Distúrbios Tubulares Específicos

Question 1

Quais os disturbios tubulares especificos do nefrónio proximal? (5)

Answer 1

1. Glicosúria Renal
2. Aminoacidúria Renal
3. Fosfatúria
4. ATR Tipo II
5. Síndrome de Fanconi

Question 2

Qual a responsabilidade do TCP na reabsorção tubular?

Answer 2

O néfron proximal é responsável pela reabsorção de 2/3 do filtrado que deixa os glomérulos, o que inclui praticamente a totalidade dos aminoácidos, glicose, fosfato e bicarbonato.

A detecção de um ou mais desses solutos na urina, em quantidades significativas, pode indicar um distúrbio reabsortivo desse segmento tubular.

Question 3

Para que concentrações de glicose é impossivel ao TCP reabsorver toda a glicose?

Answer 3

Túbulo Contorcido Proximal (TCP) reabsorve toda a glicose que chega do filtrado glomerular, tornando seus valores urinários quase indetectáveis.

Nas condições em que o aporte de glicose ao TCP aumenta muito, como no diabetes mellitus, os mecanismos responsáveis pela reabsorção desta substância podem “saturar”, e os pacientes desenvolvem glicosúria.

Esse fato ocorre geralmente quando a glicemia está acima de 180-200 mg/dl (“limiar de glicose”)

Question 4

O que é a glicosúria renal?

Answer 4

A glicosúria renal, entretanto, é uma condição primária do TCP, quando este se mostra incapaz de realizar a reabsorção da glicose filtrada pelos glomérulos, independente da quantidade filtrada, dando origem à glicosúria na ausência de hiperglicemia.

É uma condição geralmente herdada, mas pode ser, em poucos casos, adquirida.

Independente da origem, a glicosúria renal é, por definição, completamente assintomática, e os indivíduos afetados não apresentam poliúria ou polidipsia e tampouco hipoglicemia.
Não há tratamento específico.

Question 5

Aminoacidúria Renal o que é?

Etiologia

Answer 5

As aminoacidúrias são distúrbios hereditários dos néfrons proximais, que os tornam incapazes de reabsorver de forma adequada um aminoácido específico, ou mesmo um grupo de aminoácidos – o resultado é a presença excessiva desta substância na urina, na ausência de hiperaminoacidemia.

Question 6

Aminoacidúria Renal

Como é feita a reabsorção de animoácidos no TCP?Quais os 2 subtipos mais importantes?

Answer 6

Existem cinco importantes carreadores luminais para reabsorção, cada qual responsável pelo transporte de um grupo específico de aminoácidos.
A Tabela 1 reúne os principais grupos de
aminoácidos.

Dessa forma, a disfunção hereditária de um dos carreadores acaba resultando na perda urinária de todo um grupo de aminoácidos, como a cistinúria (aminoacidúria básica) e a doença de Hartnup (aminoacidúria neutra).

Question 7

Cistinúria (Aminoacidúria Básica)

Definição

Clínica

Diagnóstico

Tratamento

Answer 7

A cistinúria é uma condição patológica que se caracteriza pela perda urinária não só de cistina, mas de todos os aminoácidos básicos – a cistinúria é a aminoacidúria básica.
As perdas urinárias da lisina, ornitina e arginina são virtualmente assintomáticas; entretanto, no caso da cistina, em função da sua menor solubilidade, pode haver precipitação renal e formação de cálculos. A cistinúria pode ser responsabilizada por até 2% de todos os cálculos urinários. Os cálculos de cistina são amarelados, radiopacos e tanto podem tomar dimensões coraliformes como servirem de “nicho” para implantação de cálculos de oxalato de cálcio.

O diagnóstico de cistinúria deve ser suspeitado em qualquer paciente que desenvolva nefrolitíase de repetição, mesmo quando a composição do cálculo for de oxalato de cálcio! A suspeita pode vir pelo EAS, que evidencia os cristais hexagonais típicos, mas a confirmação só pode ser feita pela documentação direta da excreção total de cistina. Concentrações urinárias de cistina superiores a 18 mg por grama de creatinina selam o diagnóstico.

O tratamento consiste na profilaxia da nefrolitíase, com medidas para evitar a precipitação de cistina: (1) aumento da ingesta hídrica; (2) alcalinização da urina, que aumenta sua solubilidade na urina; e (3) abstinência de metionina, seu precursor. Quando as medidas conservadoras falham, está recomendada a D-penicilamina, que se liga à cistina num composto muito mais solúvel, fazendo a excreção de cistina aumentar sem precipitação. Infelizmente, a D penicilamina tem muitos efeitos colaterais.

Question 8

Doença de Hartnup(Aminoacidúria Neutra)

Definição

Clínica

Diagnóstico

Tratamento

Answer 8

A doença de Hartnup é um distúrbio hereditário do túbulo proximal, caracterizado pela incapacidade de reabsorção do grupo dos aminoácidos neutros, como tirosina, alanina, serina, leucina, isoleucina, valina, fenilalanina e triptofano.

Da mesma forma que na cistinúria, a incapacidade de reabsorção tubular da doença de Hartnup também se associa a uma incapacidade de absorção intestinal – os mecanismos de transporte dos aminoácidos neutros são deficientes nos rins e no intestino.
O triptofano é um dos precursores da niacina (termo utilizado em referência ao ácido nicotínico e à nicotinamida). A deficiência de niacina, também conhecida como vitamina B3, é a causa da pelagra. Assim, as características clínicas da doença de Hartnup são virtualmente idênticas às da pelagra, embora sejam intermitentes e menos intensas: os sinais e sintomas se manifestam em “ataques”, caracterizados por um rash crostoso avermelhado, exacerbado pela exposição ao sol, e que pode se associar a ataxia cerebelar, distúrbios psiquiátricos e diarreia. Frequentemente, estes “ataques” se iniciam após inadequação dietética.
O diagnóstico pode ser confirmado por cromatografia da urina, e o tratamento deve ser realizado com suplementação de nicotinamida, que evita o desenvolvimento da pelagra e dos sintomas neurológicos.

