CAPÍTULO VI: DISTÚRBIOS GENÉTICOS-METABÓLICOS-MITOCONDRIAIS Flashcards
L
O EXOMA REPRESENTA QUANTOS % DO GENOMA?
QUAL SUA FUNÇÃO?
QUAL SUA IMPORTÂNCIA DIAGNÓSTICA?
3%
- ÁREA CODIFICADORA DE PROTEÍNA: 20.000 GENES => CRIA PRODUTOS FUNCIONAIS
- IMPORTÂNCIA: Aproximadamente 85% das mutações conhecidas estão lá
GENOMA = EXONs + INTRONs
OS INTRONs são responsáveis pelo quê?
REPRESENTAM A MAIOR PARTE DO GENOMA
- Mas é uma ÁREA NÃO CODIFICANTE
- Participa na REGULAÇÃO E CONTROLE
QUANTOS PARES CROMOSSOMOS O SER HUMANO POSSUI?
23 PARES DE CROMOSSOMOS (Incluindo o par sexual)
ONDE OS CROMOSSOMOS ‘‘RESIDEM’’?
DO QUE ELES SÃO COMPOSTOS?
RESIDE NO NÚCLEO CELULAR
COMPOSTO POR:
- DNA EM UMA ESTRUTURA PROTEICA CHAMADA CROMATINA
- Cromatina inclui: histonas e proteínas associadas ao DNA => eucromatina é a que possui DNA codificante; heterocromatina contém DNA não codificante.
ALÉM DO GENOMA NUCLEAR, AS CÉLULAS POSSUEM UM GENOMA MITROCONDRIAL
V OU F
VERDADEIRO
COMPREENDE 14 GENES
- Muitos dos genes codificados no genoma mitocondrial produzem proteínas essenciais para a função da cadeia de transporte de elétrons.
- Derivado maternalmente
O QUE É O FENÔMENOS CHAMADO DE HETEROPLASMIA MITOCONDRIAL?
QUANDO DNA MITOCONDRIAL MUTADO COEXISTE NA MESMA CÉLULA COM O DNA NORMAL
- Quando excede um limiar há disfunção.
- Grande relevância clínica, visto que as doenças mitocondriais só se manifestam se a proporção de mtDNA mutado exceder um limite.
QUAIS OS 4 PRINCIPAIS REARRANJOS CROMOSSÔMICOS?
DELEÇÃO
DUPLICAÇÃO
TRANSLOCAÇÃO
INVERSÃO
CROMOSSOMOS SÃO DIVIDOS EM BANDAS E SUBBANDAS
Os quatro componentes necessários de uma descrição de banda são:
(1) número do cromossomo;
(2) símbolo do braço (p para braço curto ou q para braço longo);
(3) número da região;
(4) número da banda dentro da região
Assim, a designação 17p13.3 significa o quê?
corresponde ao cromossomo 17, braço curto, região 1, banda 3, subbanda 3.
ANÁLISE DE MUTAÇÃO
Como interpretar esse: “c.50G>C.”
uma mudança de guanina para citosina no quinquagésimo nucleotídeo na sequência codificadora seria definida como “c.50G>C”
c -> se refere a nucleotideo
ANÁLISE DE MUTAÇÃO
como interpretar “p.Pro17Arg”?
mudança de prolina para arginina
A mudança de aminoácido é então definida como o aminoácido original, o identificador numérico/códon do aminoácido em questão e o novo aminoácido
p -> se refere ao aminoácido
QUAL A FUNÇÃO DA METILAÇÃO DO DNA?
quais os exemplos mais conhecidos de distúrbios da metilação?
SILENCIAR GENES, regulação da função das proteínas
- Prader-Willi e Angelman: . Indivíduos com perda do padrão de metilação paterna apresentam a síndrome de Prader-Willi, enquanto aqueles com perda do padrão de metilação materna apresentam a síndrome de Angelman.
DOENÇAS DE EXPANSÃO
HÁ CASOS EM QUE DEVEMOS INVESTIGAR EXPANSÃO DE REPETIÇÕES DE GENES CONHECIDOS (exoma não cobre)
quais são exemplos famosos?
Feitos por Southert Blot, utilizando PCR para amplificar o fragmento do DNA =>TESTE ESPECÍFICO PARA CADA DOENÇA, UTILIZANDO A REGIÃO DE INTERESSE.
- incluem, por exemplo: distrofia miotônica, huntington, síndrome do X frágil, muitas ataxias espinocerebelares, ataxia de friedreich e outras quase 40 doenças
CARIÓTIPO DETECTA QUAIS VARIAÇÕES NO GENOMA?
ANEUPLOIDIA (trissomia, monossomia), REARRANJOS ESTRUTURAIS (ex: translocação, deleção e duplicação)
método FISH (Fluorescence in situ
hybridization) detecta quais variações no genoma?
Deleções ou Duplicações específicas
Estudos de Metilação detectam quais variações genômicas?
Padrão de metilação parental anormal
Microarray cromossômica detecta quais variações genômicas?
- Variações nos números de cópias (deleções, duplicações, inclusive ‘‘micro’’)
- Dissomia uniparental (Presença em uma célula de dois pares de cromossomos de um dos pais e nenhum cromossomo deste par do outro pai)
- Perda da heterozigosidade
Sequenciamento de Sanger detecta quais variações genômicas?
. É especificamente usado para sequenciar peças individuais de DNA, como plasmídeos bacterianos ou DNA copiado em PCR.
*caro e ineficiente para projetos de larga escala, como o sequenciamento de um genoma inteiro ou metagenoma.
Método Southern Blot detecta quais variações genômicas?
DOENÇAS DE EXPANSÃO
VARIAÇÃO NO NÚMERO DE CÓPIAS (CMV)
- SE A CMV NÃO ESTIVER DENTRO DO LOCI DE DOENÇAS CONHECIDAS (EX: deleção 22q11.2 e a síndrome de DiGeorge), OU SEJA UMA ‘‘VUS’’
COMO INTERPRETAR UMA PATOGENICIDADE PROVÁVEL?
- CRIAÇÃO DE HEREDOGRAMA, INVESTIGAÇÃO FAMILIAR
- RARIDADE DO GENE NA POPULAÇÃO
- IMPORTÂNCIA DO GENE NA EVOLUÇÃO
- AVALIAÇÃO DO FENÓTIPO
se tal CNV for encontrada como de novo no probando e não for encontrada em nenhum dos pais biológicos saudáveis, então isso aumenta a probabilidade de patogenicidade.
O QUE É ANEUPLOIDIA?
ALTERAÇÃO NA CONTAGEM DOS CROMOSSOMOS
Exemplo
- Monossomia: cromossomo faltando
- Trissomia: cromossomo extra
A ÚNICA MONOSSOMIA AUTOSSÔMIA VIÁVEL É A :
DO CROMOSSOMO X
45 X0
SÍNDROME DE TURNER
(DEMAIS SÃO LETAIS)
O TERMO POLIPLOIDIA REFERE-SE A O QUÊ?
COMPLETO EXTRASET DE CROMOSSOMOS
- TRIPLOIDIA: 69 CROMOSSOMOS
- TETRAPLOIDIA: 92 CROMOSSOMOS
EM GERAL É LETAL
o que é um cromossomo marcador?
CROMOSSOMO PEQUENO (fragmento) EXTRANUMERÁRIO NÃO IDENTIFICADO NO EXAME DO CARIÓTIPO
- Origem genética desconhecida
- Metade são originários no cromossomo 15
Se um dos pais possui um cromossomo marcador e é fenotipicamente normal, pode-se assumir que não existe um risco aumentado para o paciente e os descendentes. No entanto, quando a origem do sSMC não pode ser determinada, avaliar o impacto para a saúde do afetado e descendentes é mais difícil, algo que ocorre em casos esporádicos ou que aparecem em mosaico (quando apenas parte do conjunto de células do corpo são alteradas).
Já um cromossomo marcador em um paciente com sinais/sintomas pode explicar o quadro clínico. O fenótipo pode variar de acordo com o cromossomo envolvido, por exemplo, caso afete o cromossomo 15, que é uma origem frequente, levando a atraso mental e problemas neurológicos em geral.
CROMOSSOMO EM ANEL
- GERALMENTE É PATOLÓGICO
V OU F
VERDADEIRO, APESAR DE SEREM BASTANTE RAROS
- São instáveis e podem causar deleção em regiões do telômero
ISOCROMOSSOMO
O QUE É?
ANORMALIDADE ESTRUTURAL DO CROMOSSOMO: Os braços do cromossomo são espelhados
- Conta por 15% dos casos de Turner
TRIPLOIDIA
QUAL O PROGNÓSTICO?
QUAL O FENÓTIPO?
PROGNÓSTICO: Raramente sobrevivem além do período neonatal
FENÓTIPO:
- Sindactilia (junção dos dedos)
- Dismorfia craniofacial: orelha baixa, hipertelorismo, micrognatia
- Malformações sistêmicas: cardiacas, neurológicas, renais
SOMENTE UMA MINORIA DOS EMBRIÔES/FETOS COM ANEUPLOIDIA SOBREVIVEM
V OU F
VERDADEIRO
- Maioria vai a óbito no 1º trimestre da gestação
SÍNDROME DE PATAU
- Qual a alteração cromossômica mais associada?
TRISSOMIA DO 13
- Mas 10% possuem trissomia por causa de translocação entre 13 e outro cromossomo.
SÍNDROME DE PATAU - TRISSOMIA DO 13
3ª trissomia mais comum
QUAIS OS ACHADOS CLÍNICOS?
- HOLOPROSENCEFALIA: Hallmark em 80% dos casos
- Microftalmia
- Anormalidades oculares: Displasia de retina ,coloboma da íris
- outros: fenda labial/palatina, cutis aplasia, polidactilia
- CARDIOPATIAS (defeito do septo ventricular) e NEFROPATIAS CONGÊNITAS
SÍNDROME DO EDWARDS
- TRISSOMIA DO:
- QUAL A MANIFESTAÇÃO CLÍNICA?
TRISSOMIA DO 18: 2ª MAIS COMUM
CLÍNICA
- RCIU/PIG
- MICROCEFALIA
- occipital proeminente
- orelhas “simples” de baixa inserção e uma boca pequena.
- Calcanhar em mata-borrão
- Mãos cerradas: quarto e quinto dedos sobrepondo-se ao primeiro e segundo.
SÍNDROME DE DOWN
- 95% POSSUEM TRISSOMIA DO 21
OS DEMAIS APRESENTAM QUAIS ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS? Qual apresenta maior risco de transmissão?
TRANSLOCAÇÃO EM 4% (geralmente entre 21 e 14) => aumenta risco de transmissão
MOSAICISMO EM 1%
SÍNDROME DE DOWN
- HÁ RISCO AUMENTADO PARA EPILEPSIA
V OU F
VERDADEIRO
ASSIM COMO PARA DOENÇA DE ALZHEIMER
A IMAGEM REPRESENTA O FENÓTIPO DE QUAL DOENÇA?
SÍNDROME DE DOWN
SÍNDROME DE TURNER, SEU RISCO DE SURGIMENTO AUMENTA COM IDADE GESTACIONAL MATERNA AVANÇADA
V OU F
FALSO, DIFERENTE DE OUTRAS ANEUPLOIDIAS, NÃO HÁ AUMENTO DO RISCO DE APARECIMENTO COM IDADE MATERNA GESTACIONAL MAIS AVANÇADA.
SÍNDROME DE TURNER
DÉFICIT INTELECTUAL É RARO, PORÉM ATRASO NO DESENVOLVIMENTO MOTOR FINO E GROSSEIRO É COMUM (V OU F)
VERDADEIRO: DI é raro
- Atraso do desenvolvimento motor é comum
- Dificuldade com percepção espacial é comum também
- Hipoacusia é frequente também
ESSE FENÓTIPO DA IMAGEM REPRESENTA QUAL DOENÇA?
SÍNDROME DE TURNER (45 X0)
SÍNDROME DE KLINEFELTER
É ASSOCIADO COM QUAL ANOMALIA CROMOSSÔMICA?
HÁ MUITO COMPROMETIMENTO NEUROLÓGICO?
47XXY
- mais raramente pode haver 48XXXY, 49XXXXY -> piorando cognição
- NÃO, Déficit intelectual não é comum… Dificuldades de aprendizado, comportamental e atraso da linguagem são reportados.
outras aneuploidias menos conhecidas
47XXX (triplo X) É ASSOCIADO COM:
FENÓTIPO FEMININO e
ALTA ESTATURA
- Acomete apenas mulheres
outras aneuploidias menos conhecidas
47 XYY (Síndrome de Jacob) É ASSOCIADO COM:
- ALTA ESTATURA
- PODE TER ALTERAÇÃO COMPORTAMENTAL: há polêmica que associa a comportamento antissocial, entre outros.
- DIFICULDADE DE APRENDIZADO
QUAIS SÍNDROMES RELEVANTES QUE SÃO RESULTADOS DE MICRODELEÇÕES ou MICRODUPLICAÇÕES?
ANGELMAN; PRADER-WILLI; DiGeorge; William-Beuren; Cri Du Chat; CMT1A e HNPP; Jacobsen…
QUAIS AS SEMELHANÇAS E DIFERENÇAS ENTRE SINDROME DE ANGELMAN E PRADER-WILLI?
DELEÇÃO DO 22q11.2 É REPRESENTANDO PELA SÍNDROME DE:
SÍNDROME DE DIGEORGE;
SÍNDROME DE DIGEORGE
QUAL A CLÍNICA?
