com DM tipo 1. Portadores de nefropatia apresentam níveis aumentados deste marcador, e seu bloqueio farmacológico em estudos experimentais reduziu a incidência de nefropatia em ratos. A pró-renina é um precursor da renina, sendo inadequadamente secretada pelas células do aparelho justaglomerular no DM 1.

Question 23

FISIOPATOLOGIA DA NEFROPATIA DIABÉTICA

Fatores Hemodinâmicos

Importância prognóstica

Answer 23

Atribui-se ao hiperfluxo renal um importante papel no surgimento e progressão da nefropatia diabética. A hiperfiltração glomerular (TFG > 125 ml/min) está presente logo após o diagnóstico de diabetes em grande parte dos pacientes! Sabe-se que, quanto maior a TFG (principalmente se > 150 ml/min), maior a chance de se desenvolver nefropatia diabética no futuro.

Question 24

FISIOPATOLOGIA DA NEFROPATIA DIABÉTICA

Fatores Hemodinâmicos

Fisiopatologia

Answer 24

O aumento do fluxo pela arteríola aferente determina hipertensão intraglomerular, que se reflete sobre as alças capilares, estimulando a esclerose glomerular…
A hiperfiltração glomerular nos diabéticos é dependente da hiperglicemia, sendo revertida com o adequado controle glicêmico. Sabemos que a glicose é reabsorvida juntamente com o sódio no túbulo proximal. Logo, mais glicose é reabsorvida, mais sódio e água também são reabsorvidos, o que tende a aumentar a volemia. Essa tendência de aumento da volemia promove a liberação de peptídio natriurético atrial, cujo efeito é a dilatação da arteríola aferente, aumentando o fluxo glomerular e a natriurese.
Surge hipertensão intraglomerular que pode, em longo prazo, induzir a glomerulosclerose…
Na medida em que a glomerulosclerose se completa (levando à perda de néfrons), a hiperfiltração compensatória nos néfrons remanescentes acaba acelerando o próprio processo de glomerulosclerose! Uma forte evidência clínica que sustenta tal hipótese é o comprovado efeito benéfico dos IECA e BRA na prevenção secundária da nefropatia diabética (isto é, essas drogas, ao reduzirem a pressão intraglomerular dilatando preferencialmente a arteríola eferente, são eficazes em prevenir a progressão da nefropatia diabética).

Um relato de autópsia de um paciente diabético e portador de estenose de artéria renal unilateral é muito ilustrativo neste sentido: a glomerulosclerose nodular, típica do diabetes, foi encontrada exclusivamente no rim sem lesão arterial obstrutiva. Os glomérulos do rim afetado pela estenose da artéria renal eram normais, pois foram “protegidos” do efeito deletério do hiperfluxo. Modelos animais utilizando clampeamento da artéria renal confirmam este fenômeno.

Question 25

FISIOPATOLOGIA DA NEFROPATIA DIABÉTICA

Fatores Genéticos

Answer 25

A constatação de agrupamento familiar na nefropatia diabética sugere fortemente a existência de uma população de risco geneticamente determinado. O risco de nefropatia diabética aumenta de 30% para 70% em diabéticos Tipo 1 que possuem um irmão que teve nefropatia diabética. Os negros e os índios Pima americanos diabéticos Tipo 2 têm uma chance muito maior de desenvolver nefropatia diabética que os caucasianos… Acredita-se que essa predisposição seja poligênica, uma vez que os múltiplos estudos disponíveis observaram variadas associações entre o risco de nefropatia e diferentes polimorfismos genéticos (ex.: o genótipo “DD” no gene que codifica a ECA se associa a um elevado risco de nefropatia diabética)

Question 26

FISIOPATOLOGIA DA NEFROPATIA DIABÉTICA

Fatores de risco (8)

Answer 26

1. História familiar de nefropatia diabética.
2. Hipertensão arterial.
3. Duração do DM.
4. Níveis de hemoglobina glicosilada.
5. Retinopatia.
6. Hipercolesterolemia.
7. Raça (negros, hispânicos e índios Pima).
8. Tabagismo.