Question 9

Fosfatúria Renal

Definição

Etiologia

Clínica

Diagnóstico

Tratamento

Answer 9

A fosfatúria se dá pela incapacidade do túbulo
proximal em reabsorver fosfato.A principal consequência é a hipofosfatemia crônica, que leva ao raquitismo (criança) ou osteomalácia (adulto). A principal síndrome relacionada à existência de fosfatúria é genética (hereditária), recebendo a denominação de Raquitismo Hipofosfatêmico Ligado ao X (também conhecida como “raquitismo resistente à vitamina D”) – estes pacientes possuem elevados níveis séricos de um fator inibidor da reabsorção tubular de fosfato, denominado fosfatonina.
Provavelmente, este é o mesmo fator na gênese de outra síndrome, ainda mais rara, relacionada à fosfatúria: a osteomalácia oncogênica, que se associa a tumores mesenquimais altamente vascularizados.
O raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X costuma se manifestar em crianças do sexo masculino.
A apresentação clínica é idêntica a do raquitismo clássico: retardo no crescimento, flacidez muscular e deformidades ósseas características (rosário raquítico, sulco diafragmático de Harrison, “peito de pombo”, escoliose torácica e alargamento das epífises).

• *Laboratorialmente, existe fosfatúria e hipofosfatemia, mas a calcemia está normal. Os níveis séricos de calcitriol (1,25-vitamina D) estão normais ou discretamente baixos, apesar da hipofosfatemia…** Isso denota que a produção renal de calcitriol também está prejudicada, já que este é produzido pelas células tubulares proximais. A deficiência relativa de calcitriol contribui para o raquitismo.
• *O tratamento deve ser feito com a reposição de fosfato neutro** por via oral – 1 a 4 g/dia (dividido em quatro tomadas) – associado à reposição de calcitriol – 0,75 μg VO/dia. Se o fosfato for administrado sem o calcitriol, os níveis séricos de cálcio ionizado se reduzirão pelo efeito quelante, estimulando a produção de PTH, o que contribuirá para a lesão óssea. O calcitriol aumenta a absorção intestinal de cálcio e fosfato, evitando esse problema. Contudo, uma complicação poderá surgir como consequência da fosfatúria associada à hipercalciúria: o acúmulo de fosfato de cálcio no parênquima renal (nefrocalcinose).

Question 10

Acidose Tubular Renal Proximal (Tipo II)

Fisiopatologia

Answer 10

A acidose tubular proximal (tipo II) se caracteriza por um defeito no néfron proximal em reabsorver o bicarbonato filtrado. Como o néfron distal normalmente reabsorve muito pouco bicarbonato, ele se perde na urina (bicarbonatúria).
À medida em que o bicarbonato vai sendo perdido na urina, desenvolve-se uma acidose metabólica (queda dos níveis de bicarbonato no sangue < 22 mEq/l, propiciando a redução do pH).

O néfron proximal não deixa de reabsorver totalmente o bicarbonato, pois, neste caso, o paciente morreria rapidamente de acidose! Há uma queda parcial na reabsorção desta base. No rim normal, todo o bicarbonato filtrado é reabsorvido até uma concentração plasmática em torno de 28 mEq/l (“Limiar de Bicarbonato”). Na Acidose Tubular Renal (ATR) tipo II, este limiar cai para 15-20 mEq/l, o que significa que haverá bicarbonatúria (e, portanto, perda urinária de bicarbonato) até que os níveis plasmáticos se estabilizem entre 15-20 mEq/l (acidose metabólica).

Nas fases iniciais do processo patológico, a bicarbonatúria determina a formação de uma urina alcalina; porém, assim que se desenvolve a acidose metabólica, a perda urinária de bicarbonato cessa, justificando uma urina fisiologicamente ácida (como em qualquer acidose). Por essa razão, ao contrário do que se poderia esperar (em função da etiopatogenia), a urina da acidose tubular renal tipo II, quando plenamente desenvolvida, é ácida, pobre em bicarbonato.
O aporte excessivo de bicarbonato ao néfron distal acaba resultando na secreção excessiva de potássio e hipocalemia. Veja… O bicarbonato, por ser um ânion pouco reabsorvido no néfron distal, acaba sendo eliminado, acompanhado de K+.

Question 11

Acidose Tubular Renal Proximal (Tipo II)

Manifestações clínicas

Answer 11

Todas as manifestações clínicas são resultantes da acidose metabólica crônica, que leva, em especial, ao deficit de crescimento e a um distúrbio da mineralização óssea. O H+ excedente é tamponado nos ossos, em troca de cálcio e fosfato.

Question 12

Como se caracterizam todas as ATR?

Answer 12

Todas as acidoses tubulares renais são hiperclorêmicas (aumento do cloreto sérico) e possuem o ânion-gap normal.

Question 13

Definição de Ânion-Gap (plasmático)

Answer 13

No plasma, a concentração de cátions tem que ser igual à concentração de ânions, em termos de miliequivalentes, de forma a manter o equilíbrio eletroquímico. O principal cátion é o Na+ (sódio) e os principais ânions são Cl- (cloreto) e HCO3- (bicarbonato).