- CARDIOPATIA CONGÊNITA;
- ANORMALIAS PATALAIS: incluindo INSUFICIÊNCIA VELOPALATAL, FENDA PALATINA
- DISMORFIA FACIAL
- IMUNODEFICIÊNCIA
- HIPOCALCEMIA
- DIFICULDADE DE APRENDIZAGEM
SÍND. DE WILLIAMS ou WILLIAMS-BEUREN
- MICRODELEÇÃO DO CROMOSSOMO 7 na banda q11.23
QUAL A CLÍNICA?
-
CARDIOPATIA CONGÊNITA (80%)
(Estenose valvar aórtica ppt) - ESTENOSE PULMONAR e HIPERTENSÃO
- DISMORFIA FACIAL:
- plenitude periorbital, orelhas pontudas, filtrum longo, boca larga, lábios cheios, bochechas cheias e dentes pequenos e espaçados.
- Deficiência Intelectual (DI) leve a moderada, perfil cognitivo específico/dificuldades de aprendizagem
- Anormalidades no crescimento e no sistema endócrino
SÍNDROME DE DELEÇÃO DO 1p36
- resulta de uma deleção de tamanho variável na extremidade terminal do braço curto do cromossomo 1.
é considerada a síndrome de microdeleção subtelomérica mais comum , qual o fenótipo?
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:
- Aparência craniofacial distinta.
- Defeitos musculares e esqueléticos.
DEFICIÊNCIAS COGNITIVAS: DI e linguagem limitada.
DEFICIÊNCIAS FÍSICAS:
- Cardíacas (70%),
- Miocardiopatia (25%),
- Anormalidades cerebrais (88%),
- Convulsões (44%).
PROBLEMAS SENSORIAIS:
- Oculares em 50%,
- Auditivos em 50%.
SÍNDROME DE WOLF-HIRSCHHORN
- deleção no cromossomo 4p16.3
qual a clínica?
- APARÊNCIA DE ‘‘ELMO DE GUERREIRO GREGO’’: ponte nasal larga, testa alta, hipertelorismo, microcefalia
- Retardo mental
- convulsões, entre outros.
SÍNDROME DE Cri Du Chat
- deleção do braço curto do cromossomo 5
QUAIS AS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS?
- Choro agudo no período neonatal: por isso nome é ‘‘síndrome do choro do gato’’
- Dismorfia facial: microcefalia, ponte nasal larga, pregas epicânticas, micrognatia
- Retardo do crescimento e psicomotor
Em 80% dos casos em indivíduos afetados, a deleção é de novo
DELEÇÃO SUBTELOMÉRICA DO CROMOSSOMO 9Q (Síndrome de Kleefstra)
- Uma das microdeleções subteloméricas mais comuns
qual a clínica?
- Micrognatia
- Hipotonia grave
- Atraso de linguagem e motor
- Dismorfia facial: micro ou braquicefalia, hipertelorismo, sinofria (junção das sobrancelhas), sobrancelhas arqueadas, hipoplasia da região média da face, nariz curto com narinas voltadas para cima, língua protuberante, lábio inferior evertido e cantos da boca voltados para baixo.
*pode ter epilepsia e cardiopatia congênita
SÍNDROME DE JACOBSEN
(Deleção de parte do braço longo cromossomo 1)
11q23.3qter)
QUAIS AS PRINCIPAIS MANIFESTAÇÕES CLÍNICA?
- DEFICIÊNCIA INTELECTUAL e ATRASO NO DESENVOLVIMENTO
- ESTATURA BAIXA
- DEFEITOS CARDÍACOS CONGÊNITOS, TROMBOCITOPENIA
- DISRMOFIA FACIAL: HIPERTELORISMO, PREGAS EPICÂNTICAS, PTOSE, PONTE NASAL LARGA E ORELHAS PEQUENAS.
SÍNDROME DE SMITH-MAGENIS
(Deleção da banda p11.2 do cromossomo 17)
Quais as manifestações clínicas?
- BAIXA ESTATURA
- OBESIDADE
- DISMORFIA CRANIOFACIAL
- MÃOS E PÉS PEQUENOS
- DÉFICIT INTELECTUAL e ALTERAÇÃO COMPORTAMENTAL
ICTIOSE Ligada ao X
- deficiência da sulfatase de esteroides por microdeleção que engloba o gene STS (Xp22.31).
'’Doença da escama de peixe’’
O PADRÃO DE HERANÇA DA MAIORIA DOS ERROS INATOS DO METABOLISMO É:
PADRÃO DE HERANÇA AUTOSSÔMICO RECESSIVO
- Mas ligado ao X e dominante também são possíveis
história detalhada de 3 gerações da família é importante, atenção particular a qualquer história de morte súbita infantil, consaguinidade, irmãos com doenças neurológicas, incluindo epilepsia e paralisia cerebral.
ERROS INATOS DO METABOLISMO
DISTÚRBIOS DE MOLÉCULAS PEQUENAS
- ENGLOBA QUAIS DISTÚRBIOS DO METABÓLISMO (5)?
- Quais as manifestações prototípicas?
ACÚMULO OU DEFICIÊNCIA DAS PEQUENAS MOLÉCULAS
DISTÚRBIOS DE MOLÉCULAS SIMPLES:
- AMINOÁCIDOS
- ÁCIDOS ORGÂNICOS
- ÁCIDOS GRAXOS
- CETONAS
- AMÔNIA
MANIFESTAÇÕES TÍPICAS
- Intoxicação pelo acúmulo de substrato
- Anormalidades bioquímicas facilmente vistas: acidose, hiperamonemia ou hipoglicemia
- APRESENTAÇÃO AGUDA COM ENCEFALOPATIA + náusea/cefaleia/alteração respiratória…
- CURSO EPISÓDICO provocado por DOENÇAS, JEJUM, ESTADO CATABÓLICO, FEBRE
- PODE TER INTERVALO LIVRE DE SINTOMAS (acúmulo) (horas, dias, anos) ou ser DEGENERATIVA (Deficiência)
- Responde a tratamento específico baseados em suplementação dietética ou de cofatores.
- EX: fenilcetonúria, homocistinuria, galactosemia, frutosemia, NBIAS, Wilson, transt metabolismos de vitaminas, etc. -> acúmulo de moléculas
- Ex: transtornos da síntese de aminoácidos, neurotransmissores, deficiência de metais.
ERROS INATOS DO METABOLISMO
DISTÚRBIOS DE MOLÉCULAS GRANDES
- ENGLOBA QUAIS DISTÚRBIOS DO METABÓLISMO (4)?
- QUAIS AS MANIFESTAÇÕES PROTOTÍPICAS?
DISTÚRBIOS DE MOLÉCULAS COMPLEXAS:
- LISOSSOMO
- PEROXISSOMO
- LIPÍDIOS COMPLEXOS
- APARATO DE GOLGI
- RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO
- GLICOSILAÇÃO
CLÍNICA DE ACÚMULO, DEFICIÊNCIA OU TRANSPORTE
MANIFESTAÇÕES TÍPICAS
- CURSO CRÔNICO: Estático OU gradualmente progressivo.
- Associado com MALFORMAÇÕES CONGÊNITA E DISMORFISMOS FÍSICOS.
- Vários podem ser tratados com REPOSIÇÃO ENZIMÁTICA.
ERROS INATOS DO METABOLISMO
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO ENÉRGICO
- ENGLOBA QUAIS DISTÚRBIOS DO METABÓLISMO (5)?
- QUAIS AS MANIFESTAÇÕES PROTOTÍPICAS?
DISTÚRBIOS DO MET. ENERGÉTICOS:
- Metabolismo da CREATINA.
- Metabolismo dos ÁCIDOS GRAXOS.
- Bioenergética MITOCONDRIAL (várias)
- Metabolismo do PIRUVATO.
- Metabolismo do Lactato.
- Biossíntese da COENZIMA Q10.
- Transporte de GLICOSE para o SNC/GLICÓLISE/GLICONEOGENESE.
- Distúrbios da PENTOSE FOSFATO.
- Hiperinsulinismo.
MANIFESTAÇÕES TÍPICAS
- CURSO CRÔNICO PROGRESSIVO com EXACERBAÇÕES.
- Atraso do desenvolvimento e Epilepsia são comuns.
- Distúrbios do movimento são comuns.
deficiência do transportador de glicose 1 são tratadas com dieta cetogênica; os síndromes de deficiência de creatina podem responder à suplementação de creatina; e os distúrbios da biossíntese da coenzima Q10 são tratados com reposição de CoQ10.
ERROS INATOS DO METABOLISMOS
- Distúrbios no metabolismo de carboidratos, purinas e pirimidinas, vitaminas, minerais/metais pesados e neurotransmissores de aminas biogênicas não se encaixam nas categorias clássicas (metabolismo energético, grande ou pequenas moléculas)
V OU F
VERDADEIRO
Idade de apresentação e a gravidade de um
erro inato do metabolismo são inversamentes proporcionais ao grau de deficiência enzimática.
V ou F
VERDADEIRO
- Deve-se estar ciente de que formas mais leves de
muitos desses distúrbios podem se manifestar pela primeira vez em crianças mais velhas e adultos
CETONA URINÁRIA EM NEONATO SUGERE ERRO INATO DO METABOLISMO
V OU F
VERDADEIRO
CETOACIDOSE COM HIPERAMONEMIA TAMBÉM
CETOACIDOSE COM HIPERAMONEMIA SUGERE QUAIS ERROS INATOS DO METABOLISMO?
E HIPERAMONEMIA SEM ACIDOSE?
CETOACIDOSE + HIPERAMONEMIA = ACIDEMIA ORGÂNICA
HIPERAMONEMIA SEM ACIDOSE = DISFUNÇÃO DO CICLO DA UREIA
HIPOGLICEMIA COM CETOSE INSUFICIENTE É O HALLMARK DE QUAIS TIPOS DE ERROS INATOS DO METABOLISMO?
- TRANSTORNOS DA OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS E DE CARNITINA
- TRANSTORNOS DA SÍNTESE DE CETONA
- HIPERINSULINISMO
HIPOGLICEMIA CETÓTICA RECORRENTE + HEPATOMEGALIA SUGERE QUAIS ERROS INATOS DO METABOLISMO?
DISTÚRBIO DO GLICOGÊNEO ou GLICONEOGÊNESE
TRANSTORNOS DA GLICONEOGÊNESE TAMBÉM ESTÃO ASSOCIADOS À ELEVAÇÃO DO LACTATO SANGUÍNEO INDUZIDA PELO JEJUM.
ELEVAÇÕES PERSISTENTES DE LACTATO SANGUÍNEO NO RECÉM-NASCIDO OU BEBÊ QUE NÃO ESTÁ GRAVEMENTE DOENTE, SÉPTICO OU HIPOPERFUNDIDO DEVEM LEVANTAR A CONSIDERAÇÃO DE:
- UM TRANSTORNO MITOCONDRIAL
ou - TRANSTORNO DO METABOLISMO DO PIRUVATO.
proporção normal de lactato para piruvato (menos de 20 a 25) é observada na deficiência de piruvato desidrogenase e algumas formas de deficiência de piruvato carboxilase.
NÚMEROSAS CAUSAS DE ERROS INATOS DO METABOLISMO
CURSAM COM INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA AGUDA NO NEONATO ou BEBÊ
EXEMPLIFIQUE AS PRINCIPAIS
- GALACTOSEMIA
- TIROSINEMIA tipo 1
- INTOLERÂNCIA A FRUTOSE HEREDITÁRIA
- Várias mitocondriopatias
padrões de neuroimagem que podem sugerir erros inatos do metabolismo, mesmo na ausência de alterações bioquímicas:
ACOMETIMENTO SIMÉTRICO DOS NÚCLEOS DA BASE COM RESTRIÇÃO À DIFUSÃO
- alguns podem causar lesões stroke-like em territórios classicos vasculares
- alguns podem causar lesões em SB que restrigem
ESPECTROSCOPIA PODE FORNECER INFORMAÇÕES ADICIONAIS PARA O DIAGNÓSTICO DE ERROS INATOS DO METABOLISMO?
SIM
- A doença do xarope de bordo pode estar associada a um pico de cetoácido de cadeia ramificada.
- Transtornos mitocondriais, distúrbios do metabolismo do piruvato e acidemias orgânicas podem estar associados a elevações de lactato em locais estruturalmente normais.
- Hiperamonemia pode estar associada a um pico elevado de glutamina.
*obs: O clínico deve ter em mente que, se áreas do cérebro afetadas por acidente vascular cerebral, infecção ou lesão forem amostradas, o lactato pode ser elevado secundariamente. *
ALGUNS ERROS INATOS DO METABOLISMO (moléculas pequenas) ESTÃO ASSOCIADOS COM ODORES ESTRANHOS.
QUAIS?
- ODOR DE XAROPE DE BORDO na urina e CERA DE OUVIDO na doença do XAROPE DO BORDO.
- ODOR DE MOFO na urina e no suor na FENILCETONÚRIA.
- ODOR DE PÉS SUADOS na urina na ACIDEMIA ISOVALÉRICA e GLUTÁRICA TIPO II.
Solicita-se ácidos orgânicos na urina e acilcarnitinas plasmáticas para investigar:
Distúrbio de ácidos orgânicos
Solicita-se perfil de acilcarnitina plasmática e carnitina livre/total para investigar:
distúrbios de oxidação de ácidos graxos e carnitina
Solicita-se aminoácidos plasmáticos para investigar:
aminoacidopatias e distúrbios do ciclo da ureia.
Em quais casos (principalmente) deve-se aumentar a suspeição de erros inatos do metabolismo como causa da epilepsia? (5)
- Epilepsia refratária a medicamento
- Crises mioclônicas
- Manifestações não-neurológicas associadas
- Microcefalia
- Encefalopatia metabólica
Quais testes terapêuticos devem ser realizados em neonato com epilepsia refratária? (4)
Piridoxina
Piridoxal-5-fosfato
Ácido folínico
Biotina (B7)
Mioclonia com hipotonia, insuficiência respiratória e soluços persistentes (horas-dias após nascimento)
- sugere qual erro inato do metabolismo?