Vale ressaltar uma observação curiosa: se um paciente é diabético há mais de 30 anos e nunca desenvolveu microalbuminúria, o risco de evoluir com nefropatia diabética no futuro é praticamente nulo (isto é, provavelmente se trata de um doente com “proteção” geneticamente determinada)! Logo, a duração do DM é fator de risco até um certo momento (cerca de 30 anos de doença), após o que espera-se uma incidência de nefropatia diabética bastante reduzida…

Question 27

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA NEFROPATIA DIABÉTICA

Answer 27

Durante a fase proteinúrica, a hipertensão arterial é comumente identificada, mesmo antes do declínio acentuado da taxa de filtração glomerular, e o paciente pode desenvolver edema, não relacionado à hipoalbuminemia.

O edema generalizado (anasarca) pode ocorrer mesmo na ausência de proteinúria nefrótica ou hipoalbuminemia.

• *Uma redução da TFG pode se manifestar apenas com episódios de hipoglicemia em diabéticos que vinham em uso de insulina ou hipoglicemiantes orais.** A insulina é depurada principalmente pelos rins – na presença de baixa TFG, os níveis séricos de insulina podem ficar exageradamente elevados após aplicação subcutânea de insulina ou uso de secretagogo oral… Neste caso, será necessário reduzir a dose ou mesmo suspender o medicamento (diz-se que o DM pode ser “autocontrolado” pela nefropatia…).
• *Quando a TFG se aproxima de 15 ml/min os sintomas habituais da síndrome urêmica se manifestam e são muito mal tolerados pelos pacientes diabéticos… Esse fato se deve ao comprometimento combinado do diabetes e da uremia sobre as mesmas estruturas, exacerbando sua expressão clínica!**

São exemplos: a dor da neuropatia periférica; as náuseas e os vômitos (gastroparesia diabética associada); a ocorrência mais precoce da hipercalemia em diabéticos com hipoaldosteronismo hiporreninêmico.

Em função desta maior intolerância, os diabéticos são referidos mais precocemente para a terapia de substituição renal: diálise/transplante.

Question 28

TRATAMENTO DA NEFROPATIA DIABÉTICA (9)

Answer 28

1- O Controle Glicêmico

2- Os Inibidores da ECA e os Antagonistas da
Angiotensina II

3- O Controle da Hipertensão Arterial

4- A Restrição Proteica

5- O Controle da Dislipidemia

6- A Terapia Combinada

7- O Tratamento Conservador da Insuficiência
Renal Crônica

8- O Tratamento Dialítico

9- O Transplante Renal

Question 29

TRATAMENTO DA NEFROPATIA DIABÉTICA

O Controle Glicêmico

Answer 29

O controle glicêmico rigoroso reduz a incidência dessas complicações (prevenção primária) e atenua a evolução das lesões estabelecidas (prevenção
secundária).
A recomendação atual em relação ao controle glicêmico dos diabéticos Tipo 1 e Tipo 2 consiste em manter o nível de Hemoglobina Glicosilada (HbAc1) menor ou igual a 7%.
Apesar da importância do controle glicêmico na prevenção primária e secundária da nefropatia diabética, as lesões avançadas cursando com proteinúria declarada e/ou falência renal não se beneficiam tanto dessa estratégia agressiva.

As fases de maior benefício, portanto, são a pré nefropática (Fase I) e a da microalbuminúria (Fase II)!!!
Outra linha de evidência que reforça a importância do controle glicêmico é a observação da não reincidência da nefropatia diabética em enxertos de pacientes que se tornam euglicêmicos após transplante renal e pancreático combinado.

Já foi também demonstrado que, em alguns pacientes que se submeteram a transplante pancreático isolado, as lesões renais regrediram após dez anos de acompanhamento com biópsias sequenciais.

Question 30

TRATAMENTO DA NEFROPATIA DIABÉTICA

2- Os Inibidores da ECA e os Antagonistas da
Angiotensina II

Quais os beneficios?