A concentração de sódio (140 mEq/l) é igual à soma da concentração de cloreto (106 mEq/l) com a de bicarbonato (24 mEq/l) e mais um excedente de ânions não medidos, representando um total de 10 mEq/l (140 = 106 + 24 + 10). Este excedente de ânions não medidos corresponde ao ânion-gap (intervalo ou hiato aniônico).

Para calculá-lo, siga a fórmula: AG = Na - (Cl + HCO3). O ânion-gap estará elevado sempre que se acumular no plasma um ânion “novo”, que não o cloreto e o bicarbonato. São exemplos: lactato (acidose lática), cetoânions (cetoacidose) e uremia grave (sulfato).

Toda acidose metabólica que se forma sem o surgimento de um ânion “novo” tem que ser hiperclorêmica! Acidose metabólica, por definição, é a queda do bicarbonato plasmático – um ânion. Para que se mantenha o equilíbrio eletroquímico plasmático, outro ânion deve “subir” – neste caso, só pode ser o cloreto…

Question 14

Quando suspeitar de ATR II?

Como confirmar o diagnóstico?

Diagnóstico diferencial

Answer 14

Em resumo, a ATR tipo II deve ser suspeitada em todo paciente (criança ou adulto) que se apresentar com acidose metabólica hiperclorêmica e hipocalêmica, com bicarbonato sérico entre 15-20 mEq/l e pH urinário < 5,5.
O diagnóstico diferencial deve ser feito com as outras causas de acidose metabólica hiperclorêmica (com ânion-gap plasmático normal). Em primeiro lugar, devemos afastar a diarreia crônica e o uso abusivo de laxativos, levando à perda de bicarbonato pelas fezes. Para isso, pode-se calcular o chamado ânion-gap urinário!

Question 15

Definição de Ânion-Gap Urinário

DD ATR

Answer 15

Assim como no plasma, os eletrólitos estão em equilíbrio na urina, onde os principais cátions são o Na+ (sódio) e o K+ (potássio), e o principal ânion é o Cl- (cloreto). O Ânion- Gap urinário (AGu) é a diferença entre cátions medidos (Na+, K+) e ânions medidos (Cl-) na urina. Para calculá-lo, siga a fórmula: AG_u = (Na_u + K_u) - Cl_u. O valor normal é levemente negativo, pois, na verdade, há um excedente de cátions não medidos na urina. O cátion não medido responsável pela negatividade do AGu é o amônio (NH₄⁺), formado na urina pela ligação do NH₃ (amônia) ao H⁺ secretado pelos túbulos.
Perceba: na urina, diferentemente do plasma, o excedente é de cátions não medidos (NH₄⁺), e não de ânions. É por isso que o AG_u é negativo. Se existisse o termo “cátion-gap urinário”, este, sim, seria positivo.
Agora veja… Na maioria das acidoses metabólicas, como acontece nas perdas digestivas, o rim normal responde aumentando a excreção urinária de NH₄⁺, fazendo o AG_u ficar ainda mais negativo, entre -20 a -50 mEq/l. Mais NH₄⁺ na urina, maior será o Cl_u (para manter o equilíbrio), portanto mais negativo será o AGu. Já nas acidoses tubulares renais, há uma queda na produção tubular de NH₃, ou pela disfunção da célula tubular proximal (ATR tipo II), ou pela perda da capacidade de acidificação urinária (ATR tipos I e IV). Neste caso, a urina terá pouco NH₄⁺ e, então, o AG_u tornar-se-á positivo ou neutro.

Question 16

Como diferenciar os diversos tipos de ATR?

Em que consiste o teste do Bicarbonato?

Answer 16

A dosagem de potássio ajuda, pois as únicas hipocalêmicas são a tipo II e a tipo I. Para diferenciá-la do tipo I, utilizamos o teste do bicarbonato.

O Teste do Bicarbonato consiste na administração de NaHCO₃ (bicarbonato de sódio) venoso para normalizar os níveis plasmáticos de bicarbonato. Apenas na ATR tipo II haverá uma bicarbonatúria importante (excreção superior a 15% do bicarbonato filtrado). Para isso, calcula-se a fração excretória de bicarbonato (FE_HCO3)*. Na impossibilidade de se calcular a FE_HCO3, observa-se apenas a variação do pH urinário: após a administração de NaHCO3, o pH urinário eleva-se acima de 7,0.

Question 17

Como tratar a ATR tipo II?

Quais as principais causas Hereditárias (3) e Adquiridas (5) de ATR II

Answer 17

O tratamento deve ser a reposição de bases, com a preferência para o citrato de potássio, pois o citrato é convertido em bicarbonato no hepatócito e é mais palatável que o bicarbonato. A dose deve ser alta (10 mEq/kg/dia), já que boa parte do bicarbonato formado será perdido na urina.
Deve-se tomar muito cuidado com a reposição de bases, em função da possibilidade do agravamento das perdas de potássio. Quando a base escolhida é o citrato de potássio, este problema é resolvido.
Como a acidose tubular renal tipo II pode ser
secundária, deve-se sempre investigar uma possível condição de base, ou mesmo o uso de determinadas substâncias. Na imensa maioria das vezes, entretanto, ela ocorre associada a um distúrbio geral do néfron proximal, ou seja, como parte da síndrome de Fanconi.

Question 18

Quadro resumo ATR II

Answer 18

Question 19

Síndrome de Fanconi

Definição da sindrome

Answer 19

A síndrome de Fanconi traduz um distúrbio generalizado das funções reabsortivas do néfron proximal, normalmente se caracterizando pela presença simultânea de glicosúria, aminoacidúria, bicarbonatúria (acidose tubular renal tipo II), fosfatúria e uricosúria (perda urinária de ácido úrico).
Também faz parte da síndrome uma deficiência relativa de calcitriol (1,25 vitamina D) – níveis séricos normais ou discretamente baixos na vigência de hipofosfatemia. Uma leve proteinúria de baixo peso molecular pode estar presente em alguns casos.