Encefalopatia por glicina -> UM TIPO DE ENCEFALOPATIA MIOCLÔNICA
- suporte para o dx: Surto-supressão no EEG
- Neuroimagem com agenesia calosal
- Espectroscopia e LCR com pico de glicina
MICROCEFALIA CONGÊNITA É UMA PISTA PARA QUAL TIPO DE EIM?
E A MICROCEFALIA PÓS-NATAL, PODE SER PISTA QUAIS TIPOS DE EIM?
MICROCEFALIA CONGÊNITA: AMINOACIDOPATIA
- incluindo deficiências de serina, asparagina e glutamina sintetase.
MICROCEFALIA PÓS-NATAL: VÁRIAS
- Deificência de MTHFR (metilenotetrahidrofolato redutase)
- Deficiência do transportador de glicose 1 (GLUT1)
- Deficiência de sulfito-oxidase
- Deficiência de cofator de molibdênio
- Síndrome de Menkes
ERROS INATOS DO METABOLISMO SÃO CAUSAS RARAS DE ATRASO DO DESENVOLVIMENTO ESTÁTICO, MAS SÃO CAUSAS COMUNS DE REGRESSÃO DO DESENVOLVIMENTO NA INFÂNCIA.
V OU F
VERDADEIRO
- EIM que se apresentam com regressão do desenvolvimento, incluem: DISTÚRBIOS DO METABOLISMO ENERGÉTICO, A APRESENTAÇÃO CRÔNICA DE DISTÚRBIOS DE PEQUENAS MOLÉCULAS, ALGUNS DISTÚRBIOS DE MOLÉCULAS GRANDES NAS CATEGORIAS LISOSOMAL E PEROXISSOMAL, entre outros
It is even more uncommon for IEMs to cause static developmental delay without additional neurologic or extraneurologic signs or symptoms.
alterações motoras resultantes dos EIM são quase sempre unilaterais e assimétricos
V ou F
FALSO
- Geralmente bilaterais e simétricos, porque o insulto metabólico afeta vias e tratos simetricamente.
(ex: algumas mitocondriopatias, como MELAS)
FENILCETONÚRIA É CAUSADO POR DEFICIÊNCIA DE QUAL ENZIMA?
DOENÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA QUE CAUSA:
Deficiência da FENILALANINA HIDROXILASE
- RESULTANDO EM ACÚMULO DE FENILALANINA
FENILCETONÚRIA
- FENILALANINA É NEUROTÓXICO.
- PACIENTES NÃO TRATADOS OU TRATADOS IRREGULARMENTE DESENVOLVEM QUAL CLÍNICA?
- DÉFICIT INTELECTUAL PROFUNDO
- MICROCEFALIA
- EPILEPSIA
- DISTÚRBIOS DO MOVIMENTO: Tremor, Atetose
- ESPASTICIDADE: pode ser confundido com PC
- ALTERAÇÃO COMPORTAMENTAL: TDAH e AUTISMO
RNM pode ter DESMIELINIZAÇÃO: Potencialmente reversível com a terapia.
FENILCETONÚRIA
- CONTROLE DIETÉTICO DEVE SER INICIADO IDEALMENTE ATÉ:
3 MESES DE VIDA (phenylalanine levels < 360 µM)
- Atenção que pode haver passagem pela placenta de fenilalanina durante a gestação, então algumas vezes já há problemas congênitos.
FENILCETONÚRIA
QUAL A TERAPIA?
TERAPIA DIETÉTICA: Restrição de fenilalanina
- Manter fenilalaninemia em níveis adequados (120-360 em crianças < 12 anos; 120-600 em > 12 anos)
REPOSIÇÃO DE TETRAHIDROBIOPTERINA (BH4): Cofator da reação da fenilalanina hidroxilase
- Sapropterina - Kuvan - cópia sintética do BH4: indicado prova de responsividade ao fármaco em meninas com idade fértil com fenilcetonúria, mas a medicação é prescrita durante a gestação/período pré-concepcional. Pois a exposição a hiperfenilaninemia é prejudicial ao feto.
- É uma medicação adjuvante, resposta robusta principalmente em fenilalaninemia leve.
outro: Administração de aminoácidos neutros (LNAAs): pois compete com a fenilalanina para atravessar a BHE, diminuindo seus níveis no SNC.
DOENÇA DA URINA DE XAROPE DE BORDO (Leucinose)
É CAUSADO PELA DEFICIÊNCIA:
DEFICIÊNCIA DO COMPLEXO MITOCONDRIAL DA DESIDROGENASE ALFA-CETOÁCIDA DE CADEIA RAMIFICADA (CACR)
- LEVA AO ACÚMULO DE AMINOÁCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA E ALFA-CETOÁCIDOS => NEUROTÓXICOS
(leucina, isoleucina e valina)
DOENÇA DA URINA DO XAROPE DE BORDO (LEUCINOSE)
EXISTEM QUANTAS FORMAS?
5 FORMAS AUTOSSÔMICAS RECESSIVAS
- CLÁSSICA
- INTERMEDIÁRIA
- INTERMITENTE
- TIAMINA-RESPONSIVA
- Deficiência de diidrolipóilo desidrogenase
Foram separadas com base na apresentação clínica, nível de atividade enzimática e resposta à administração de tiamina.
DOENÇA DA URINA DO XAROPE DE BORDO
QUAL É O FENÓTIPO DA FORMA CLÁSSICA?
(MAIS COMUM)
ENCEFALOPATIA NEONATAL GRAVE (até primeiras semanas de vida se não tratado)
- Dificuldade de alimentação
- Alternância entre hipertonia e hipotonia
- Opistótono
- Convulsões
- Odor de urina característico: entre 5º e 7º dia
- Complicações metabólicas: hiponatremia, hipoglicemia, edema cerebral
A menos que um erro inato do metabolismo subjacente seja suspeitado, crianças afetadas podem ser diagnosticadas erroneamente como se tivessem sepse e progredir para coma e morte
DOENÇA DA URINA DE XAROPE DE BORDO - forma clássica (leucinose)
Pacientes que sobrevivem á crise metabólica inicial podem apresentar quais sequelas?
- ESPASTICIDADE
- ATRASO DO DESENVOLVIMENTO
- ALTERAÇÕES OCULARES: atrofia óptica, papila óptica cinza, nistagmo, oftalmoplegia, estrabismo e cegueira cortical
mesmo com tratamento adequado é comum apresentar:
- déficits intelectuais variáveis, déficits de atenção, déficits na função executiva, sintomas psiquiátricos
DOENÇA DA URINA DE XAROPE DO BORDO (Leucinose) - forma clássica
a RNM e a espectroscopia pode demonstrar:
- proeminente do sinal T2 na ressonância magnética do cérebro na formação reticular do tronco cerebral, núcleo dentado, núcleo vermelho, globo pálido, hipotálamo, núcleos septais e amígdala
- Elevações anormais de aminoácidos de cadeia ramificada, alfa-cetoácidos de cadeia ramificada e lactato (especialmente na crise)
DOENÇA DA URINA DE XAROPE DE BORDO (leucinose) - forma intermediária
Qual a principal diferença?
forma rara
INÍCIO DOS SINTOMAS FORA DO PERÍODO NEONATAL
- Atraso do desenvolvimento e Retardo mental variável
- Tolera maior quantidade de aminácidos
- Menos descompensações agudas
- ENVOLVIMENTO NEUROLÓGICO MENOS GRAVE
DOENÇA DA URINA DE XAROPE DE BORDO (leucinose) - forma intermitente
Quais as principais diferenças?
OLIGOSSINTOMÁTICA
-Muitos só procuram atendimento após INSULTO ESTRESSOR: INFECÇÃO, ALTA INGESTA PROTEICA
(Geralmente entre 5 meses - 2 anos de vida)
- Dificil de diagnosticar
- Descompensações episódicas: sem odor, com ataxia, desorientação, alteração comportamental, que podem complicar, com necessidade de terapia.
- DESENVOLVIMENTO E INTELECTO GERALMENTE NORMAIS
DOENÇA DA URINA DE XAROPE DE BORDO (leucinose) - forma responsiva a tiamina
quais as principais diferenças?
SEMELHANTE À FORMA INTERMEDIÁRIA, MAS COM RESPOSTA À TIAMINA
Detalhes:
- níveis plasmáticos de aminoácidos de cadeia ramificada e a excreção urinária de alfa-cetoácidos de cadeia ramificada diminuem dias a semanas após o início da administração de tiamina (10-1000 mg/dia).
- Os pacientes também são tratados com regimes nutricionais semelhantes aos utilizados em outras formas
DOENÇA DA URINA DE XAROPE DE BORDO (leucinose)
Análise de aminoácidos plasmáticos demonstra:
E o estudo enzimático (complexo de desidrogenase alfa-cetoácida de cadeia ramificada)?
ANÁLISE DE AMINOÁCIDOS: Elevação da Leucina, Isoleucina, valina e achado patognomônico de aumento de aloisoleucina.
- Os níveis de aminoácidos de cadeia ramificada estão muito elevados na urina e no líquido cefalorraquidiano
ESTUDO ENZIMÁTICO:
- 0% a 2% da atividade normal na clássica, 3% a 30% na intermediária, 5% a 20% na intermitente, 2% a 40% na responsiva à tiamina
DOENÇA DA URINA DE XAROPE DE BORDO (leucinose)
CUIDADOS CRÔNICOS ENVOLVEM O QUÊ?
AVALIAÇÕES REGULARES VISANDO:
- Calorias adequadas (100-120 kcal/kg por dia) e proteínas (2-3 g/kg por dia).
- Suplementação de valina, se necessário (pode causar dermatite).
- Suplementação de tiamina em pacientes responsivos.
- Monitoramento de deficiências de micronutrientes e ácidos graxos.
- Suplementação cuidadosa de valina e isoleucina.
EMERGÊNCIA MÉDICA
- CORRIGIR DESIDRATAÇÃO
- TIAMINA EM ALTAS DOSES
- FORNECER CALORIAS PARA EVITAR CATABOLISMO PROTEICO E FORMAÇÃO DE AMINOÁCIDOS COMO A LEUCINA
( fluidos intravenosos com alta concentração de dextrose)
- HEMODIÁLISE: uma queda mais rápida nos níveis plasmáticos de aminoácidos de cadeia ramificada
- Nutrição parenteral livre de aminoácidos de cadeia ramificada, se necessário.
. A taxa de diminuição da leucina é reduzida na falta de níveis adequados de valina e isoleucina para estimular a síntese de proteínas!
DOENÇA DA URINA DE XAROPE DE BORDO (leucinose)
UMA TERAPIA QUE TEM SIDO CADA VEZ MAIS INDICADA É:
TRANSPLANTE HEPÁTICO
- Após o transplante, os níveis de leucina permanecem normais ou estão em uma faixa de tratamento em uma dieta de proteína irrestrita.
- Avaliações neuropsicológicas e relatos de pacientes e familiares parecem apoiar a melhoria ou estabilização do estado neurológico.
;
ENCEFALOPATIA POR GLICINA (GLICINOSE)
É CAUSADO POR:
DEFEITO NA CLIVAGEM DA GLICINA => ACÚMULO DE GLICINA
- Gene GLDC (proteína P - 80%)
- O sistema enzimático de clivagem da glicina é composto por quatro componentes: glicina descarboxilase (Proteína P); aminometiltransferase (Proteína T); proteína H e Proteína L
- Há mutação em algumas dessas proteínas acima.
ENCEFALOPATIA POR GLICINA
(Hiperglicinemia não-cetótica)
a forma clássica se apresenta como?
1ª SEMANA DE VIDA
- ENCEFALOPATIA: Letargia
- APNEIA
- HIPOTONIA GRAVE
- DIFICULDADE DE ALIMENTAÇÃO
Pode evoluir com óbito
- CONVULSÕES REFRATÁRIAS e EEG com SURTO-SUPRESSÃO
Dos neonatos apresentados, 85% têm a forma grave da doença e 15% têm a forma atenuada;
início infantil (>4 meses) é de 50% grave e 50% atenuada
ENCEFALOPATIA POR GLICINA (GLICINOSE)
O diagnóstico de glicinose é estabelecido pela detecção de uma concentração elevada de:
o que pode causar falso positivo?
GLICINA NO LCR
- Geralmente 15 a 30 vezes o normal, em associação com uma razão aumentada de glicina no LCR para plasma.
- Uma razão superior a 0,08 geralmente é considerada diagnóstica de glicinose
- Pode causar falso positivo: terapia com valproato, trauma cerebral e encefalopatia hipóxico-isquêmica.
presença de sangue no LCR invalida os resultados dos aminoácidos.
ENCEFALOPATIA POR GLICINA (GLICINOSE)
É uma doença sem melhora significativa no prognóstico com tratamento convencional.
V OU F
VERDADEIRO: difícil tratamento
abordagem terapêutica visa:
- Controlar convulsões
- Reduzir os níveis de glicina nos tecidos
- Antagonistas do receptor NMDA (dextrometorfano): diminui a excitotoxicidade neuronal pela glicina.
A terapia com benzoato de sódio pode ter um efeito leve nos níveis de glicina no LCR, mas não impacta significativamente o prognóstico
Dietas com baixo teor de proteínas não têm eficácia comprovada
QUAIS AS PRINCIPAIS AMINOACIDEMIAS? (3)
- FENILCETONÚRIA
- DOENÇA DA URINA DE XAROPE DE BORDO
- ENCEFALOPATIA POR GLICINA
ACIDEMIA METILMALÔNICA
Pode ocorrer sozinha ou em combinação com homocisteína elevada
V ou F
VERDADEIRO
- pois ambas as substâncias são processadas por enzimas que requerem B12.
