cours 14 mcb2991 Flashcards
que nécessite une réponse effectrice efficace
- 3 signaux
- prolifération/différenciation
- fonction effectrice vers cellule cible
3 types de dysfonctions
- cellule anergique
- cellule sénescente
- cellule épuisée
caractéristiques de cellule anergique
- stimulation sous-optimale lors du priming (pas costimulation)
- signal 2 et/ou 3 absent/faible
- peu de prolifération
- peu de fonction effectrice
caractéristique de cellule sénescente
- stimulation répétées: intermittentes
- arrêt irréversible du cycle cellulaire
- cellule a tellement proliférer qu’elle permet cette capacité de prolifération
- fonction effectrice forte
- raccourcissement télomères
caractéristiques cellule épuisée
- stimulation continuelle et excessive par Ag persistant
- perte progressive deds fonctions effectrice et mémoire
- faible capacité de prolifération
qu’est-ce qui cause l’anergie
absence/interruption ou inhibiteur de IL-2
quels sont les mécanismes de tolérance périphérique
dans cas où cellules autoréactives échappent du thymus
tolérance bcp dans muqueuse, microbiote, Ag dérivé des aliments
- ignorance: quand peu Ag
- anergie: sans cytokines pro-inflammatoire: CPA présente peu de ligand CD80/86
- Treg: induction fonction effectrice non-pathogénique ou suppresion
- délétion/apoptose
quelles sont les phases du développement de la sénescence
développement progressif
phase 1: raccourcissement télomères, dommages ADN, manque facteur croissance
phase 2: réponse aux dommages (pcq a tellement proliférer): réponse stress oxydatif, voies ATM ATR
phase 3: sénescence: pas capable de réparer ADN: irréversible
phase 1 et 2 réversibles
phénotype et fonction des cellules sénescentes
- présente dans infection virale chronique (avec qté Ag limité)
- expriment CD57 et KLRG-1 et KIR: production molécules effectrice
- utilise glycolyse plutot que respiration mitochondriale
marqueurs utilisés pour sénescence
- perte CD28
- gain CD57
pas exclusif aux cellules sénescentes
différence entre vieillissement et sénescence
en vieillissant: moins de T: système compense en proliférant plus en périphérie
si prolifération trop importante: peut mener à sénescence
que se passe-t-il dans les LT mémoires lors d’une réponse normale vs infection persistante/cancer
normale: génération mémoire fonctionnelle se fait quand Ag a presque totalement disparu
cancer ou Ag persistant:
- fonction effectrice altérée et perte de fonction
- expression récepteurs inhibiteur
- expression altérée FT
- désordre métabolique
- génération mémoire altérée
qu’est-ce qu’un tétramère
- complexe de 4 CMH associées a un peptide et lié a un fluorochrome
- permet de quantifier et caractériser des T spécifiques
comment se fait la perte hiérarchique des fonction des cellules épuisées
- persistance Ag: perte production IL-2, puis TNF-alpha, puis IFN-gamma puis diminution prolifération et augmentation sensibilité apoptose
- expression de récepteurs inhibiteurs: inhibe activation AKT: arrêt cycle cellulaire
lien entre cellule épuisée et génération de la mémoire
- T épuisée fait pas de bons mémoires
- T épuisées expriment faiblement CD122 et CD127 (récepteurs cytokines pour mémoire)
- sont maintenus pcq Ag est présent (addict à l’Ag)
quels sont les médiateurs de la dysfonction
- récepteurs inhibiteur
- cytokines immunorégulatrice (IL-10, TGF-beta)
- Tregs
- fonction altérée CPA
(seul récepteurs inhibiteurs et IL-10 responsables de épuisement)
que cause IL-10
- altère activation et prolifération des T
- contribue épuisement
- blocage IL-10 permet restaurer fonction effectrice et mémoire
caractéristiques des récepteurs inhibiteurs
- role dans tolérance au soi et dans prévention autoimmunité
- peuvent être exprimé temporairement par T activées fonctionnnelles
- caractéristiques des T épuisés quand expression est prolongée/forte
quels sont les 3 mécanismes de régulation des récepteurs inhibiteurs
- compétition
- inhibition de facteurs intracellulaire de la voie du TCR
- activation gènes inhibition
comment fonctionne le système de régulation par compétition des récepteurs inhibiteurs
CTLA4 compétitionne avec CD28 pour lier CD80/86 (CTLA4 meilleure affinité)
LAG-3 compétionne avec CD4 pour lier CMHII (LAG3 meilleure affinité)
quel signal envoie CTLA-4
signal négatif en inhibant voie TCR
quel signal envoie LAG-3
- inhibe voie TCR
- arrêt prolifération et fonctions effectrices
par quel récepteur inhibiteur se fait l’inhibition de facteurs intracellulaire de la voie du TCR
et comment ça fonctionne?
PD-1
1. quand lie PD-L1: recrutement SHP-1 et SHP-2
2. inhibition activation PI3K dans voie TCR
ou
peut directement inhiber phosphorylation ZAP70
quel récepteur inhibiteur permet l’activation de gènes d’inhibition
PD-1
- active transcription BATF (FT famille AP1)
- BATF inhibe transcription de gènes effecteurs
quels sont les mécanismes de PD-1
- inhibition voie TCR et diminution prolifération et survie par PI3K (mécanisme 2)
- induction BATF pour inhiber transcription de gènes codant pour molécules effectrices (mécanisme 3)
ne fait pas de compétition
y a-t-il des degrés d’épuisement chez les cellules épuisées
oui
si T-bet high, EOMESlow, PD1 mid: fonction de la cellule peut être restauré en bloquant PD1
mais si EOMES high et PD1 high: pas possible de restaurer, au stade: cellule ne répond plus aux blocage PD1
que sont les immune checkpoint inhibitors
Ac monoclonaux qui bloquent les récepteurs inhibiteurs pour restaurer fonction effectrice des T
quels FT sont exprimés lors de l’épuisement
- FoxO1 et EOMES très exprimés
- FoxO1 induit transcription PD-1, EMOES et Bcl-2
- programme anti-apoptotique
- perte FT TCF-1 (associé à autorenouvellement)
habituellement: Tbet exprimé fortement inhibe transcription PD1
ecq les cellules épuisées constituent un nouveau stade de différenciation des LT
oui
- blocage des récepteurs induit augmentation transitoire des fonctions effectrices: forme sous-population (différente de effectrice et mémoire)
- profil épigénétique différents des autres populations
d’où proviennt les cellules épuisées
possèdent des précurseurs et se différencie dans voie signalisation précoce
pour former T épuisées: obliger d’avoir TOX
À VÉRIFIER