Answer 30

Diversos estudos demonstraram que os inibidores da ECA (grupo do captopril) e os antagonistas dos receptores AT1 da angiotensina II (grupo do losartan) podem retardar a evolução da microalbuminúria para proteinúria declarada.
Estas drogas também são capazes de retardar a progressão das fases mais avançadas da nefropatia diabética.
Cerca de 15% dos pacientes que se apresentam em síndrome nefrótica com proteinúria maciça entram em remissão após a administração de inibidores da ECA.
Em alguns pacientes na fase II, os IECA podem reverter completamente a microalbuminúria, mantendo a nefropatia diabética em remissão por período indeterminado.

Question 31

TRATAMENTO DA NEFROPATIA DIABÉTICA

2- Os Inibidores da ECA e os Antagonistas da
Angiotensina II

Associação de IECA e ARA?

Answer 31

A combinação de um IECA com um Antagonista da Angio II promove uma redução ainda maior da proteinúria, em comparação com cada droga isolada. No entanto, NÃO se recomenda associar as duas classes, pois isso comprovadamente aumenta a incidência de efeitos colaterais, aumentando a morbimortalidade (ex.: IRA, hipercalemia).

Question 32

TRATAMENTO DA NEFROPATIA DIABÉTICA

2- Os Inibidores da ECA e os Antagonistas da
Angiotensina II

Beneficios

Indicações

Cuidados

Answer 32

A hipertensão intraglomerular causada pelo hiperfluxo renal é o fator crítico para a progressão da nefropatia diabética. Os IECA e os antagonistas da angio II possuem o efeito particular de dilatar preferencialmente a arteríola eferente (vaso de maior responsividade à angiotensina II). A dilatação desta arteríola alivia a pressão intraglomerular, o principal fator deflagrador da glomerulosclerose e da proteinúria.
Desse modo, todo portador de nefropatia diabética deve receber um IECA ou um antagonista da angio II visando a redução da proteinúria e da PA,o que comprovadamente impede ou atrasa a evolução da nefropatia (prevenção secundária). Diabéticos hipertensos que não possuem sinais de nefropatia (ausência de microalbuminúria) também devem ter sua pressão arterial preferencialmente controlada com um IECA ou um antagonista da angio II… Neste subgrupo, além de controlar a PA (reduzindo o risco cardiovascular), tais drogas têm como vantagem adicional a capacidade de exercer um efeito de prevenção primária da microalbuminúria (“nefroproteção”).

Por outro lado, diabéticos não hipertensos e sem indícios de nefropatia diabética não precisam receber IECA ou antagonista de angio II – não há efeito de prevenção primária da nefropatia diabética neste caso. Nos pacientes com creatinina > 2,5 a 3,0 mg/dl, deve haver grande cuidado na administração dos IECA ou Antagonistas da Angio II, pelo risco de precipitar insuficiência renal aguda e/ ou hipercalemia grave. Daí a necessidade de se dosar ureia, creatinina e potássio sérico uma semana após o início dessas drogas, e de forma regular posteriormente…

Question 33

TRATAMENTO DA NEFROPATIA DIABÉTICA

O Controle da Hipertensão Arterial

Answer 33

O controle pressórico é imprescindível para prevenir o surgimento e atrasar a progressão da nefropatia diabética estabelecida! Também já está mais do que provado que as drogas de primeira escolha com este intuito são os inibidores da ECA ou os antagonistas da Angio II (devendo-se, como vimos, evitar a combinação de ambas as classes).

Os IECA e os Ant. da Angio II são superiores aos demais anti- -hipertensivos em portadores de nefropatia diabética pelo fato de conferirem o benefício adicional da nefroproteção: ao promoverem uma vasodilatação preferencial da arteríola eferente eles reduzem a hipertensão intraglomerular e desse modo a hiperfiltração (principal fator etiopatogênico da glomerulosclerose diabética), além de reduzirem a pressão arterial propriamente dita…
Cumpre ressaltar, no entanto, que a maioria dos diabéticos hipertensos necessita de mais de um agente anti-hipertensivo para controlar a HAS. Como drogas de “segunda linha” para associação aos IECA ou Ant. Angio II temos: (1) diuréticos tiazídicos; (2) antagonistas de canais de cálcio não diidropiridínicos (diltiazem ou verapamil); e (3) betabloqueadores.