As acidemias metilmalônicas isoladas e aquelas em combinação com homocisteína elevada são causadas por:
VÁRIAS ALTERAÇÕES: POR ISSO A HETEROGENEIDADE EM RELAÇÃO A CLÍNICA E RESPOSTA A TERAPIA É GRANDE
PRINCIPALMENTE:
- são causadas por defeitos na enzima mutase de metilmalonil-CoA OU nas enzimas que modificam o B12 para adenosilcobalamina.
==> deficiências no transporte ou modificação da vitamina B12 (cobalamina) ou por mutações em enzimas que requerem um cofator B12
- pode causar elevação da homocisteína e ácido metilmalônico
Os casos de cblA, cblB e cblD-MMA são às vezes denominados pelo grupo de complementação genética, pois os genes causativos foram identificados ao longo do tempo; estes são cblA, cblB e cblD-MMA. (FOTO)
ACIDEMIA METILMALÔNICA
QUAIS AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS?
VARIADAS! Pode ter início precoce e tardio.
- falha no crescimento, atraso no desenvolvimento, anemia megaloblástica e disfunção neurológica (ataxia, alteração de marcha, convulsões, anormalidades oculares, AVC)
- formas mais leves podem apresentar sintomas mais tarde na infância, como hipoglicemia, acidose, doença renal, convulsões e letargia.
- pode ter apresentação até na vida adulta: miopatia, parestesias, trombose plea hiperhomocisteinemia, degeneração cordão posterior da medula, alterações psiquiátricas, SHU…
ACIDEMIA METILMALÔNICA
o que os testes laboratoriais demonstram?
AUMENTO DO ÁCIDO METILMALÔNICO SÉRICO OU URINÁRIO
+
HOMOCISTEÍNA VARIÁVEL SÉRICO
+
ELEVAÇÃO DA ACILCARNITINA (C3) = identifies
methylmalonic acidemia, propionic acidemia, and B12 deficiency.
+
ELEVAÇÃO DE GLICINA no estudo sérico de aminoácidos algumas vezes
+
CETOSE e HIPERAMONEMIA
- Também são avaliados os níveis de B12 no soro e a absorção de B12 pelo teste de Schilling, pra checar se o aumento da homocisteína e acido metilmalônico é secundário.
- Testes de DNA são realizados para as deficiências de transporte de cobalamina. => Identifica a forma específica de acidemia metilmalônica.
ACIDEMIA METILMALÔNICA
MANEJO:
TERAPIA
- VITAMINA B12 empírica: ALGUMAS FORMAS SÃO RESPONSIVAS
- Carnitina
- Betaina e Folato são usados se a homocisteína estiver elevada
- tratamento da hiperamonemia
- Restrição dietética dos precursores (foto)
DURANTE CRISE METABÓLICA AGUDA:
- interromper o catabolismo e restringir a ingestão de proteínas.
- A ingestão usual de proteínas é interrompida por 12 a 24 horas a partir da última ingestão, e gordura e glicose são administradas oralmente ou intravenosamente.
ACIDÚRIA GLUTÁRICA TIPO 1
CONDIÇÃO AUTOSSÔMICA RECESSIVA CAUSADA PELA DEFICIÊNCIA NA:
GLUTARIL-COA DESIDROGENASE
- 1 caso a cada 100.000 pessoas
- Nos Estados Unidos, é relativamente comum na comunidade Amish.
Obs: a acidúria glutárica tipo 2 não está associada a sintomas clínicos.
ACIDÚRIA GLUTÁRICA TIPO 1
DURANTE O EPISÓDIO AGUDO OCORRE QUAL COMPROMETIMENTO?
DESENVOLVIMENTO NORMAL ATÉ EVENTO CATASTRÓFICO (Entre 3 - 18 meses de vida)
NECROSE ESTRIATAL FOCAL DURANTE EPISÓDIO DE CRISE ENCEFALOPÁTICA.
- DISTÚRBIOS DO MOVIMENTO: distonia grave, discinesia
- MACROCEFALIA
cetoacidose metabólica pronunciada, hipoglicemia e hiperamonemia, geralmente NÃO ocorrem
ACIDÚRIA GLUTÁRICA TIPO 1
QUAIS OS ACHADOS CLÁSSICOS DA RNM DE ENCÉFALO?
- alargamento simétrico da fissura silviana
- lesão dos núcleos da base, hematomas subdurais, ventriculomegalia
ACIDÚRIA GLUTÁRICA TIPO 1
a análise dos ácidos orgânicos na urina demonstra:
ELEVAÇÃO ACENTUADA DO ÁCIDO GLUTÁRICO
- O rastreamento neonatal usando espectrometria de massa em tandem tem o potencial de detecção presimptomática da AG-I
PS: há indivíduos pouco excretores, em que o exame pode resultar em falso negativo
ACIDÚRIA GLUTÁRICA TIPO 1
TRATAMENTO:
TRATAMENTO
- RESTRIÇÃO DA INGESTA DOS AMINOÁCIDOS PRECURSORES DO DEFEITO ENZIMÁTICO (Lisina, carnitina e, às vezes, riboflavina).
- ANTICOLINÉRGICOS p/ distonia, toxina botulínica.
- PALIDOTOMIA/DBS parecem opções.
QUAIS OS 2 PRINCIPAIS REPRESENTANTES DAS ACIDEMIAS ORGÂNICAS?
- ACIDEMIA METILMALÔNICA
- ACIDÚRIA GLUTÁRICA TIPO 1
DISTÚRBIOS INATOS DO CICLO DA UREIA SÃO DOENÇAS AUTOSSÔMICAS RECESSIVAS QUE CAUSAM ENCEFALOPATIA SECUNDÁRIO A:
HIPERAMONEMIA
- ALTA MORBIMORTALIDADE
CICLO DA UREIA
PROTEÍNA POSSUI 16% DE NITROGÊNIO EM SUA COMPOSIÇÃO, E MAIS DE 90% DO NITROGÊNIO NÃO UTILIZADO É EXCRETADO EM FORMA DE UREIA
V OU F
VERDADEIRO
- DEFICIENCIA EM UMA DAS ENZIMAS OU TRANSPORTADORES PODE RESULTAR EM ACÚMULO DE NITROGÊNIO NA FORMA DE AMÔNIA.
DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA
DEFICIÊNCIA DE N-ACETILGLUTAMATO SINTETASE (NAGS)
QUAL A FUNÇÃO DESSE COFATOR NO CICLO DA UREIA?
ATIVA A 1ª ENZIMA DO CICLO
- CARBAMOIL-FOSFATO SINTASE (CPS) - QUE GERA O: Carbamilfosfato (CP)
DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA
DEFICIÊNCIA DE N-ACETILGLUTAMATO SINTETASE (NAGS)
causa hiperamonemia secundário a deficiência secundária da ____ que causa:
CARBAMOIL-FOSFATO SINTASE (CPS)
- LEVANDO A ENCEFALOPATIA POR HIPERAMONEMIA QUE PODE SER FATAL OU CAUSAR PREJUÍZO INTELECTUAL E DO DESENVOLVIMENTO.
DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA
DEFICIÊNCIA DE N-ACETILGLUTAMATO SINTETASE (NAGS)
Análise de aminoácidos plasmáticos geralmente demonstra:
Qual o método diagnóstico preferido?
ANÁLISE DOS AMINOÁCIDOS PLASMÁTICOS:
- aumento da glutamina e redução da citrulina
AUMENTO AMÔNIA
MÉTODO PREFERIDO:
- análise do DNA genômico em busca de mutações no gene NAGS
DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA
DEFICIÊNCIA DE N-ACETILGLUTAMATO SINTETASE (NAGS)
TRATAMENTO ERA HISTORICAMENTE LIMITADO A UMA DIETA POBRE EM PROTEÍNA E USO DE AGENTES CAPTADORES DE AMÔNIA.
MAS HÁ UMA TERAPIA NOVA, QUAL?
INTRODUÇÃO DE UM COFATOR ALTERNATIVO QUE PRODUZ CARBAMOIL-FOSFATO SINTASE (CPS) QUE ESTAVA DEFICIENTE:
- Ele é o N-carbamil-L-glutamato
- Avanço significativo no manejo da deficiência de NAGS
DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA
DEFICIÊNCIA DE CARBAMOIL-FOSFATO SINTETASE 1 (CPS1)
QUAL PARTE DO CICLO É AFETADA?
ACARRETA EM QUAL CLÍNICA?
QUAIS OS ACHADOS BIOQUÍMICOS?
REDUZ A PRODUÇÃO DO CARBAMOILFOSFATO
- Início do ciclo
- ENCEFALOPATIA POR HIPERAMONEMIA
- ESTUDO BIOQUÍMICO: Hiperamonemia, Aumento da GLUTAMINA, redução da CITRULINA.
DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA
DEFICIÊNCIA DE CARBAMOIL-FOSFATO SINTETASE 1 (CPS1)
QUAIS AS TERAPIAS?
1 - FASE AGUDA: diálise e/ou agentes intravenosos captadores de amônia
2 - FASE CRÔNICA: dieta pobre em proteínas e agentes orais captadores de amônia
DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA
DEFICIÊNCIA DA ORNITINA TRANSCARBAMILASE (OTC) - DOENÇA LIGADA AO X
AFETA MAIS QUAL SEXO?
QUAL ETAPA DO CICLO ELA PARTICIPA?
- AFETA SEXO MASCULINO DE FORMA MAIS MÓRBIDA
- ENZIMA PARTICIPA DA PRODUÇÃO DA CITRULINA
DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA
DEFICIÊNCIA DA ORNITINA TRANSCARBAMILASE (OTC)
ELA É DE QUAL TIPO DE HERANÇA?
QUAIS OS ACHADOS BIOQUÍMICOS?
LIGADA AO X: Muito mais grave no sexo masculino
ACHADOS BIOQUÍMICOS: AUMENTO DA AMONIA, AUMENTO DA GLUTAMINA, REDUÇÃO DA CITRULINA.
DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA
CITRULINEMIA
- QUAIS SÃO AS 2 FORMAS?
TIPO 1 - Deficiência de ASS1 em todos os orgãos:
- CITRULINEMIA DE INÍCIO NEONATAL ou INFÂNCIA
TIPO 2 - Deficiência de Citrina:
- INÍCIO EM ADULTOS
os pacientes, em geral, são mais estáveis e mais fáceis de gerenciar do que pacientes com defeitos mais proximais no ciclo da ureia.
**ASS1, argininosuccinate
DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA
CITRULINEMIA
quais os achados bioquímicos da TIPO 1?
deficiência global do ASS1: argininosuccinate
synthase
- Hiperamonemia
- Citrulinemia e Citrulinúria.
DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA
CITRULINEMIA tipo 2
é causado por:
mutações no SLC25A13 => gene que codifica a CITRINA => DEFICIÊNCIA DE CITRINA
- Citrina é um transportador de membrana, que permite a troca de aspartato por glutamato. Deficiência da citrina causa deficiência de aspartato, o que leva um bloqueio no ciclo de ureia,
DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA
CITRULINEMIA tipo 2
qual a evolução clínica?
INFÂNCIA: Colestase intra-hepática em alguns casos, com hipoproteinemia, hipoglicemia.
PERÍODO SILENCIOSO
MANIFESTAÇÃO NA VIDA ADULTA: Comportamento bizarro cíclico (agressão, irritabilidade e hiperatividade), disartria, convulsões, fraqueza motora e coma.
HIPERAMONEMIA NÃO É COMPONENTE!
DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA
ACIDÚRIA ARGININO-SUCCÍNICA
1) SEU NOME É DERIVADO DA ELEVAÇÃO DO:
2) NA FORMA SEVERA PODE SE APRESENTAR COM ENCEFALOPATIA GRAVE, nas formas leves há poucos ou nenhum episódio de encefalopatia. QUAL A ANORMALIDADE CAPILAR ESPECÍFICA?
3) QUAL O DEFEITO NO CICLO DA UREIA?
4) QUAIS OS PRINCIPAIS ACHADOS BIOQUÍMICOS?
1 - ELEVAÇÃO DO ÁCIDO ARGININO-SUCCÍNICO
2 - TRICORREXIS NODOSA: apresentam micros nódulos nas hastes pilosas
- Alguns pacientes apresentam hepatomegalia e podem desenvolver cirrose.
-
3 - DEFEITO NA FORMAÇÃO DA ARGININA, CAUSANDO ACÚMULO DESSE ÁCIDO
4 - níveis elevados de citrulina, hiperamonemia, acidemia argininossucínica e acidúria argininossucínica.
DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA
ARGININEMIA
é causada por deficiência da:
DEFICIÊNCIA DA ARGINASE 1 (ARG 1)
- CAUSANDO ELEVAÇÃO DA ARGININA
DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA
ARGININEMIA
COMO É A EVOLUÇÃO DA DOENÇA?
QUAIS SUAS MANIFESTAÇÕES?
DISTÚRBIO NEUROLÓGICO PROGRESSIVO
- ESPASTICIDADE PROGRESSIVA (di ou tetraparesia)
- podem ter episódios de exacerbação aguda com: ataxia, distúrbios comportamentais, vômitos, letargia e convulsões
têm uma expectativa de vida mais longa do que aquelas afetadas por UCDs proximais.
DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA
ARGININEMIA
como é feito o diagnóstico?
DOSAGEM DA ATIVIDADE DA ARG1 nos eritrócitos
DOENÇAS PROXIMAIS OU DISTAIS DO CICLO DA UREIA POSSUEM PIOR PROGNÓSTICO?
PROXIMAIS!