Question 20

Síndrome de Fanconi

Manifestações clínicas

Answer 20

As alterações clínicas mais importantes estão relacionadas ao metabolismo do cálcio/fosfato, fazendo com que esta síndrome se manifeste principalmente por um quadro de doença óssea (raquitismo em crianças e osteomalácea em adultos), associado a sintomas como anorexia, náuseas, vômitos, fraqueza muscular, poliúria e polidipsia.

Question 21

Síndrome de Fanconi

Etiologias

Answer 21

Devem sempre ser pesquisadas causas subjacentes para a síndrome. **Suas causas são semelhantes às causas da acidose tubular renal tipo II.**
Em adultos (forma adquirida), deve-se suspeitar em primeiro lugar das **discrasias plasmocitárias, em especial o mieloma múltiplo**, tornando a eletroforese do soro e da urina de fundamental importância diagnóstica. O chamado “rim do mieloma” é uma nefropatia tubulointersticial causada pelo efeito tóxico da cadeia leve da imunoglobulina (proteína de Bence Jones) nos túbulos proximais (local onde esta proteína é reabsorvida).

Outras causas importantes da síndrome de Fanconi são a doença de Wilson e a intoxicação por metais pesados, em especial o saturnismo (intoxicação por chumbo). Em crianças (forma hereditária), a principal etiologia é a cistinose (não confundir com cistinúria).

Question 22

Síndrome de Fanconi

Tratamento

Answer 22

O tratamento se baseia além das medidas para a doença de base, na reposição de fosfato neutro e calcitriol (em caso de raquitismo ou osteomalácia) e bases (citrato de potássio), em caso de ATR tipo II.

Como no mieloma múltiplo é comum a hipercalcemia, a reposição de fosfato e calcitriol é contraindicada.

Question 23

Quadro resumo S Fanconi

Answer 23

Question 24

Em que situações existe defeito da reabsorção pelo ramo ascendente espesso da alça de Henle?

Answer 24

A deficiência da reabsorção pelo ramo ascendente espesso da alça de Henle ocorre em duas clássicas situações:

(a) tratamento com diuréticos de alça;

(b) síndrome de Bartter.

Question 25

Síndrome de Bartter

Etiologia

Epidemiologia

Qual o defeito genético mais comum?

Answer 25

A síndrome de Bartter clássica é uma disfunção hereditária (autossômica recessiva) da porção ascendente espessa da alça de Henle. Apresenta-se em crianças menores de seis anos.

O defeito genético mais característico é a perda definitiva da função do carreador luminal Na-K- 2Cl (o mesmo que é inibido pela furosemida).

Question 26

Síndrome de Bartter

Manisfestações clinicas?

Answer 26

seus achados típicos são o

(1) retardo do crescimento;

(2) poliúria e polidipsia;

(3) alcalose metabólica;

(4) hipocalemia;

(5) hipercalciúria e hipocalcemia.

Os paciente geralmente são normotensos. A suspeita clínica vem do encontro de uma criança com atraso no crescimento, fraqueza muscular, cãibras, poliúria e noctúria. A hipocalemia grave é o que mais chama atenção nos exames. Este distúrbio não é corrigido pela reposição de KCl… É comum a ocorrência de múltiplos cálculos de oxalato de cálcio e/ou o desenvolvimento de nefrocalcinose nos rins.

Question 27

Quais os três principais diagnósticos diferenciais que simulam os achados eletrolíticos da síndrome de Bartter?

O que os diferencia?

Answer 27

- Vômitos recorrentes: o cloreto urinário está reduzido, abaixo de 25 mEq/l;

- Depleção de magnésio: hipomagnesemia (achado incomum na síndrome de Bartter clássica);

- Uso abusivo de diuréticos de alça: dosagem de diuréticos positiva na urina.

Question 28

Síndrome de Bartter

Fisiopatologia

Answer 28

• A perda do mecanismo de concentração do interstício medular reduz a capacidade de concentração urinária, levando à formação de uma urina aquosa, poliúria e polidipsia.
• Como a alça de Henle é responsável pela reabsorção de 25% do NaCl, através do carreador Na-K-2Cl, existe perda volêmica importante (já que o néfron distal não consegue reabsorver o excesso de eletrólitos).
• A perda de potássio e a alcalose metabólica podem ser explicadas por dois motivos: (1) maior aporte de sódio ao néfron distal, onde o Na+ é reabsorvido em troca da secreção de K+ ou de H+; e (2) hiperaldosteronismo secundário. A menor reabsorção de K+ pelo carreador Na -K-2Cl da alça de Henle também contribui para a perda de potássio.
• A perda urinária de cálcio provavelmente se deve ao aumento do aporte de sódio ao túbulo contorcido distal (quanto mais sódio é reabsorvido neste segmento tubular, menos cálcio é reabsorvido).

A perda ininterrupta de NaCl e líquido leva à hipovolemia, que estimula o sistema renina -angiotensina-aldosterona, hipertrofiando o aparelho justaglomerular (hiperaldosteronismo hiperreninêmico) e mantendo a pressão arterial em níveis normais

Question 29

Mas como a PGE2 participa da fisiopatologia da síndrome de Bartter?

Answer 29

Sabemos que, quando em excesso, ela exerce alguns efeitos metabólicos deletérios sobre o néfron:
(1) aumenta ainda mais a produção de renina;

(2) aumenta a excreção urinária de sódio (nanatriurese), ao inibir diretamente a reabsorção de NaCl ao nível da alça de Henle e do túbulo coletor;

(3) inibe o efeito do ADH no túbulo coletor.

