cours 23 mcb2991 Flashcards
pourquoi les cancers ne sont pas reconnus par le SI
ils sont reconnus MAIS sont capables d’évader le SI
comment ecq la tumeur s’établie et s’échappe du SI
- pas de présentation de peptides de cellules tumorales: pas activation des T: résiste au SI
- à intérieur: environement hypoxique, moins de vaisseaux sanguin
- tumeur devient un “nouvel organe” et devient vascularisé
- avec vascularisation: permet à tumeur de disséminer
À VÉRIFIER
quels sont les joueurs clés d’un environnement tumoral
- récepteurs de surfaces (récepteurs de mort, CTLA-4, PD-L1)
- petites molécules (ROS, pyrogène)
- enzymes (arginase 1, IDO)
- cytokines (TGF-beta, IL-10, GM-CSF)
comment se fait la tolérance tumorale basée sur les récepteurs TRAIL
même récepteur chez cellule T et cellule cancéreuse mais différentes actions
- T: signalisation menant à apoptose
- cancéreuse: autres protéines de signalisation/intermédaire = survie
quels sont les récepteurs de mort induisant la tolérance
- FasL/Fas
- TRAIL
- TNF-alpha
voies de signalisation normalement utilisée pour réponse immunitaire
comment se fait la tolérance tumorale par récepteur peptide-CMH (pCMH)
- peptides présentés sur les CMH de tumeurs sont quasi les mêmes que ceux de cellule normale: donc T ne vont pas réagir (veut pas réagir contre soi)
- expression du complex pCMH à la baisse
= absence de reconnaissance = évasion immunologique
comment se fait la tolérance tumorale par récepteur CTLA-4
- normalement: CTLA4 peu en surface des T: internalisé et dégradé car rôle inhibition de la réponse
- tumeur: CTLA4 exprimé en surface et interfère avec signalisation (lie 2 CD80/86 et empêche CD28 de lier)
normalement: CTLA4 recrute aussi phosphatase (pas de signalisation)
comment se fait la tolérance tumorale par les ROS (petites molécules)
- normalement: dans phagocytose, éosinophiles (inflammation), Tregs: donc réponse contrôlée
- mais tumeur relargue les ROS
comment se fait la tolérance tumorale par récepteur PD1/PD-L1
- normalement: exprimé dans conditions inflammatoires ou Tc activées et inhibe production cytokines pro-infammatoires
- tumeur: exprime PD-L1 de deux manières
1. résistance innée: accumulation mutations permet expression PD-L1: force tolérance et dirige vers Tregs
2. résistance adaptative: au début pas de PD-L1 donc T peut reconnaitre tumeur, production IFN, tumeur s’adapte par la suite en obligeant l’expression de PD-L1
comment se fait la tolérance tumorale par stress nitrostatif (petites molécules)
- nitrolysation: modifie ce qui porte du soufre donc cystéine: réduit le recrutement lck: signalisation inefficace (pas lien lck/CD4)
- nitrotyrosination: pas possible de phosphorylé: signalisation TCR/lck ne fonctionne pas
comment se fait la tolérance tumorale par IDO (petite molécule)
- habituellement: important pour connaissance des nutriments de l’environnement, limite accès du tryptophane dans environnement tumoral
- tumeur sur-expriment IDO: ne sont plus affectées/insensibles
À VÉRIFIER
comment se fait la tolérance tumorale par l’arginase (petite molécule)
- forme urée
- arginase II dans cancer: surexpression crée environnement toxique, nécessite surexpression de RNS
comment se fait la tolérance tumorale par TGF-beta
- signalisation SMAD reprogrammé pour la survie, prolifération, EMT (état néfaste des cellules tumorales) (habituellement inhibe prolifération, mais tumeur capable de passer ce mécanisme)
- signalisation caspase: induit anergie, apoptose des cellules T et si IL-6 dans environnement induction de Tregs
- promouvoit différenciation en Tregs si présence IL-6
comment se fait la tolérance tumorale par l’IL-10 (cytokine)
- bloque activation NFkB (donc IFN, IL-2, TNF) et favorise développement Th2
- quand sécrété chronique: expression SOCS3: inhibe signalisation via cytokines et inhibe translocation NFkB
- tumeur produit IL-10 pcq favorise réponse Th2 = réponse Tregs (si TGF et IL-6) = blocage CD8 alors que ce qu’on voudrait ce sont des CD8 pour tuer cellule tumorale
réponse Th2 va inhiber Th1
veut réponse Th1: CD8 : permettre réponse anti-tumorale
comment se font les immunothérapies basées sur CD par Ag spécifique de tumeurs (TSA)
- donne des DC qui ont des peptides spécifiques aux tumeurs dans leur niche: permet présentation Ag tumoraux aux T
tumeurs expriments des Ag venant de protéines mutées
comment se font les immunothérapies basées sur CD par Ag associés aux tumeurs
- tumeurs sur-expriment des protéines non-mutantes (comme des récepteurs favorisant leur survie)
- peut utiliser ce défaut/faiblesse comme pour les cibler: DC avec TAA: avec T contre ces TAA
comment se font les immunothérapies basées sur CD par Ag mineur histocompatibilité
- sont des bons Ag pour activer les T
- même avec petites différence permet induire une réponse immunitaire
- seulement une petite différence entre les Ag (selon les individus)
comment se font les immunothérapies basées sur Ac
- Ac ciblant Ag surface et va le coupler à drogue qui va tuer cellule
- Mod Ac: reconnait TCR et tumeur: oblige la synapse entre les deux (ou trois: peut inclure NK)
- classique: complément, ADCC, ADCP, agrégation
- checkpoint Ac
comment utiliser anti-PD1 si faible réponse anti-tumorale
- si forte réponse anti-tumorale: tumeur produit PDL1 pour se protéger: anti-PD1 peut alors fonctionner
- si faible réponse: anti-PD1 ne peuvent pas fonctionner
- DONC: fait premier traitement: induit une réponse anti-tumorale, tumeur produit PDL1 pour se protéger, 2e traitement: anti-PD1
comment se font les immunothérapies basées sur les cellules T
- renverser/inhiber effets Tregs
- renverser phénotype Th2
- augmenter reconnaissance/activation
- bypass reconnaissance TCR
comment se font les immunothérapies basées sur Tcells pour renverser Tregs
utilise Ac spécifiques aux Tregs qu’on peut coupler à toxines: exemple cibler FoxP3 ou CTLA4
comment se font les immunothérapies basées sur Tcells pour renverser Th2
- biopsie de la tumeur : prend cellules T: ces T sont tolérantes à la tumeurs
- mettre ces T avec CD et cytokines pour reprogrammer en Th1
- réinfuse dans patient
fonctionne MAIS
- besoin bcp T
- Th1 peuvent revenir à Th2
comment se font les immunothérapies basées sur Tcells en augmentation la reconnaissance/activation
- Tcells provenant de la tumeur: séquence leur TCR
- exprimer sur T donc 2 TCR: endogène et spécifique à tumeur
fonctionne MAIS:
- TCR mixtes
- assemblage hétérogène
aussi TCR xénogénique
comment se font les immunothérapies basées sur Tcells en bypassant la reconnaissance TCR
CARs