- OU SEJA, DOENÇAS QUE INTERROMPEM O CICLO NO INÍCIO SÃO MAIS GRAVES.
DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA
SÍNDROME DE HHH (hiperornitinemia-hiperamonemia-homocitrulinúria)
*DOENÇA RARA: POUCO MAIS DE 50 CASOS
É CAUSADA POR:
MUTAÇÃO DO TRANSPORTADOR DA ORNITINA (ORNT1)
- AUMENTANDO OS NÍVEIS PLASMÁTICOS DA ORNITINA e AUMENTO EXCREÇÃO DA HOMOCITRULINA
- SINTOMAS SEMELHANTES AOS OUTROS, MAS COM APRESENTAÇÃO DE INÍCIO MAIS TARDIO
- TRATAMENTO COM: suplementação de Citrulina e restrição de proteínas e captadores de amonia
A apresentação clássica de uma falha completa no ciclo da ureia é de:
Doença catastrófica na primeira semana de vida.
- começando com uma sucção fraca, hipotonia, vômitos, letargia e hiperventilação, com rápida progressão para convulsões e coma.
DISTURBIOS DO CICLO DA UREIA
EM INDIVÍDUOS AFETADOS, OS EPISÓDIOS HIPERAMONÊMICOS PODEM SER PRECIPITADOS POR QUALQUER EVENTO QUE INDUZA CATABOLISMO, INCLUINDO:
INFECÇÕES, REFEIÇÕES RICAS EM PROTEÍNAS, MEDICAMENTOS, TRAUMA, CIRURGIA E PARTO.
Algoritmo para diagnóstico diferencial de HIPERAMONEMIA
HIPERAMONEMIA PRESENTE EM RN SEM HEPATOPATIA, PREMATURIDADE ou DESCONFORTO RESPIRATÓRIO NAS PRIMEIRAS 24H DE VIDA
INDICA QUAL ETIOLOGIA?
ERRO INATO DO METABOLISMO
- se tiver um dos 3 presentes, deve ser hiperamonemia transitória.
Algoritmo para diagnóstico diferencial de HIPERAMONEMIA
HIPERAMONEMIA PRESENTE EM RN SEM HEPATOPATIA, PREMATURIDADE ou DESCONFORTO RESPIRATÓRIO NAS PRIMEIRAS 24H DE VIDA INDICA ERRO INATO DO METABOLISMO.
mas quando indica que é por distúrbio do ciclo da ureia?
QUANDO OS ÁCIDOS ORGÂNICOS URINÁRIOS ESTÃO NORMAIS
- indica DISTÚRBIO DO CICLO DA UREIA, NESSE CASO PODEMOS PEDIR OS AMINOÁCIDOS PLASMÁTICOS.
se ácidos orgânicos alterados: acidemia orgânica ou acidose lática congênita ou dist. oxidação dos ácidos graxos
DE FORMA GENÉRICA, QUAL O TRATAMENTO CRÔNICO E AGUDO DOS DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA?
MANEJO CRÔNICO:
- modificações na dieta: RESTRIÇÃO PROTEÍCA
- suplementação com intermediários do ciclo da ureia (ex: citrulina, arginina).
- agentes orais captadores de amônia
MANEJO DA AGUDIZAÇÃO (crises hiperamonêmicas):
- Diálise (se refratário)
- Drogas EV captadoras de amônia (ex: benzoato de sódio,fenilacetato)
TRANSPLANTE HEPÁTICO PODE SER NECESSÁRIO NAQUELES COM RECORRÊNCIA DE DESCOMPENSAÇÃO METABÓLICA
GALACTOSEMIA DESCREVE UM ou MAIS DISTÚRBIOS?
DESCREVE UMA FAMÍLIA DE DISTÚRBIOS AUTOSSÔMICOS RECESSIVOS CARACTERIZADOS PELO AUMENTO DA GALACTOSE SÉRICA
- Cinco enzimas estão envolvidas na interconversão de galactose para glicose-1-fosfato: galactose mutarotase, galactocinase, galactose-1-fosfato uridiltransferase, epimerase de uridina difosfogalactose-4 e fosfoglucomutase.
- Mutacões nos genes GALK, GALT e GALE, que codificam a segunda, terceira e quarta enzimas, respectivamente, causam deficiência ou ausência dessas enzimas, resultando em galactosemia
A ENZIMA MAIS FREQUENTEMENTE ENVOLVIDA NA GALACTOSEMIA É A:
galactose-1-fosfato-uridiltransferase
- leva ao **acúmulo de ** galactose-1-fosfato em glóbulos vermelhos, fígado e cérebro
GALACTOSEMIA
Deficiência de galactose-1-fosfato-uridiltransferase
QUAL A CLÍNICA?
PRINCIPAL CAUSA DE GALACTOSEMIA
- Bebês geralmente normais ao nascimento, com leve diminuição no peso ao nascer.
- Sintomas evidenciam-se com o início das alimentações com leite.
- Icterícia desenvolve-se entre 4 e 10 dias de vida, persistindo por um período mais longo que a icterícia fisiológica. Icterícia pode ser grave, requerendo transfusão de troca, e a hiperbilirrubinemia é indireta.
- Envolvimento hepático progressivo nas primeiras semanas, causando edema, hepatomegalia e hipoprotrombinemia.
- Disfunção renal acompanhada por aminoacidúria generalizada, proteinúria e acidose.
- Sepse por Escherichia coli é comum e pode ser a única característica recorrente.
- Hipoglicemia leve também é comum.
- Cataratas aparecem entre 4 e 8 semanas, refletindo o acúmulo de galactose-1-fosfato ou galactitol.
- COMPROMETIMENTO DO SNC: Letargia e hipotonia, retardo motor e intelectual.
GALACTOSEMIA
deficiência de galactose-1-fosfato-uridiltransferase
tratamento:
Exclusão fácil de galactose da dieta devido à sua não essencialidade.
- Estudos sobre o resultado a longo prazo da terapia têm resultados decepcionantes.
- Dificuldade na preservação da função do sistema nervoso central e ovariano.
GALACTOSEMIA - forma atípica
Deficiência de galactose epimerase
Formas: Periférica e Generalizada.
Manifestações na Deficiência Generalizada:
- Semelhantes à Galactosemia Clássica. Sobreviventes geralmente dismórficos e surdos.
- Três Mutações Comuns: S81R. T150M.P293L.
Necessidade de Galactose Exógena:
Para a síntese de glicolipídios e glicoproteínas.
GALACTOSEMIA - forma atípica
Deficiência de galactoquinase
quais as manifestações clínicas e o tratamento?
Características Clínicas:
- CATARATAS presentes em todos os casos, exceto nos detectados por triagem neonatal.
- 35% dos pacientes têm outras manifestações.
- Apenas retardo mental e pseudotumor ocorreram em mais de um paciente nesta série.
Manifestações Consistentes:
- Cataratas, formadas nos primeiros meses de vida.
Tratamento:
- Eliminação de galactose da dieta, semelhante à galactosemia clássica.
INTOLERÂNCIA HEREDITÁRIA A FRUTOSE
Qual é a via da absorção e metabolismo da frutose?
- Absorção rápida do intestino facilitada pelos transportadores de glicose GLUT2 e GLUT5.
- Metabolizada no fígado pela via da frutoquinase, conectada à glicólise, gliconeogênese, glicogenólise e metabolismo lipídico.
- Pode ser sintetizada endogenamente a partir de sorbitol.
INTOLERÂNCIA HEREDITÁRIA A FRUTOSE
qual é a causa?
Deficiência da frutose-1-fosfato ALDOLASE B
- ACÚMULO DE FRUTOSE-1-FOSFATO
INTOLERÂNCIA HEREDITÁRIA A FRUTOSE
Distúrbio autossômico recessivo, com deficiência da enzima Aldolase B, causando acúmulo de frutose-1-fosfato.
QUAIS AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS?
Intolerância à frutose.
- Náuseas e vômitos após ingestão de frutose.
- Ganho de peso deficiente com exposição contínua.
- Hipoglicemia imediata, atingindo o ponto mais baixo 30 a 90 minutos após ingestão.
- Complicações neurológicas (HIC, surdez, tetraparesia, retardo), colapso cardiovascular, insuficiência hepática.
deficiência de glicose-6-fosfatase (DEFICIÊNCIA DE G6PD)
ou
Glicogenose tipo 1 / Doença de Von Gierke
DEFICIÊNCIA RESULTA NO QUÊ?
ACÚMULO DE GLICOGÊNIO NO FÍGADO E RINS
- consequentemente menor quantidade de glicose sérica
deficiência de glicose-6-fosfatase (DEFICIÊNCIA DE G6PD)
ou
Glicogenose tipo 1 / Doença de Von Gierke
QUAIS AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS?
HIPOGLICEMIA
HEPATOMEGALIA
REDUÇÃO DO CRESCIMENTO
SINTOMAS NEUROLÓGICOS: convulsões pela hipoglicemia, surdez
INFECÇÕES FREQUENTES, Doença inflamatória intestinal: Um subgrupo de G6PD causa imunossupressão
deficiência de glicose-6-fosfatase (DEFICIÊNCIA DE G6PD)
ou
Glicogenose tipo 1 / Doença de Von Gierke
diagnóstico é feito através do:
tratamento:
DIAGNÓSTICO: ENSAIOS ENZIMÁTICOS
TRATAMENTO: manter a glicemia, envolvendo infusões intragástricas, dieta controlada e, em alguns casos, transplante hepático.
DEFICIÊNCIA DE MALTASE ÁCIDA ou deficiência da enzima alfa-glicosidade ácida (GAA)
TAMBÉM CONHECIDA COMO: DOENÇA DE POMPE ou GLICOGENOSE TIPO 2
QUAL É A PATOLOGIA?
ACÚMULO DE grandes quantidades de material positivo para ácido periódico
- EM MULTIORGÃOS NO INÍCIO INFANTIL: dentro de fibras musculares cardíacas, esqueléticas e lisas, além de células hepáticas, túbulos renais, linfócitos, células gliais, células do corno anterior e núcleos do tronco cerebral em casos infantis
- MÚSCULO ESQUELÉTICO NO INÍCIO TARDIO
DOENÇA DE POMPE ou GLICOGENOSE TIPO 2
está associada à atividade deficiente da enzima lisossômica:
MALTASE ÁCIDA ou alfa-glicosidade ácida (GAA)
- Esta é a única enzima capaz de hidrolisar glicogênio em glicose no ambiente ácido do lisossomo
DOENÇA DE POMPE ou GLICOGENOSE TIPO 2
QUAIS AS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DA FORMA INFANTIL (infantile)?
DESENVOLVIMENTO NORMAL POR SEMANAS - MESES, depois:
- DIFICULDADES ALIMENTARES, CHORO FRACO
- CARDIOMEGALIA MACIÇA
- HEPATOMEGALIA
- AUMENTO DA LÍNGUA
- PERDA DOS REFLEXOS PROFUNDOS
- FRAQUEZA DOS MÚSCULOS ESQUELÉTICOS, FRAQUEZA DIAFRAGMÁTICA
maioria dos casos resulta em óbito até os 2 anos de idade
DOENÇA DE POMPE ou GLICOGENOSE TIPO 2
QUAL A TERAPIA?
REPOSIÇÃO ENZIMÁTICA -> alfa-glicosidade ácida!
- Tornou-se evidente que é mais eficaz na reversão da cardiomiopatia e no aumento da expectativa de vida de bebês, mas a doença muscular esquelética é relativamente resistente a essa modalidade.
DOENÇA DE POMPE ou GLICOGENOSE TIPO 2
INÍCIO JUVENIL ou ADULTO
QUAIS AS DIFERENÇAS CLÍNICAS PARA A FORMA CLÁSSICA?
MIOPATIA PROXIMAL LENTAMENTE PROGRESSIVA
- ENZIMA REDUZIDA (Não ausente)
- Dificuldade respiratória pode ser uma queixa relevante.
- Adult patients do not have enlargement of the liver, heart, or tongue.
- Terapia com reposição enzimática pode reduzir bastante a progressão.
GLICOGENOSE TIPO 3 ou DOENÇA DE CORI
DEFICIÊNCIA DE QUAL ENZIMA?
deficiência da enzima amilo-1,6-glicosidase (AGL)
subtipo 3a: músculo e figado
3b: fígado
3c: músculo
GLICOGENOSE TIPO 3 ou DOENÇA DE CORI
manifestações clínicas do tipo infantile (bebê):
ENVOLVIMENTO MUSCULAR e/ou HEPÁTICO: primeiros meses de vida
- HIPOGLICEMIA cetótica
- ATRASO DO DESENVOLVIMENTO
- HIPOTONIA E FRAQUEZA
- HEPATOMEGALIA
Envolvimento cardíaco não é comum
GLICOGENOSE TIPO 3 ou DOENÇA DE CORI
forma infantil e adulta
quais manifestações?
FORMA INFANTIL: Intolerância com exercícios (sem dor, câimbra, hematúria) e insuficiência cardíaca
FORMA ADULTA: Miopatia progressiva
GLICOGENOSE TIPO 3 ou DOENÇA DE CORI
achados laboratoriais:
como o diagnóstico é confirmado?
HIPOGLICEMIA CETÓTICA
- hipertrigliceridemia, aumento do CK, aumento transaminases, acidose lática e hiperuricemia podem ser observados.
DIAGNÓSTICO CONFIRMADO POR TESTE GENÉTICO: Doença autossômica recessiva
DOENÇA DE ANDERSEN ou GLICOGENOSE TIPO IV
DEFICIÊNCIA DE QUAL ENZIMA??
Deficiência de transglucosidase amilo-1,4 → 1,6
- causada pela falta da enzima de ramificação do glicogênio
- doença é caracterizada principalmente por envolvimento hepático e é considerada a mais heterogênea entre as doenças de armazenamento de glicogênio.