Os dois últimos efeitos são tão importantes que justificam a hipovolemia e a poliúria aquosa, respectivamente, a despeito do aumento de renina encontrado…

Question 30

Síndrome de Bartter

Tratamento

Answer 30

O tratamento se baseia na inibição da síntese de prostaglandinas renais (mostrando um importante papel dessas substâncias na gênese da síndrome) e no bloqueio da secreção de potássio no néfron distal. A utilização de AINE (Anti-Inflamatórios Não Esteroidais) em associação com altas doses de diuréticos poupadores de potássio, como espironolactona (300 mg/dia) ou amilorida (40 mg/dia), tem trazido bons resultados.

Question 31

Porque razão há aumento de prostaglandina E2 na S. de Bartter de alguns pacientes?

Answer 31

Um achado curioso é o aumento da produção
renal de prostaglandina E2 observado em pacientes com formas mais graves da doença –
especialmente aqueles que já apresentam manifestações antes mesmo do nascimento, ainda na vida intrauterina (essa forma também é chamada de “síndrome hiperprostaglandina E”, sendo marcada por polidrâmnio, prematuridade e nefrocalcinose). Tais pacientes são portadores de mutações genéticas nos canais de cloreto da membrana basolateral (em vez do transportador tríplice Na-K-2Cl luminal). Alterações no transporte de cloreto através da mácula densa parecem ser as responsáveis por uma hiperexpressão da ciclooxigenase, enzima que sintetiza prostaglandinas…

Question 32

Quais os DISTÚRBIOS DO NÉFRON DISTAL? (6)

Answer 32

1. Síndrome de Gitelman
2. ATR Tipo I
3. ATR Tipo IV
4. Síndrome de Lidlle
5. Nefropatia Perdedora de Sal
6. Diabetes Insipidus Nefrogênico

Question 33

Quais as principais funções do nefronio distal?

Que hormonas actuam?

Answer 33

O néfron distal é composto pelo túbulo contorcido distal, túbulo coletor cortical e túbulo coletor medular, sendo responsável pela reabsorção da pequena fração de sódio (10%) não captada pelas porções anteriores, pela reabsorção de água controlada pelo ADH e finalmente pela secreção de íons H+ e potássio.
No túbulo coletor cortical age a aldosterona, importante hormônio regulador da reabsorção de sódio e da secreção de potássio e H+.

Em todo o túbulo coletor (cortical e medular) age o hormônio ADH (vasopressina), regulador da reabsorção de água.
É importante termos em mente que, embora o néfron distal reabsorva bem menos fluido e sódio em relaçãoao néfron proximal e alça de Henle, é justamente em tal porção do néfron que agem os principais hormônios reguladores do equilíbrio hidroeletrolítico (aldosterona, ADH).

Question 34

Síndrome de Gitelman

Etiologia

Definição

Epidemiologia

Answer 34

Apesar de ser considerada uma variante da síndrome de Bartter, a síndrome de Gitelman é, na verdade, um distúrbio hereditário do túbulo contorcido distal, o segmento que se segue à alça de Henle. Trata-se de uma disfunção hereditária do carreador Na-Cl, ou “NCC” (o mesmo inibido pelos diuréticos tiazídicos), apresentando-se em crianças acima de seis anos ou em adolescentes.

Question 35

Síndrome de Gitelman

Manifestações clínicas e diferenciação da Sindrome de Bartter

Answer 35

O quadro clínico é mais brando e um pouco diferente da síndrome de Bartter… Não há distúrbio da concentração urinária, faltando, portanto, a poliúria e a polidipsia.

Estes pacientes manifestam– se apenas com alcalose metabólica e hipocalemia de causa obscura. Ao contrário da síndrome de Bartter, a excreção de cálcio está diminuída (hipocalciúria), porém, a excreção de magnésio encontra-se bastante aumentada (hipermagnesiúria e hipomagnesemia).
Também há perda fecal de magnésio, pelo prejuízo na absorção intestinal deste eletrólito. Os sintomas são decorrentes da tríade hipocalemia-hipomagnesemia alcalose (cãibras, parestesias, tetania).

Question 36

Síndrome de Gitelman

Tratamento

Answer 36

O tratamento deve ser a reposição de potássio e magnésio.

Question 37

Como que o rim perde magnésio na síndrome de Gitelman?

Answer 37

Fisiologicamente, o magnésio é reabsorvido de forma passiva no TCD. Existe um canal de magnésio constantemente “aberto” na membrana apical de suas células (a proteína TRPM6) que permite a entrada de Mg2+ a favor do gradiente eletroquímico. Este último, por sua vez, é gerado pela saída de K+ das células para o lúmen tubular, o que acontece devido aos “canais de vazamento” de K+ naturalmente presentes na membrana apical.
Com o fluido tubular mais eletropositivo pela saída de K+, o Mg2+ acaba sendo “empurrado” para o interior do citoplasma…

O fato é que a inibição do principal transportador presente nas células do TCD (o NCC) induz o downregulation da TRPM6! Assim, tanto no uso de tiazídicos (inibidores do NCC) quanto na síndrome de Gitelman (distúrbio genético do NCC), a capacidade renal de reabsorver magnésio é diminuída, justificando a hipermagnesúria e a hipomagnesemia.

Question 38

Acidose Tubular Renal Distal Clássica (Tipo I)

Definição

Answer 38

É uma síndrome que se caracteriza pela incapacidade das células tubulares do néfron distal em secretar íons H+ para a urina, ou seja, um prejuízo direto da acidificação urinária.

