cours 11 mcb2991 Flashcards
de quoi est fait le récepteur T
- domaine extracellulaire de type Ig
- hétérodimère chaine alpha/beta
- région constant: pont di-sulfure, contient beta-stem loop
- chaine CD3 dimère ITAM: initie signalisation
diversité et réarrangment du récepteur T
- recombinaison somatique
- exclusion allélique
- pas de maturation par AID
- chaines (alpha, beta, gamma, delta) sur des chromosomes différents
caractéristiques de la superfamille des Ig
- 7,8 feuillets beta
- 1 pont-disulfure
- très stable: rigide
- plusieurs protéines
quel est l’organisation du complex TCR-CD3
- TCR alpha et beta: a.a chargé positif: lysine et arginine (seulement alpha)
- chaque CD3 possède a.a. négatif
- zeta lie toujours alpha
- epsilon/delta lie toujours alpha
- gamma/epsilon lie toujours beta
restriction du TCR au CMH II
- peptides exogènes endocyté
- CD4 co-récepteur
restriction du TCR au CMH I
- beta2 microglobuline
- peptides endogènes ou exogène par cross-presentation
- CD8 co-récepteur
comment le TCR fait pour reconnaitre présence Ag dans les CMH
(quelle partie du TCR)
par CDR (complementary determining region) dans domaine variable: ajout feuillet beta et loops
affinité vs avidité
affinité: sommes des interactions physiques et chimiques entres les composantes (pont H, charges, liens hydrophobes)
avidité: somme/probabilité des deux composantes capable d’agir (concentration en surface surtout, état conformationnel, recyclage protéine, demi-vie protéine)
qu’est-ce que l’avidité fonctionnelle
avidité qui prend en compte affinité
si peptide reconnu par forte affinité: besoin de moins pCMH vs si faible affinité: doit avoir surreprésentation pCMH
pour arriver au même potentiel d’activation: besoin de plus de pCMH
comment CD3 recrute les kinases
- domaine liaison au SH3 (seulement sur epsilon): séquence a.a. riche en proline, recrutement kinase lck
- ITAM (10): tyrosines, recrutement protéine avec domaine SH2 (ZAP-70)
caractéristique de Lck
- domaine SH2 et SH3
- domaine kinase: phosphorylation des ITAM
- régulation en cis (phosphorylation Y activatrice) ou en trans (déphosphorylation Y inhibitrice)
toujours associé à CD4/CD8 avec zinc
quelle est la séquence a.a des domaines SH3
x-P-p-x-P (riche proline)
permet rigidité = stabilité
quelle est la séquence en a.a des ITAM
Y-xx-L/I-x(6-12)-Y-xx-L/I
où se situe les domaines ITAM sur les CD3
- 1 sur epsilon mais 2x
- 1 sur gamma
- 1 sur delta
- 3 sur zeta mais 2x
total 10
CD45 vs Csk
CD45: phosphatase: déphosphoryle Y
Csk: kinase: phosphoryle Y
caractéristique de ZAP70
- famille NRTK
- SH2 lie pITAM
- régulé en trans par LcK
- phosphoryle LAT et SLP76
À REVOIR
que fait PLC
- activée par ITK (recruté par LAT/SLP76)
- hydrolyse PIP2: formation messager secondaire: DAG IP3
que fait DAG
- active d’autres protéine PKCs aka kinases
- surtout PKC-theta: agti sur NfkB
- active RasGRP1: active GEF: active Ras et voie MAPK: active AP-1
que fait IP3
- diffuse à travers cytoplasme pour aller lier InsP3
activation canaux STIM-1 pour relarguer Ca du RE - activation canaux CRAC pour influx Ca
- Ca: cascade de signalisation (calmoduline, calcineurine, NFAT)
- autres ions: K, Mg, Zn
quelle est la molécule de costimulation que permet-elle
CD28
- reconnait CD80/86 à la surface CPA
- recrute PI3Kc
- classe Ic,Ir, III
- domaine PH, SH3
- phosphorylation PtdIns: recrutement PH, PX, FyVE
comment arrêter la signalisation
- phosphatase
- canaux ioniques/chélateurs
- DGKs (diacylglycérol kinase)
- ubiquitination TCR
comment les phosphatase shutdown la signalisation
- hydrolyse P ajouté sur tyrosine, sérine, thréonine
- CD45 (membranaire)
- SHP-1 (recruté pcq dans cytoplasme): lck, ZAP70, ITAMs
- SHP-2 (recruté pcq dans cytoplasme): ITAMs, CD28, lie CTLA-4
comment DGKs permet le shutdown de la signalisation
- rephosphoryle DAG en PA (acide phosphatique)
- silence voie PKC et MAPK
comment ecq ubiquitination du TCR permet le shutdown du signal
- ajout Ub
- internalisation TCR
- dégradation TCR par protéasome