DOENÇA DE ANDERSEN ou GLICOGENOSE TIPO IV
QUAIS AS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS?
PRIMEIROS 6 MESES DE VIDA
- HEPATOESPLENOMEGALIA / INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA
- REDUÇÃO DO CRESCIMENTO
- ATRASO DO DESENVOLVIMENTO MOTOR E SOCIAL
- HIPOTONIA/FRAQUEZA/ATROFIA MUSCULAR
Em casos graves de início fetal, podem ser observadas manifestações como higroma cístico cervical, acinesia, poliidrâmnio e múltiplos pterígios.
DOENÇA DE ANDERSEN ou GLICOGENOSE TIPO IV
QUAL O MÉTODO DIAGNÓSTICO?
ENSAIO ENZIMÁTICO
ou
ANÁLISE MUTACIONAL: gene GBE1
DOENÇA DE MCARDLE ou GLICOGENOSE TIPO V
QUAL A CLÍNICA?
INTOLERÂNCIA À EXERCÍCIOS
- MIALGIA APÓS EXERCÍCIOS
- MIOGLOBINÚRIA
- PODE OCORRER FRAQUEZA PERSISTENTE na adolescência ou vida adulta
- FENÔMENO DE SECONDWIND: The second wind is a period of less painful and more effective exercise after the initial period.
DOENÇA DE MCARDLE ou GLICOGENOSE TIPO V
QUAIS OS ACHADOS LABORATORIAIS?
AUMENTO DO CPK NA CRISE
GLICOGENOSE TIPO VI ou DEFICIÊNCIA DE DE HEPATOFOSFORILASE
DOENÇA DE HERS
QUAL A CLÍNICA?
HEPATOMEGALIA
HIPOGLICEMIA com cetose
REDUÇÃO DO CRESCIMENTO
- Achados neurológicos específicos estão ausentes. Músculos e tecidos cardiovasculares não são primariamente afetados.
QUAIS SÃO AS 6 GLICOGENOSES MAIS CONHECIDAS?
TIPO 1 ao TIPO 7
IMAGEM
GLICOGENOSE TIPO 7 ou DOENÇA DE TARUI
DEFICIÊNCIA DA enzima fosfofrutoquinase
QUAL É A CLÍNICA?
COMO É FEITO DIAGNÓSTICO?
CLÍNICA
REDUÇÃO DA TOLERÂNCIA AOS EXERCÍCIOS E FADIGA NA INFÂNCIA
- Ocasionalmente cãimbras e fraqueza, além de mioglobinúria.
- PADRÃO CLÍNICO LEMBRA MCARDLE SEM SECOND-WIND.
- exame físico geralmente normal.
Após o exercício, a creatina quinase sérica e outras enzimas séricas liberadas do músculo podem estar elevadas
DIAGNÓSTICO: ENSAIO ENZIMÁTICO DO TECIDO MUSCULAR
O QUE É O PROCESSO DE GLICOSILAÇÃO?
ADIÇÃO DE CAROIBRATOS EM PROTEÍNAS OU LIPÍDIOS
- Essa reação possui alta importância funcional, visto que confere estabilidade, heterogeneidade e maior solubilidade às moléculas glicosiladas
múltiplas funções
DISTÚRBIOS DA GLICOSILAÇÃO
SÃO RAROS, COM POUCO MAIS DE 1000 CASOS RECONHECIDOS.
QUANDO SUSPEITAR?
CRIANÇA COM SÍNDROME INEXPLICADA, especialmente com:
- ATRASO DO DESENVOLVIMENTO
- PERDA DA AUDIÇÃO
- ESTRABISMO
- HIPOTONIA
- EPILEPSIA
especialmente em combinação com:
- DISPLASIAS ESQUELÉTICA
- ANORMALIDADES DO T.G.I
- HEPATOPATIA e DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO
DISTÚRBIOS DA GLICOSILAÇÃO
QUAL EXAME LABORATORIAL PODE INDICAR ESSES DISTÚRBIOS?
ANÁLISE DA TRANSFERRINA
+
ANÁLISE GENÉTICA CONFIRMA O DEFEITO: sequenciamento do genoma ou exoma, alguns laboratoriais oferecem várias análises de painéis genéticos
mucopolissacaridoses, oligossacaridoses, esfingolipidoses, gangliosidoses do armazenamento lisossomal.
V ou F
VERDADEIRO.
- são frequentemente categorizadas de acordo com o tipo de substrato armazenado
doenças do armazenamento lisossomal são frequentes
V ou F
SÃO RARAS SE CONTABILIZADAS DE FORMA INDIVIDUAL!
MAS EM GRUPO: um em 7000 a 8000 nascimentos vivos.
TODAS AS DOENÇAS DO ARMAZENAMENTO LISOSSOMAL SÃO AUTOSSÔMICAS RECESSIVAS
V OU F
FALSO, mas QUASE TODAS
HÁ EXCEÇÕES
- Fabry ligado ao X, Doença de hunter (MPS tipo 2) e doença de Danon
AS DOENÇAS DO ARMAZENAMENTO LISOSSOMAL SÃO DIAGNOSTICADAS DE QUAL FORMA?
ENSAIOS ENZIMÁTICOS
ou
ANÁLISE DE MUTAÇÃO DO GENE
DOENÇAS LISOSSOMAIS
GANGLIOSIDOSE GM1
MUITAS VEZES PODE SER RECONHECIDA NO PERÍODO NEONATAL POR QUAIS ACHADOS?
NEONATAL
MACROCEFALIA;
BOSSA FRONTAL;
HIPERTROFIA GENGIVAL;
MACROGLOSSIA c/ edema;
DOENÇAS LISOSSOMAIS
GANGLIOSIDOSE GM1
- deficiência completa da enzima β-D-galactosidase.
QUAIS AS MANIFESTAÇÕES NO LACTENTE/CRIANÇAS?
- STARTLE e HIPOTONIA
- REGRESSÃO DO DESENVOLVIMENTO
- CEGUEIRA c/ manchas de cereja vermelha (CHERRY RED-SPOT) na retina
- SURDEZ PROGRESSIVA
- ENRIJECIMENTO FACIAL
- MANCHA MONGOLICA
GRAVE PROGNÓSTICO
Não há tratamentos eficazes atualmente para esse distúrbio, embora a terapia gênica intracerebroventricular esteja sendo investigada.
DOENÇAS LISOSSOMAIS
GANGLIOSIDOSES GM2
ENGLOBA QUAIS 2 DOENÇAS CONHECIDAS?
doença de TAY-SACHS
e
doença de SANDHOFF
DOENÇAS LISOSSOMAIS
GANGLIOSIDOSES GM2
(TAY-SACHS E SANDHOFF)
deficiência recessiva na hexosaminidase
QUAL É A CLÍNICA?
AS 2 CAUSAS SINTOMAS SEMELHANTES
DESENVOLVIMENTO E CRESCIMENTO NORMAL ATÉ 3 - 6 MESES, DEPOIS:
- Manchas de cereja vermelha na mácula
- HIPOTONIA e STARTLE
- CEGUEIRA E SURDEZ PROGRESSIVA
- DISFAGIA, EPILEPSIA
pneumonia é a principal causa de morte, geralmente antes dos 3 anos de idade.
- existem formas intermediárias com início mais tardio: sintomas psiquiátricos, ataxia, disartria, distúrbios do movimento
DOENÇAS LISOSSOMAIS
DOENÇA DE FABRY
ocorre deficiência na:
é uma doença com qual herança?
DOENÇA LIGADA AO X
- deficiência da enzima alfa-galactosidase A.
DOENÇAS LISOSSOMAIS
DOENÇA DE FABRY
QUAIS AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS?
ACROPARESTESIA/DOR NEUROPÁTICA: Ataques de formigação, entorpecimento e rigidez nas extremidades, geralmente exacerbada pelo frio.
SUDORESE REDUZIDA
ANGIOQUERATOMA
Dismotilidade do TGI
Miocardiopatia hipertrófica
Isquemia OU hemorragia cerebrovascular
Doença renal
DOENÇAS LISOSSOMAIS
DOENÇA DE FABRY
QUAL A TERAPIA?
REPOR A ENZIMA: ALFA-GALACTOSIDASE A
- pode interromper ou retardar a perda da depuração de creatinina se iniciada antes do início significativo da doença renal
- enzima também pode reduzir a miocardiopatia, desde que seja iniciada antes do desenvolvimento de fibrose cardíaca
DOENÇAS LISOSSOMAIS
DOENÇA DE GAUCHER
QUAL A ENZIMA DEFICIENTE?
deficiência de β-D-glucosidase
ou
glucocerebrosidase
as manifestações da doença de Gaucher variam em gravidade, desde uma forma infantil aguda “tipo II”, até uma forma intermediária “tipo III”, até a forma mais comum “tipo I” ou “não-neuronopática”.
DOENÇAS LISOSSOMAIS
DOENÇA DE GAUCHER
AS MANIFESTAÇÕES DA DOENÇA VARIAM DE GRAVIDADE
V OU F
VERDADEIRO
as manifestações da doença de Gaucher variam em gravidade:
- forma infantil aguda “tipo II”
- até uma forma intermediária “tipo III”
- até a forma mais comum “tipo I” ou “não-neuronopática”.
DOENÇAS LISOSSOMAIS
DOENÇA DE GAUCHER
QUAIS AS MANIFESTAÇÕES DA FORMA MAIS COMUM (TIPO 1)?
FORMA NÃO NEURONOPÁTICA (90%)
QUALQUER IDADE
- HEPATOESPLENOMEGALIA e TROMBOCITOPENIA
- LESÕES OSTEOLÍTICAS e NECROSE DA CABEÇA FEMORAL
risco relativo maior de mieloma múltiplo (5,9×) e malignidades hematológicas (1,23×)
* risco maior de desenvolver a doença de Parkinson*
DOENÇAS LISOSSOMAIS
DOENÇA DE GAUCHER
QUAIS AS MANIFESTAÇÕES DA FORMA MENOS COMUM (Infantil aguda - tipo 2 / gaucher PLUS)?
forma infantil aguda “tipo II”
- sintomas típicos da gaucher tipo 1 + oftalmoplegia, disfagia e outras paralisias bulbares
gaucher tipo 1 PLUS
DOENÇAS LISOSSOMAIS
DOENÇA DE GAUCHER
deficiência de β-D-glucosidase
HÁ TRATAMENTO?
SIM! REPOSIÇÃO ENZIMÁTICA e TERAPIA DE REDUÇÃO DO SUBSTRATO PARA TRATAMENTO DAS MANIFESTAÇÕES NÃO NEUROLÓGICAS.
Três formas de terapia de reposição enzimática (Imiglucerase, Genzyme-Sanofi; Velaglucerase alfa, Shire; e Taliglucerase alfa, Protalix BioTherapeutics)
duas formas de terapia de redução de substrato (Miglustate, Actelion Pharmaceuticals; Eliglustate, Genzyme-Sanofi)
DOENÇAS LISOSSOMAIS
DOENÇA DE NIEMANN-PICK TIPO A (NPA) e B (NPB)
OCORREM POR DEFICIÊNCIA ENZIMA XXXX, CAUSANDO ACÚMULO DE XXXX:
DEFICIÊNCIA DA ESFINGOMIELINASE => ACÚMULO DE ESFINGOMIELINA
DOENÇAS LISOSSOMAIS
DOENÇA DE NIEMANN-PICK TIPO A (NPA) e B (NPB)
QUAL A MANIFESTAÇÃO CLÍNICA DA NPA?
E A NPB?
NPA - AUSÊNCIA COMPLETA DA ENZIMA.
INÍCIO PRECOCE
- HEPATOESPLENOMEGALIA NEONATAL
- TROMBOCITOPENIA
- NEURODEGENERAÇÃO A PARTIR DE 1 ANO DE VIDA
- DOENÇA PULMONAR INFILTRATIVA
- MORTE PRECOCE
- CHERRY-RED SPOTS NA RETINA
NPB - REDUÇÃO PARCIAL DA ENZIMA
APRESENTAÇÃO VARIÁVEL
- início geralmente ocorre na infância tardia ou na idade adulta. Os sintomas principais estão relacionados à hepatosplenomegalia e à função pulmonar, cherry-red spots na retina
DOENÇAS LISOSSOMAIS
DOENÇA DE NIEMANN-PICK TIPO C (NPC) e D (NPD)
SÃO CAUDADAS POR:
QUAL O GENE ENVOLVIDO?
transporte deficiente de colesterol não esterificado nos lisossomo
MUTAÇÃO NO NPC1 EM 95% DOS CASOS
- e o restante resulta de mutações recessivas no NPC2.
DOENÇAS LISOSSOMAIS
DOENÇA DE NIEMANN-PICK TIPO C (NPC) e D (NPD)
AS MANIFESTAÇÕES SÃO AMPLAS
QUAIS SÃO AS MANIFESTAÇÕE?
NEONATAL:
- HEPATOESPLENOMEGALIA E ICTERÍCIA COLESTÁTICA.
- HIPOTONIA e ATRASO DO DESENVOLVIMENTO.
TARDIA:
- DOENÇA NEUROLÓGICA PROGRESSIVA: PARALISIA SUPRANUCLEAR DO OLHAR, DISARTRIA, DISFAGIA, ATAXIA, DISTONIA.
DOENÇAS LISOSSOMAIS
DOENÇA DE FARBER
DEFICIÊNCIA NA:
DEFICIENCIA DA ENZIMA CERAMIDASE
DOENÇAS LISOSSOMAIS
DOENÇA DE FARBER
QUAL É A TRÍADE?
lipogranulomas subcutâneos
rouquidão
artrite e nódulos subcutâneo
OUTROS:
hepatosplenomegalia, atraso no desenvolvimento e infiltração pulmonar.