Trata-se de um defeito na H+-ATPase das células “intercaladas” do néfron distal. A acidificação urinária está diretamente prejudicada. O pH urinário não consegue ficar abaixo de 5,30 (mesmo na vigência de uma acidose metabólica grave).

Question 39

Como se dá a secreção de H⁺?

Answer 39

A secreção de H+ ocorre no túbulo coletor cortical, em um tipo de célula chamada “intercalada”, que se encontra lado a lado à célula “principal” – aquela que reabsorve Na+ e secreta K+ em resposta à aldosterona. Quando este hormônio faz a célula “principal” reabsorver Na+, criase uma eletronegatividade no lúmen tubular. O resultado é a secreção de K+ (pela própria célula “principal”) e de H+ (pela célula “intercalada”). Para cada Na+ reabsorvido, será secretado um K+ ou um H+. Em outras palavras, a força motriz para a secreção de H+ no néfron distal é a reabsorção de Na+ na célula “principal”.

Mas existe outro ponto fundamental: na medida em que o H+ vai sendo secretado, sua concentração aumenta no lúmen tubular, até que o pH urinário caia para 4,50 (acidificação urinária máxima). Para que o H+ saia do citoplasma da célula “intercalada” e ganhe o lúmen tubular, precisa vencer um enorme gradiente de concentração (o lúmen tem 100 a 1.000 vezes mais H+ do que a célula). Esta tarefa é executada pela H+ ATPase, presente na membrana luminal da célula “intercalada”. Sem esta enzima, o H+ não consegue ser secretado, e a urina não pode ser acidificada!

Question 40

Fisiopatologia da acidose por ATR I

caracterização da acidose

como estará o potássio sérico?

Answer 40

O prejuízo na secreção tubular de H+ impede a excreção urinária deste íon, que está sendo constantemente produzido no metabolismo corpóreo (principalmente a partir das proteínas), numa taxa de 70-100 mEq/dia. A retenção deste H+ consome o bicarbonato plasmático, levando à acidose metabólica. Tal como ocorre com qualquer acidose tubular renal, para compensar a queda de um ânion plasmático (o bicarbonato), o cloreto é retido – acidose hiperclorêmica, com ânion-gap normal. A excreção de NH4 + está prejudicada, pois há pouco H+ para se ligar ao NH3 luminal, que então é reabsorvido. Com pouco NH4 + na urina, o ânion-gap urinário tenderá a positivo ou neutro.

O K+ é secretado no néfron distal numa certa “competição” com o H+. Lembre-se de que para cada Na+ reabsorvido será secretado um K+ ou um H+. Se a secreção de H+ está “bloqueada”, logo mais K+ será secretado. Portanto, teremos hipocalemia pela perda urinária de potássio.
Agora completamos o quadro laboratorial: a ATR tipo I é uma acidose metabólica hiperclorêmica e hipocalêmica (como a ATR tipo II).

Question 41

Qual a associação entre ATR tipo I e nefrolitíase e nefrocalcinose?

Fisiopatologia

Papel do citrato urinário

Answer 41

Outro aspecto de extrema importância em relação à ATR tipo I é a enorme associação com nefrolitíase e nefrocalcinose. A acidose crônica aumenta a liberação de cálcio e fosfato do osso (como forma de tamponamento), aumentando a excreção renal desses dois eletrólitos. A hipercalciúria e a hiperfosfatúria são exacerbadas pela inibição da reabsorção desses íons, por razões desconhecidas. Com mais cálcio e fosfato na urina, aumenta a chance de se formarem cálculos de fosfato de cálcio (nefrolitíase) ou depósitos no parênquima renal (nefrocalcinose).
Um fator que contribui muito para a precipitação de fosfato de cálcio é a queda do citrato urinário (hipocitratúria), causada pelo aumento da reabsorção de citrato no túbulo proximal, estimulada pela acidemia. O citrato se liga ao cálcion urinário, funcionando como um agente protetor contra a litíase e a nefrocalcinose.
A nefrocalcinose causa mais lesão tubular, levando
a um ciclo vicioso: ATR tipo I – nefrocalcinose – lesão tubular distal – piora da ATR tipo I – mais lesão tubular distal

Question 42

Quando suspeitar da ATR tipo I?

Diferença em relação a ATR II?

Answer 42

Em todo paciente (criança ou adulto) com acidose metabólica hiperclorêmica e hipocalêmica, com pH urinário > 5,3. A história de nefrolitíase é muito comum e muitas vezes é o que domina o quadro.

Ao contrário da ATR tipo II, o bicarbonato sérico pode estar menor que 10 mEq/l (acidose grave).

Question 43

Para além da ATR I que outras condições cursam com pH urinário > 5,3?

Answer 43

Para que possamos valorizar um pH urinário acima de 5,3, é importante afastar infecção urinária por germes produtores de urease (ex.: Proteus sp.). A degradação da ureia por esta enzima produz uma grande quantidade de amônia (NH3) – por se ligar ao H+ urinário, o NH3 funciona como uma base, alcalinizando a urina.

A diarreia e o uso de laxantes podem confundir o diagnóstico, pois o pH urinário também pode estar eventualmente acima de 5,3. A amônia (NH3) produzida e secretada pelo túbulo proximal, em resposta à acidose, é a responsável pela elevação do pH urinário.

Neste caso, o ânion-gap urinário deve ser calculado: se for negativo, a suspeita é para diarreia ou uso de laxante; se for positivo ou neutro, estamos diante de uma acidose tubular renal.

Question 44

Como confirmar o diagnóstico da ATR tipo I?