Recomenda-se não associar betabloqueadores com diltiazem ou verapamil
(maior risco de bradicardia/hipotensão arterial).
Caso drogas adicionais ainda sejam necessárias (o que é comum), quaisquer outros anti-hipertensivos podem ser utilizados: a prioridade, em última análise, passa a ser a manutenção da PA sob controle!!!

A ADA (American Diabetes Associaton), inclusive, agora preconiza que se for possível (isto é, se a intensificação do tratamento farmacológico for bem tolerada pelo paciente), deve-se tentar manter a PA sistólica entre 125-130 mmHg nesses doentes, baixando a PA diastólica para menos de 80 mmHg, mas nunca para menos de 60 mmHg, principalmente em idosos (PA diastólica < 60 mmHg aumenta o risco de isquemia miocárdica em portadores de doença coronariana).

Question 34

TRATAMENTO DA NEFROPATIA DIABÉTICA

A Restrição Proteica

Answer 34

Sabe-se que uma dieta hiperproteica estimula a filtração glomerular, pois as escórias nitrogenadas são geradas durante o catabolismo dos aminoácidos. Pela lógica, com uma menor “carga” de aminoácidos sendo ingerida (e, consequentemente, uma menor “carga” de escórias sendo produzida), menos filtração glomerular se faz necessária, o que teoricamente será benéfico em condições caracterizadas pela hiperfiltração como a nefropatia diabética…

De fato, para portadores de nefropatia diabética em tratamento conservador (não dialítico), recomenda-se uma ingesta proteica de 0.8 g/kg de peso/dia. Restrições mais intensas não trazem benefícios em termos de nefroproteção, e ainda por cima aumentam o risco de desnutrição… Por outro lado, para pacientes que fazem diálise, deve-se considerar uma ingesta proteica mais elevada! Neste caso, a restrição não traz benefícios, pois a função renal já foi perdida, e a demanda do paciente costuma estar aumentada devido ao hipercatabolismo característico da falência renal – a recomendação deverá ser individualizada, conforme a necessidade nutricional de cada paciente.
É digno de nota que há uma enorme dificuldade por parte dos pacientes em aderir à restrição proteica na dieta. Diabéticos já fazem restrição de carboidratos simples e gorduras saturadas… Impor a restrição proteica limita ainda mais a sua flexibilidade alimentar, aumentando o risco de desnutrição.

Question 35

TRATAMENTO DA NEFROPATIA DIABÉTICA

O Controle da Dislipidemia

Answer 35

Existem evidências de que a hipercolesterolemia pode, por si só, acelerar a progressão da nefropatia diabética, e seu controle, por conseguinte, poderia contribuir para atrasar esta evolução… Seja como for, a dislipidemia aumenta o risco cardiovascular, devendo, de qualquer forma, ser combatida nesses doentes! As drogas de escolha são as estatinas de média ou alta potência (ex.: sinvastatina/pravastatina/ fluvastatina/pitavastatina ou atorvastatina/rosuvastatina, respectivamente).

Todo diabético portador de doença aterosclerótica cardiovascular estabelecida (ex.: história de IAM, AVC etc.) deve ser tratado com estatina de alta potência independentemente dos níveis basais de LDL e da idade (isto é, a estatina está indicada para “prevenção secundária”).

Na ausência de doença aterosclerótica cardiovascular estabelecida, diabéticos com idade ≥ 40 anos, mesmo na ausência de fatores adicionais de risco cardiovascular, devem fazer uso de uma estatina de média potência (“prevenção primária”).
Se houver fatores adicionais de risco cardiovascular, as estatinas de alta potência passam a ser preferidas. O guideline americano não preconiza mais uma “meta” de LDL no tratamento desses doentes! O que se recomenda é apenas o uso de estatina de média ou alta potência conforme o risco.

Question 36

TRATAMENTO DA NEFROPATIA DIABÉTICA

A Terapia Combinada

Answer 36

Existe um consenso crescente de que a abordagem da nefropatia diabética deve passar por uma estratégia de controle multifatorial, envolvendo medidas não farmacológicas (redução de peso, programa de atividade física e interrupção do tabagismo), bem como tratamento agressivo da hiperglicemia, da microalbuminúria, da hipertensão arterial e da hipercolesterolemia.