DOENÇA LISOSSOMAL
LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA
É uma doença autossômica recessiva causada por atividade enzimática insuficiente de arilsulfatase A
- MUTAÇÃO DO GENE ARSA
QUAIS AS MANIFESTAÇÕES E EVOLUÇÃO?
forma grave
NEURODEGENERAÇÃO PROGRESSIVA com início precoce
- DESMIELINIZAÇÃO - LEUCODISTROFIA
- HIPOTONIA, FRAQUEZA
- NEUROPATIA PERIFÉRICA ARREFLEXA
- REGRESSÃO PSICOMOTORA: perda deambulação, visão, audição e capacidade de deglutição.
A morte por pneumonia por aspiração geralmente ocorre cerca de 5 anos após o início dos sintomas
doença lisossomal
MUCOPOLISSACARIDOSES
SÃO CARACTERIZADOS POR DEFICIÊNCIAS ENZIMÁTICAS QUE CATABOLIZAM OS:
GLICOSAMINOGLICANOS (GAG)
- são polissacarídeos compostos por unidades alternadas de hexosamina e açúcar não-nitrogenado unidas por ligações glicosídicas.
doença lisossomal
DOENÇA LISOSSOMAL
MUCOPOLISSACARIDOSES
(Vários subtipos, incluindo sindrome de sanfilippo)
QUAIS AS MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS CLÁSSICAS?
- DETERIORAÇÃO NEUROCOGNITIVA PROGRESSIVA.
- ATRASO MOTOR OU DE FALA: Pode confundir com TEA
- HIDROCEFALIA COMUNICANTE: acúmulo de GAG nas granulações aracnóides.
- COMPRESSÃO MEDULAR: acúmulo de GAG nas meninges.
- TÚNEL DO CARPO: Também por acíumulo de GAG
GAG: glicosaminoglicanos
DOENÇA LISOSSOMAL
MUCOPOLISSACARIDOSES
QUAIS SÃO AS MANIFESTAÇÕES EXTRANEUROLÓGICAS CLÁSSICAS?
(Oftalmológicas, otorrinolaringológicas, cardiovasculars gastroenterológicas e ortopédicas)
MANIFESTAÇÕES OFTALMOLÓGICAS:
- TURVAÇÃO PROGRESSIVA DAS CÓRNEAS.
- GLAUCOMA PODE DESENVOLVER-SE DEVIDO AO ACÚMULO DE GAG
MANIFESTAÇÕES OTORRINOLARINGOLÓGICAS:
- OTITE MÉDIA RECORRENTE
- RINORREIA CRÔNICA E CONGESTÃO NASAL
- MACROGLOSSIA, PESCOÇO CURTO E ESTRUTURA ÓSSEA ANORMAL CONTRIBUEM PARA APNEIA OBSTRUTIVA DO SONO.
MANIFESTAÇÕES CARDIOVASCULARES
- HIPERTROFIA CARDÍACA E DISFUNÇÃO VALVAR
MANIFESTAÇÕES DO TGI
- HEPATOESPLENOMEGALIA: Acúmulo de GAG
- HÉRNIAS
MANIFESTAÇÕES ORTOPÉDICAS
- DISPLASIA ÓSSEA
- ESTATURA BAIXA
- DISPLASIA CRANIOFACIAL: Depressão da ponte nasal
- DEFORMIDADE VERTEBRAL, CONTRATURAS ARTICULARES E DOENÇA ARTICULAR DEGENERATIVA SÃO COMUNS.
GAG: glicosaminoglicanos
DOENÇA LISOSSOMAL
MUCOPOLISSACARIDOSES
HÁ TERAPIA?
QUAL?
REPOSIÇÃO ENZIMÁTICA e TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO
- atualmente existem para os tipos de MPS I, II, IVA e VI
OLIGOSSACARIDOSES E MUCOLIPIDOSES
O QUE SÃO AS OLIGOSSACARIDOSES?
são distúrbios de armazenamento lisossômico que envolvem a degradação de oligossacarídeos após a liberação das proteínas
doença lisossomal
“OLIGOSSACARIDOSES”
MANOSIDOSES
Dentro dos oligossacarídeos, há ligações alfa e beta de manose, que são necessárias para hidrolisar as ligações, gerando duas patologias diferentes:
α-Manosidose
β-Manosidose
QUAIS AS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DA α-Manosidose?
α-MANOSIDOSE: BEM mais comum que a beta
- FACIES DISTINTA: Macrocefalia, Testa proeminente, Ponte nasal deprimida, Prognatismo e Macroglossia.
- MANIFESTAÇÕES ORTOPÉDICAS: Osteopenia, geno valgum, escoliose, displasia de quadril.
- ENVOLVIMENTO NEUROLÓGICO COMUM: Déficit intelectual, perda auditiva, possível ataxia, disartria e dismetria, distúrbios psiquiátricos
doença lisossomal
“OLIGOSSACARIDOSES”
MANOSIDOSES
Dentro dos oligossacarídeos, há ligações alfa e beta de manose, que são necessárias para hidrolisar as ligações, gerando duas patologias diferentes:
α-Manosidose
β-Manosidose
QUAIS AS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DA β-Manosidos?
β-MANOSIDOSE: HETEROGENEIDADE CLÍNICA SIGNIFICATIVA.
- DEFICIÊNCIA INTELECTUAL E MANIFESTAÇÕES COMPORTAMENTAIS
- RISCO ELEVADO DE CONVULSÕES E INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS RECORRENTES.
- ANGIOCARDOMAS CUTÂNEOS FREQUENTES, SEMELHANTES À DOENÇA DE FABRY.
doença lisossomal
“OLIGOSSACARIDOSES”
FUCOSIDOSES
Deficiências de α-L-fucosidase
Possui gravidade variável. Mas quais as manifestações clínicas mais associadas?
SINTOMAS INICIAIS NA INFÂNCIA:
- Neurodegeneração, convulsões e sintomas extrapiramidais.
- Hepatosplenomegalia e displasia óssea, semelhantes às doenças MPS
CARACTERÍSTICAS FACIAIS GROSSEIRAS:
.
ANGIOCARDOMAS CUTÂNEOS:
- Semelhantes aos vistos na doença de Fabry.
RESSONÂNCIAS MAGNÉTICAS CEREBRAIS:
- Padrão característico de hiperintensidade em T1 e hipointensidade pronunciada em T2 no globo pálido.
- Hipomielinização subcortical generalizada e profunda da substância branca
doença lisossomal
aspartilglicosaminúria
Deficiência de aspartilglicosaminidase:
- responsável por desacoplar o oligossacarídeo do resíduo de asparagina da glicoproteína
QUAIS OS SINTOMAS?
Mais prevalente na finlândia.
- Degeneração intelectual progressiva lenta
- Hipotonia, propensão a otite média aguda recorrente e infecções do trato respiratório.
- Dismorfismo facial com o tempo.
Adultos afetados são geralmente não verbais e têm mortalidade precoce na quarta ou quinta década
doença lisossomal
“MUCOLIPIDOSE I”
SIALIDOSE tipo 2
- deficiência de neuraminidase
FORMA É CONHECIDA COMO:
Síndrome mioclônica com mancha vermelho cereja (cherry red-spot)
+
presença de algumas outras características
- dismorfismo facial
- epilepsia e ataxia
- disostose múltipla
PODE VARIAR EM RELAÇÃO A GRAVIDADE, podendo ocorrer até hidropsia fetal grave.
“Na doença do tipo I, não há ausência de defeitos físicos óbvios, e a expectativa de vida não é afetada. No entanto, a perda visual progressiva e a mioclonia, que podem piorar com o tempo, podem ser incapacitantes. No tipo II, o subtipo congênito tem um curso fulminante com uma expectativa de vida muito baixa. Ascite e edema são características proeminentes deste subgrupo da doença. No subtipo infantil/juvenil, as características incluem hepatoesplenomegalia, displasia óssea múltipla, feições faciais grosseiras, mancha vermelha cereja na retina, mioclonia e retardo mental grave.”
de qual doença estamos falando?
SIALIDOSE
doença lisossomal
Galactosialidose
- Disfunção simultânea de duas enzimas, causada pela deficiência de catepsina A.
A forma neonatal letal se assemelha à sialidose grave, com:
Forma neonatal
Desenvolvimento de hidropisia fetal, ascite, pontos vermelhos maculares e hepatoesplenomegalia
Pacientes com a forma juvenil/adulta podem ter deficiência intelectual, ataxia, mioclonia, declínio neurocognitivo lento e angiocardomas.
doença lisossomal
Mucolipidose II (grave) / III (atenuada)
qual a clínica da II (doença de I-cell)?
- deficiência de N-acetilglucosaminil 1-fosfotransferase
MAIS GRAVE QUE O TIPO 3
- Hipertrofia gengival e disostose múltipla
- Desenvolvimento motor é prejudicado
- Falência cardiorrespiratória é a principal causa de morte.
DOENÇA LISOSSOMAL
Mucolipidose II/III
qual a clínica da III?
( polidistrofia pseudo-Hurler)
FORMA ATENUADA
- Crescimento reduzido, rigidez articular, dor óssea e alterações faciais.
- Inteligência varia de leve comprometimento a normal.
DOENÇA LISOSSOMAL
MUCOLIPIDOSE IV (muito raro)
DEFICIENCIA DA proteína mucolipina-1 (autossômica recessiva, gene MCOLN1)
QUAL É A CLÍNICA?
Desenvolvimento neuropsicomotor severamente prejudicado - estático ou progressivo
- falta de fala e marcha, e disfagia é comum.
Oftalmopatia
- opacidade corneana e distrofia retiniana, com cegueira grave na adolescência
Acloridria: aumento da gastrina
DOENÇA LISOSSOMAL
CISTINOSE
Doença autossômica recessiva, mutação do gene CTNS
acúmulo de cístina
QUAL A CLÍNICA?
HÁ TRATAMENTO?
NEFROPATIA: síndrome de Fanconi com início neonata => polidipsia, poliuria, baixa estatura, hyponatremic, hypokalemic
metabolic acidosis, glycosuria, and hypophosphatemic
CISTINA ACUMULA-SE NA CÓRNEA: causando fotofobia e cegueira.
TRATAMENTO: CISTÍNA ENTÉRICA OU OFTÁLMICA
- Baixa tolerabilidade
Sem tratamento, crianças afetadas morrem antes da segunda década de vida devido à falência renal progressiva.
LIPOFUSCINOSE CERÓIDE NEURONAL
SÃO UM GRUPO DE DISTÚRBIO DE ARMAZENAMENTO XXXXXX
LISOSSOMAL
Caracterizados por um curso progressivo e neurodegenerativo
- Marcado por perda visual, convulsões e disfunção cognitiva.
- Os subtipos variam de acordo com a idade de início e os sintomas iniciais.
LIPOFUSCINOSE CERÓIDE NEURONAL
doença autossômica recessiva
manifestações oftalmológicas e neurológicas predominam.
DESCREVA-AS
OFTALMOLÓGICAS: Deterioração progressiva visual
- Degeneração retiniana
NEUROLÓGICAS
- NEURODEGENERAÇÃO e EPILEPSIA
- EPILEPSIA MIOCLÔNICA
- ATAXIA: Atrofia cerebelar
- DEMÊNCIA
- RETINOPATIA PIGMENTAR
RNM COM PERDA DA SB e SC CEREBRAL E CEREBELAR.
- pode ter início bebê, infantil, juvenil, adulto
LIPOFUSCINOSE CERÓIDE NEURONAL
testes diagnósticos:
TESTES ENZIMÁTICOS: deficiências de PPT1 (CLN1), TPP (CLN2), CTSD (CLN10) e CTSF (CLN13)
- Se essas atividades enzimáticas estiverem normais, então a sequenciação direcionada ou de próxima geração dos loci CLN restantes pode ser realizada
O TIPO MAIS COMUM DE LIPOFUSCINOSE CEROIDE NEURONAL É A:
DOENÇA DE BATTEN
- considerada como a forma juvenil de NCL (ou “Tipo 3”)
alguns médicos costumam utilizar o termo de doença de Batten para descrever todas as formas de ceroidolipofuscinoses.
LIPOFUSCINOSE CERÓIDE NEURONAL
qual é a terapia?
SUPORTE!
- Currently active clinical trials for NCLs include intraventricular delivery of recombinant human TPP enzyme or intracerebral adeno-associated viral gene therapy for CLN2 and immunosuppressive mycophenolate mofetil treatment for CLN3 disease
SÍNDROME DE LEIGH ou (subacute necrotizing encephalomyelopathy)
- mutações patogênicas associadas á síndrome identificicadas em mais 85 genes: alteração do metabolismo mitocondrial.
TIPICAMENTE SE APRESENTA NA INFÂNCIA OU LACTENTE COMO:
- ATRASO/REGRESSÃO DO DESENVOLVIMENTO
- DISTONIA
- OFTALMOPLEGIA EXTERNA e RETINOPATIA
- EPISÓDIOS “STROKE-LIKE”
- VOMITOS e ACIDOSE LÁTICA
- FRAQUEZA e HIPOTONIA
The term “Leigh-like syndrome” is used when atypical and/or non-neurologic features (eg, diabetes, short stature, hypertrichosis, cardiomyopathy, anemia, renal failure, vomiting, or diarrhea) are present
SÍNDROME DE LEIGH
QUAIS SÃO OS ACHADOS TÍPICOS (local de acometimento) DE IMAGEM?
LESÕES SIMÉTRICAS NECROTIZANTES com alterações ‘‘esponjosas e microcistos” NOS:
- NÚCLEOS DA BASE
- TÁLAMO
- TRONCO ENCEFÁLICO
- MEDULA ESPINHAL
Deficiência da coenzima Q10
Distúrbio autossômico recessivo.