Answer 44

Para confirmar o diagnóstico da ATR tipo I, podemos utilizar o Teste do Cloreto de Amônio (teste de acidificação urinária). Consiste na administração de NH₄Cl oral 0,1 g/ kg (um ácido fraco), medindo-se o pH urinário e plasmático a cada hora nas próximas seis horas. Se o pH urinário continuar acima de 5,3 em vigência de pH plasmático menor que 7,35 e HCO₃ abaixo de 20 mEq/l, o teste confirma a ATR tipo I, pois demonstra que há uma incapacidade de acidificação apropriada da urina em resposta à administração de uma carga ácida.

Question 45

Como tratar a ATR tipo I?

Manifestações clínicas

Causas de ATR I

Answer 45

O tratamento é feito com a reposição de álcali. A correção da acidose melhora todos os problemas da síndrome: hipocalemia, deficit de crescimento, raquitismo, osteomalácia, nefrolitíase e nefrocalcinose.
Pode ser feito com bicarbonato de sódio ou com citrato de potássio. A dose é bem menor que na ATR tipo II: 0,5-2 mEq/kg/dia.
Como a acidose tubular renal tipo I pode ser secundária , deve-se sempre investigar uma possível condição de base.

Em adultos, o destaque é para a síndrome de Sjögren (uma colagenose), a artrite reumatoide e a nefrocalcinose. Esta última ao mesmo tempo é causa e consequência da ATR tipo I.
Destacamos o hábito de inalar cola de sapateiro (exposição ao tolueno) como outra etiologia deste problema.

Question 46

Quadro resumo ATR I

Answer 46

Question 47

Acidose Tubular Renal Distal (Tipo IV)

Definição

Answer 47

A ATR tipo IV é, na verdade, uma síndrome que surge sempre que a aldosterona não consegue atuar normalmente no néfron distal (no túbulo coletor cortical), seja pela queda de seus níveis plasmáticos, seja pela resistência tubular à sua ação. Perceba: o conceito desta forma de acidose renal envolve a tradução mais ampla do que se entende por hipoaldosteronismo.

Qualquer que seja o mecanismo, a consequência do hipoaldosteronismo é a perda urinária de sódio e a retenção de potássio e H+. Como a aldosterona aumenta a reabsorção de sódio em troca da secreção de potássio e H+, é esperado que os pacientes com esta síndrome desenvolvam, além da perda de sódio (nefropatia perdedora de sal), retenção de H (acidose metabólica) e potássio (hipercalemia).

Question 48

Quando suspeitar de ATR IV?

Diagnóstico

Answer 48

Deve ser suspeitada em pacientes com acidose

• *metabólica hiperclorêmica e hipercalêmica.**
• *A acidose geralmente é leve, e o distúrbio predominante que chama a atenção é a hipercalemia**. Como há apenas uma redução (e não um bloqueio total como na ATR tipo I) da excreção de H+, o pH não se encontra tipicamente alcalino, e a concentração urinária de NH4 + não é tão reduzida como na ATR tipo I, embora o ânion-gap urinário também esteja neutro ou positivo…

O diagnóstico da ATR tipo IV deve ser cogitado diante de uma acidose metabólica hiperclorêmica e hipercalêmica em um diabético de longa data ou em um nefropata crônico.

O que chama atenção é que a hipercalemia é desproporcional à queda do clearance de creatinina, que geralmente se encontra entre 40-60 ml/min

Question 49

Fisiopatologias da ATR IV

Mecanismos de Acção dos diuréticos poupadores de potassio?

Answer 49

Como bem sabemos, a produção e liberação da
aldosterona nas glândulas suprarrenais é estimulada pelo sistema renina-angiotensina. O estado de hipoaldosteronismo, por estimular a perda urinária de sal e água, leva à hipovolemia que, por sua vez, aumenta a produção de renina pelo aparelho justaglomerular. Este hipoaldosteronismo hiperreninêmico está presente na doença de Addison (insuficiência suprarrenal) e no uso dos inibidores da ECA.

Entretanto, o hipoaldosteronismo pode ser consequência direta da hiporreninemia… É o que acontece quando há uma perda da capacidade de produção de renina pelo aparelho justaglomerular. Neste caso, falamos do Hipoaldosteronismo Hiporreninêmico. Existem dois mecanismos principais: (1) lesão das células justaglomerulares da arteríola aferente, típica da nefropatia diabética;

(2) lesão do túbulo contorcido distal, na região da mácula densa, presente em algumas nefropatias tubulointersticiais crônicas.

A ATR Tipo IV pode ocorrer também por uma lesão no néfron distal, mais especificamente no túbulo coletor cortical, onde age a aldosterona. É o chamado Pseudo-Hipoaldosteronismo, que pode ser resultante de:

(1) de lesões adquiridas (doenças tubulointersticiais
crônicas, como a uropatia obstrutiva e a anemia
falciforme);

(2) de uma forma genética de lesão, caracterizada por um distúrbio dos receptores para aldosterona.

Uma última forma de ATR Tipo IV é a que encontramos com o uso dos diuréticos poupadores de potássio, como a espironolactona, a amilorida e o triantereno. A espironolactona é um antagonista da aldosterona, sendo, portanto, uma causa farmacológica de pseudo-hipoaldosteronismo.
A amilorida e o triantereno inibem os canais luminais de sódio e potássio, necessários para a ação da aldosterona.

Question 50

Tratamento da ATR IV

Answer 50

O tratamento baseia-se no controle da hipercalemia,
começando pela restrição de K na dieta.
Nos casos de hipoaldosteronismo primário (Addison) utiliza-se o mineralocorticoide fludrocortisona.
No restante dos casos, utilizam-se diuréticos de alça (furosemida), procurando-se, no entanto, evitar a hipovolemia.