Question 37

TRATAMENTO DA NEFROPATIA DIABÉTICA

O Tratamento Conservador da Insuficiência Renal Crônica

Answer 37

Com a progressão do comprometimento renal, independente da etiologia, inúmeros distúrbios endócrinos e metabólicos se estabelecem e devem ser tratados diligentemente. Estes transtornos incluem anemia, hipervolemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, hipercalemia, hiperlipidemia e acidose metabólica.

Question 38

TRATAMENTO DA NEFROPATIA DIABÉTICA

O Tratamento Dialítico

Answer 38

Como já enfatizado, diabéticos toleram mal os sintomas urêmicos quando comparados com não diabéticos, sendo o tratamento dialítico geralmente indicado mais de maneira mais precoce (TFG < 15 ml/min ou Clearance de Creatinina < 20 ml/min).

A sobrevida após o início da terapia de substituição renal é menor em pacientes diabéticos! A elevada prevalência de doenças cardiovasculares e neuropatia autonômica aumentam os riscos associados à hemodiálise, em função de bruscas modificações do volume intravascular (ex.: hipotensão postural gerando taquicardia reflexa e isquemia miocárdica por doença coronariana).

• *Como se isso não bastasse, a sobrevida em pacientes diabéticos submetidos à diálise peritoneal é ainda pior que a daqueles que fazem hemodiálise!!!** O motivo exato não é conhecido (maior incidência de infecção?), e talvez este fato represente, na verdade, um viés de seleção: pacientes com mais comorbidades (e pior prognóstico de base) seriam mais encaminhados para diálise peritoneal…
• *Não se pode esquecer que pacientes com retinopatia diabética proliferativa devem evitar a heparina (usada na hemodiálise), sob pena de desenvolver hemorragia vítrea!**

Question 39

TRATAMENTO DA NEFROPATIA DIABÉTICA

O Transplante Renal

Answer 39

Análises comparativas entre pacientes submetidos a transplante renal e os tratados com diálise indicam uma vantagem clara em favor do transplante. A sobrevida média atual em cinco anos pós-transplante se situa entre 75 e 83%, enquanto nos pacientes tratados com diálise (independente da modalidade) a sobrevida é de aproximadamente 25%. Adicionalmente, os benefícios relacionados à qualidade de vida são bem evidentes.
Na avaliação da elegibilidade para o procedimento, o rastreio de doença coronariana com testes não invasivos (teste ergométrico ou cintigrafia miocárdica) é de fundamental importância, em função da elevada prevalência desta patologia (~40%) na população de diabéticos em programa de diálise.
As manifestações clínicas da doença coronariana não têm valor preditivo negativo nestes pacientes, devido à elevada incidência de lesões obstrutivas graves e clinicamente silenciosas.
Se confirmadas por coronariografia, e não passíveis de intervenção, o transplante renal deve ser contraindicado.
A recorrência da nefropatia diabética no rim transplantado é praticamente universal, podendo ser prevenida ou retardada pelo controle glicêmico e pressórico. Não há experiência na literatura sobre a utilização de inibidores da ECA neste contexto. Apesar da frequência da recorrência, raramente ela determina perda do enxerto.
Em pacientes diabéticos tipo 1 com nefropatia avançada, o transplante combinado renal e pancreático (simultâneo ou sequencialmente) oferece a possibilidade de tratamento curativo, embora a experiência na literatura seja limitada, não existindo ainda recomendações estabelecidas em relação a este procedimento.

Question 40

Outras manifestações renais (além da glomerulopatia)

(4)

Answer 40

1- Acidose Tubular Renal Tipo IV

2- Infecção Urinária

3- Bexiga Neurogênica

4- Nefrotoxicidade por Contraste Radiológico

Question 41

Outras manifestações renais (além da glomerulopatia)

1- Acidose Tubular Renal Tipo IV

Answer 41

Os pacientes diabéticos podem apresentar hipercalemia e acidose metabólica em fases iniciais da insuficiência renal. Esse fato se deve à produção deficiente de renina, levando à diminuição dos níveis de aldosterona, com consequente disfunção tubular distal. Esta síndrome, denominada hipoaldosteronismo hiporreninêmico, é caracterizada pela reabsorção deficiente de sódio e pela excreção inadequada de potássio e H+. O distúrbio acidobase resultante é a acidose metabólica hiperclorêmica (“ânion-gap” normal) e hipercalêmica, classificada como acidose tubular renal tipo IV.