A correção dahipercalemia por si só já pode corrigir a acidose.

Question 51

Síndrome de Liddle (Pseudo-Hiperaldosteronismo)

Definição

Caracterização

Tratamento

Answer 51

É resultante de uma “hiperatividade” do néfron distal em reabsorver sódio e secretar potássio e H+, caracterizando-se por:

(a) hipertensão;

(b) alcalose metabólica;

(c) hipocalemia;

(d) hipoaldosteronismo.

O tratamento deve ser feito com diuréticos poupadores de potássio como o amiloride e o triantereno, além é claro, de uma dieta pobre em sal.

A espironolactona é ineficaz nestes casos

Question 52

Diabetes Insipidus Nefrogênico

Definição

Manifestações clínicas

Answer 52

Caracteriza-se por uma resposta inadequada do túbulo coletor ao ADH (Hormônio Antidiurético ou vasopressina).

O paciente se manifesta com poliúria aquosa (osmolaridade e densidade urinária baixa) e polidipsia. Na verdade, há uma perda na capacidade de concentração urinária (hipostenúria – osmolaridade urinária menor que a do plasma). A hipernatremia costuma ser evitada pela polidipsia, surgindo apenas na ausência desta última (por exemplo, se o paciente estiver incapacitado de usar a via oral).

Question 53

Como se diferencia o diabetes insipidus nefrogênico do central?

Answer 53

O diabetes insipidus nefrogênico é diferenciado
do central pela não responsividade à
desmopressina (dDAVP), análogo da vasopressina
(ADH).

Question 54

Quais são as causas de DI nefrogênico?

Answer 54

Diversas são as causas de DI nefrogênico, todas levando a uma disfunção do túbulo coletor medular (local onde age o ADH).

Question 55

Como tratar o DI nefrogênico?

Answer 55

Utilizando um princípio simples: para uma osmolaridade urinária constante, o volume de urina varia diretamente com a quantidade de solutos eliminada. Por exemplo, se reduzirmos esta quantidade para metade, o volume urinário cairá para metade.
Portanto, o tratamento baseia-se na diminuição da ingestão de sal e proteínas (principais fontes de soluto urinário). Se apenas esta medida não for suficiente, devemos acrescentar um diurético tiazídico.

Question 56

Diurético tiazídico para reduzir o débito urinário no DI nefrogênico???

Answer 56

Sim, esses diuréticos reduzem o volume urinário no diabetes insipidus nefrogênico!
São dois mecanismos:

(1) bloqueiam a reabsorção de NaCl no túbulo contorcido distal (bloqueando a diluição do fluido tubular), o que aumenta a quantidade de solutos eliminada por volume de urina;

(2) ao provocarem hipovolemia, estimulam o sistema renina-angiotensina, fazendo aumentar a reabsorção de sal e água no túbulo proximal e no túbulo coletor cortical, reduzindo, portanto, o aporte de fluido para o túbulo coletor medular.
Um estudo demonstrou que o uso de tiazídicos, associado à restrição de sal na dieta, reduziu o débito urinário em 50% para cada 1 kg de perda ponderal volêmica.

Question 57

Nefropatia Perdedora de Sal

defenição

3 etiologias mais comuns

Answer 57

Os pacientes com Insuficiência Renal Crônica
(IRC), independente da doença de base, apresentam limitações quanto à manipulação do sódio pelos rins. Estes se tornam incapazes de excretar o excesso de sódio ingerido, bem como de conservar o sódio em eventuais condições de baixa ingestão. Tais pacientes precisam ingerir quantidades controladas de sal, nem menos nem mais. Se ingerirem, por exemplo, 10 g de sal, haverá retenção (hipervolemia); se ingerirem apenas 2 g de sal poderá haver perda urinária (hipovolemia).

Uma perda urinária obrigatória ou mínima de sal, em torno de 2 a 3 gramas é comum em todos pacientes com IRC. Contudo, existe um grupo de pacientes com nefropatia crônica, cuja perda urinária obrigatória de sal é bastante alta (maior que 6 g/d), as chamadas “nefropatias perdedoras de sal”.

Este tipo de nefropatia ocorre tipicamente nas doenças tubulointersticiais crônicas, sendo os principais exemplos a pieloneferite crônica, a doença renal policística e doença renal cística medular

Question 58

Nefropatia Perdedora de Sal

Fisiopatologia

Answer 58

Os mecanismos da perda salina são:

(1) lesão tubular, reduzindo a capacidade de reabsorção de NaCl – a lesão predominante geralmente é no néfron distal, causando resistência à aldosterona (hipoaldosteronismo, ATR tipo IV);

(2) efeito osmótico da ureia – os néfrons remanescentes precisam excretar toda ureia;

(3) aumento dos níveis séricos do peptídeo natriurético atrial.
A nefropatia perdedora de sal justifica um estado paradoxal relativamente comum: a existência de insuficiência renal crônica associada a hipovolemia e poliúria salina.

Question 59

Acidose Tubular Renal Tipo III

Etiologia

Fisiopatologia

Manifestações clínicas

Answer 59

Raro distúrbio autossômico recessivo secundário a mutações na anidrase carbônica tipo II, uma enzima fundamental para os mecanismos de excreção ácida tubular e reabsorção de bicarbonato presente tanto no néfron distal quanto no néfron proximal.

Produz uma síndrome clínica mista entre as acidoses tubulares tipo I e tipo II.

Além de acidose hiperclorêmica, estes pacientes apresentam osteopetrose, calcificações cerebrais e importante retardo mental.