O tratamento pode ser feito com fludrocortisona, porém esse medicamento tem potencial de exacerbar a HAS, ICC e edema do paciente.

Question 42

Outras manifestações renais (além da glomerulopatia)

2- Infecção Urinária

Answer 42

A incidência de bacteriúria assintomática é cerca de três vezes maior em mulheres diabéticas do que em mulheres não diabéticas. O mesmo não se pode dizer em relação ao sexo masculino… Não se sabe exatamente se a incidência de ITU sintomática é maior nas mulheres diabéticas, contudo está bem documentado que os diabéticos possuem uma propensão muito maior para complicações (ITU complicada). Exemplos: bacteremia, sepse, pielonefrite bilateral, abscesso renal, perinefrético ou prostático, abscesso em psoas, gangrena de Fournier.

Algumas formas de ITU complicada são praticamente exclusivas do diabético: cistite enfisematosa, pielonefrite enfisematosa, necrose de papila.

A etiologia bacteriana é semelhante a dos não diabéticos, com franco predomínio de Gram-negativos entéricos.
O tratamento da bacteriúria assintomática em diabéticos não demonstrou qualquer benefício em longo prazo, não sendo mais recomendado.

A terapia da ITU sintomática segue os mesmos princípios para os não diabéticos
A Candidúria é um achado frequente nos diabéticos e geralmente representa colonização urinária.

O tratamento deve ser considerado apenas na presença de sintomas com demonstração de doença invasiva (formação de cilindros, “bola fúngica”, visualização cistoscópica).

Question 43

Outras manifestações renais (além da glomerulopatia)

3- Bexiga Neurogênica

Answer 43

Comum em pacientes diabéticos, frequentemente se associa a outras manifestações de polineuropatia autonômica, como hipotensão postural, gastroparesia, constipação e/ou diarreia. A estase urinária com resíduo pós-miccional elevado favorece a instalação de infecção urinária recorrente, podendo eventualmente contribuir para a progressão acelerada da nefropatia.

Devido à ocorrência casual de outras patologias, o estudo urodinâmico deve ser indicado para confirmação diagnóstica.

O uso combinado do betanecol (agonista colinérgico) e da terazosina (antagonista alfa-adrenérgico) pode beneficiar alguns pacientes, embora não haja comprovação em estudos controlados. O uto cateterismo vesical intermitente está indicado na maioria dos casos.
A possibilidade de um componente obstrutivo associado (hiperplasia prostática) deve sempre ser verificada. As drogas com efeito anticolinérgico devem ser evitadas, pois podem provocar retenção urinária aguda.

Question 44

Outras manifestações renais (além da glomerulopatia)

4- Nefrotoxicidade por Contraste Radiológico

Answer 44

A utilização de contrastes iodados para a realização de tomografia computadorizada, coronariografia, arteriografias e urografia excretora, pode precipitar insuficiência renal aguda nos pacientes diabéticos com disfunção renal prévia.
Recomenda-se que estes indivíduos sejam generosamente hidratados em antecipação a estes exames, de preferência utilizando soluções com bicarbonato de sódio e podendo lançar mão também da acetilcisteína antes e após o exame.
O advento de métodos especiais de estudos vasculares (como a angiorressonância), que não utilizam contraste iodado, representa uma alternativa, porém, não devemos esquecer-nos do risco da recém descrita Fibrose Sistêmica Nefrogênica em pacientes nefropatas com TFG < 40 ml/min que recebem gadolíneo.

Question 45

Resumo das principais características evolutivas da nefropatia diabética.

Answer 45

Question 46

PERGUNTAS E RESPOSTAS SOBRE A NEFROPATIA DIABÉTICA

Answer 46