QUAIS OS 5 FENÓTIPOS?
QUAL A IMPORTÂNCIA DE IDENTIFICAR?
1) ATAXIA CEREBELAR
2) NEFROPATIA
3) MIOPATIA ISOLADA
4) ENCEFALOMIOPATIA
5) Doença severa multissistêmica infantil
DIAGNÓSTICO PODE PERMITIR UM TRATAMENTO: ALGUNS PACIENTES RESPONDEM COM A REPOSIÇÃO ENZIMÁTICA.
MLASA É UMA MITOCONDRIOPATIA RARA CATERIZADO POR:
- mutação no gene PUS1pseudouridine synthase
1
Miopatia
Lactato
Acidose
Sideroblastic
Anemia
miopatia com acidose lática e anemia sideroblástica
LBSL é uma mitocondriopatia caracterizada clinicamente por:
herança autossômica recessiva
mutação no DARS2
Leucoencefalopatia
Brainstem
Spinal cord
Lactate elevation
Leucoencefalopatia com envolvimento de tronco encefálico e medula + acidose lática
- ATAXIA CEREBELAR PROGRESSIVA COM ENVOLVIMENTO DA MEDULA, PRINCIPALMENTE POSTERIOR (redução propriocepção e palestesia) E ESPASTICIDADE
PODE TER INÍCIO NEONATAL, INFANTIL OU ADULTO (Progressão mais lenta)
SÍNDROME DE PERRAULT
- Mitocondriopatia autossômica recessiva
- É CARACTERIZADO POR:
- HIPOACUSIA/SURDEZ NEUROSSENSORIAL
- DISFUNÇÃO OVARIANA (mulheres)
- SINTOMAS NEUROLÓGICOS: ataxia, neuropatia periférica, dificuldade de aprendizagem.
pathogenic variants in one of six genes (CLPP, ERAL1, HARS2, HSD17B4, LARS2, or TWNK, but 60% of individuals with Perrault syndrome identified to date, a molecular diagnosis cannot be established.
SÍNDROME DE BARTH
- Doença muito rara e ligada ao X
- mutação no TAZ que codifica uma enzima necessária para membrana mitocondrial => causando mitocondriopatia.
QUAL O FENÓTIPO MAIS COMUM?
MENINOS COM:
- CARDIOMIOPATIA
- MIOPATIA esquelética
- ALTERAÇÃO COGNITIVA
- DISMORFIAS
- NEUTROPENIA: Doente frequente
SÍNDROME DE SENGERS
É uma mitocondriopatia muito rara e autossômica recessiva no gene ACK.
Caracterizado por qual fenótipo?
- CATARATA CONGÊNITA
- CARDIOMIOPATIA
- MIOPATIA esquelética + Intolerância aos exercícios e acidose lática
MITOCONDRIOPATIA
SÍNDROME DE KEARNS-SAYRE
QUAL É O FENÓTIPO?
Herança variável (esporádico, recessiva, dominante…)
OFTALMOPLEGIA EXTERNA PROGRESSIVA (EPO)
+
RETININOPATIA PIGMENTOSA
+
CARDIOPATIA COM ARRITMIA
+
INICIO < 20 ANOS
c/ óbito ao redor da 4ª década de vida
Outros achados possíveis: baixa estatura, ataxia cerebelar, anemia, diabetes, surdez, déficit intelectual, miopatia proximal
RED-RIGGED FIBERS QUASE SEMPRE SÃO ENCONTRADAS
ENCEFALOMIOPATIAS MITOCONDRIAIS POR DEPLEÇÃO DO DNA MITOCONDRIALL.
QUAL A CLÍNICA?
ENCEFALOPATIA
EPILEPSIA
HIPOTONIA
OFTALMOPARESIA
- ALTA GRAVIDADE
- CAUSA GERALMENTE: Síndrome de DEPLEÇÃO DO DNA MITOCONDRIAL (SUCLA2, SULG1
MIOPATIAS MITOCONDRIAIS POR DEPLEÇÃO DO DNA MITOCONDRIAL (MDS em inglês)
- frequentemente se apresentam no 1º ano de vida com:
- REDUÇÃO DO CRESCIMENTO
- HIPOTONIA
- FRAQUEZA
- EPO ocasionalmente
Os pacientes geralmente não sobrevivem à infância devido à insuficiência pulmonar
Cerca de 20 mutações foram associadas: principalmente a TK2
Síndrome de depleção DNA mitocondrial
HEPATOCEREBRAL
qual a forma clássica?
RELACIONADA AO POLG: Síndrome de Alpers-Huttenlocher (SAH)
- crises epilépticas refratárias
- regressão psicomotora episódica
- cegueira cortical
- hepatopatia com cirrose micronodular.
É importante não expor essas crianças ao ácido valproico, um medicamento antiepiléptico que frequentemente precipita insuficiência hepática fulminante.
Encefalomielopatia Neurogastrointestinal Mitocondrial (MNGIE)
Síndrome autossômica recessiva onde há coexistência de múltiplas depleções e deleções no DNA mitocondrial.
QUAL É A CLÍNICA?
- OFTALMOPLEGIA EXTERNA PROGRESSIVA
- NEUROPATIA PERIFÉRICA
- DISMOTILIDADE GASTROINTESTINAL
- LEUCOENCEFALOPATIA
doença começa em adultos jovens e é progressiva, com uma idade média de morte aos 37 anos.
MELAS
O QUE É? QUAL A CLÍNICA?
Encefalopatia Mitocondrial com Acidose Lática e Episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais (MELAS)
GERALMENTE INÍCIO NA VIDA ADULTA
- Doença mais comum relacionada ao DNA mitocondrial
- desenvolvimento precoce normal seguido pelo início de intolerância ao exercício, episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais, convulsões e demência.
outros: Cefaleia migranosa, perda auditiva, EPO, baixa estatura..
Myoclonic epilepsy and ragged-red fibers (MERRF)
QUAL É A CLÍNICA?
Início na infância/juventude
SÍNDROME CEREBELAR
+
CONVULSÕES
+
MIOCLONIAS: primeiros sintomas
+
fibras vermelhas e desgrenhadas (RAGGED-RED FIBERS)
outros: demência, perda auditiva, sensação profunda prejudicada
quais as principais síndromes clínicas relacionadas ao POLG?
- Síndrome hepatocerebral
- MEMSA
- ANS (ataxia neuropathy spectrum)
- SANDO
- MNGIE
- LEIGH
- MELAS
- EPO
NA SUSPEITA DE DISTÚRBIOS DO PEROXISSOMO
qual o fluxo diagnóstico bioquímico?
(Espectro do Zellweger, Adrenoleucodistrofia, condrodisplasia punctata rizomélica, refsum, etc.)
SOLICITAR VCLFA (ácido graxo de cadeia muito longa)
normal?
- a partir dele pedir os Plasmalogênios
anormal? RCDP ou outro defeio enzimático singular
normal? ácido fitânico => refsum
VCFLA
anormal?
- a partir dele pedir os Plasmalogênio
normal? pensar em adrenoleucodistrofia
anormal pensar em Zellweger
TRANSTORNOS DO ESPECTRO DE ZELLWEGER
ENGLOBA QUAIS DISTÚRBIOS (3)?
- SÍNDROME DE ZELLWEGER
- DOENÇA DE REFSUM INFANTILE
- ADRENOLEUCODISTROFIA NEONATAL
Todos os distúrbios do espectro de Zellweger compartilham anormalidades morfológicas e bioquímicas
mutação nos genes PEX
Doenças do peroxissomo
SÍNDROME DE ZELLWEGER
(Síndrome cerebrohepatorrenal)
É CARACTERIZADO POR QUAIS MANIFESTAÇÕES (5)?
Em quais sistemas?
ATRASO DO DESENVOLVIMENTO
DISMORFISMO FACIAL TÍPICO: Testa alta, ponte nasal achatada, pregas epicânticas, fontanela aumentada
ANORMALIDADES OCULARES: cataratas, glaucoma, retinite pigmentosa, turvação corneana, pontos de Brushfield, hipoplasia do nervo óptico e anormalidades retinianas
HEPATOPATIA: pode resultar em colestase significativa e icterícia, cirrose micronodular e hipoprotrombinemia
ANORMALIDES RENAIS e SUPRARRENAIS:
HIPOTONIA, SURDEZ NEUROSSENSORIAL
DEFEITOS DE MIGRAÇÃO NEURONAL áreas de paquigiria ou polimicrogiria
SÍNDROME DE ZELLWEGER
(Síndrome cerebrohepatorrenal)
QUAL O PROGNÓSTICO?
DEGENERAÇÃO PROGRESSIVA DO CEREBRO/FÍGADO/RINS COM ÓBITO GERALMENTE EM TORNO DOS 24 MESES DE VIDA
SÍNDROME DE ZELLWEGER
(Síndrome cerebrohepatorrenal)
QUAIS OS ACHADO BIOQUÍMICO?
QUAL A FERRAMENTA DIAGNÓSTICA MAIS PRECISA?
BIOQUÍMICA
AUMENTO DOS ÁCIDOS GRAXOS DE CADEIA MUITO LONGA (VLCFA)
e
PLASMALOGÊNIOS ANORMAIS
DIAGNÓSTICO MAIS MODERNO
- GENÉTICO
DISTÚRBIOS DO ESPECTRO ZELLWEGER
(SÍNDROME DE ZELLWEGER; ADRENOLEUCODISTROFIA NEONATAL e DOENÇA DE REFSUM INFANTIL)
QUAIS OS ACHADO BIOQUÍMICO?
QUAL A FERRAMENTA DIAGNÓSTICA MAIS PRECISA?
BIOQUÍMICA
AUMENTO DOS ÁCIDOS GRAXOS DE CADEIA MUITO LONGA (VLCFA)
e
PLASMALOGÊNIOS ANORMAIS
DIAGNÓSTICO MAIS MODERNO
- GENÉTICO
Forma Cerebral Infantil de Adrenoleucodistrofia ligada ao X
QUAIS AS MANIFESTAÇÕES E EVOLUÇÃO CLÍNICA?
forma mais comum e fulminante
Meninos afetados são normais até 4-8 anos, quando manifestam:
- Regressão na orientação espacial, fala e escrita
- Hipoacusia
- Problemas comportamentais
- Convulsões em 30%
Rápida deterioração leva a:
- Tetraparesia espástica
- Disfagia
- Amaurose
- Estado vegetativo dentro de 2 anos
leucodistrofia e insuficiência adrenal
Forma Cerebral Infantil de Adrenoleucodistrofia ligada ao X
quais os achados de imagem?
LESÕES NA SUBSTÂNCIA BRANCA
- Parietooccipital (em 85% dos pacientes) ou lesões frontais (em 15%)
- Acúmulo de contraste na borda.
Na forma adolescente de adrenoleucodistrofia ligada ao X os sintomas se assemelham ao das crianças, qual a diferença?
E na forma adulta?
Adolescente: Início entre entre 10 e 21 anos de idade.
Adulto: após 21 anos
- adultos podem receber um diagnóstico incorreto de esclerose múltipla, tumor cerebral ou esquizofrenia e apresentar deterioração rápida semelhante à da forma cerebral infantil
ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA AO X
qual a alteração bioquímica?
AUMENTO DOS ÁCIDOS GRAXOS DE CADEIA MUITO LONGA
DISTÚRBIOS DE NEUROTRANSMISSORES
Deficiência de 6 piruvoil tetrahidropterina sintase (PTPS)
DOENÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
- Leva à acumulo de:
- Leva à acúmulo de:
- ACÚMULO DE NEOPTERINA e FENILALANINA
- DEFICIÊNCIA DE tetrahidroBIOPTERINA (BH4), Serotonina e Catecolamina
Esses pacientes são geralmente identificados por triagem neonatal, assim como os portadores de fenilcetonúria, pois o BH4 é cofator para a PAH.
- além disso o BH4 é cofator para produção de serotonina, óxido nítrico e dopamina.
DISTÚRBIOS DE NEUROTRANSMISSORES
Deficiência de 6 piruvoil tetrahidropterina sintase (PTPS)
qual a clínica?
SINTOMAS NEUROLÓGICOS PROGRESSIVOS NO PRIMEIRO ANO DE VIDA
- Sinais extrapiramidais, hipotonia axial e truncal, hipocinesia, dificuldades alimentares, movimentos dos membros coreoatetoides ou distônicos, e sintomas autonômicos.
distúrbios de neurotransmissores
A deficiência de dihidropteridina redutase
(DHPR) , causa redução da tetrahidrobiopterina (BH4)
- manifesta-se em uma variedade de fenótipos, todos com aumento de qual aminoácido?
HIPERFENILALANINEMIA + DEFICIÊNCIA DE MONOAMINAS
- APRESENTAÇÃO CLÍNICA SEMELHANTE A Deficiência de 6 piruvoil tetrahidropterina sintase (PTPS)
- Calcificação progressiva dos núcleos da base e regiões subcorticais
DIAGNÓSTICO: atividade anormal da dihidropteridina redutase
Tratamento: suplementação de BH4.
distúrbio de neurotransmissores
deficiência da descarboxilase dos L-aminoácidos aromáticos (AADC)
é uma enzima dependente de piridoxina que decarboxila L-DOPA e 5-hidroxitriptofano para produzir dopamina e serotonina
QUAL A CLÍNICA?
PRIMEIROS MESES DE VIDA COM:
- Distonia ou Espasticidade
- Hipotonia
- Crises oculogíricas
- Disautonomia, Ptose
distúrbio de neurotransmissores
deficiência da descarboxilase dos L-aminoácidos aromáticos (AADC)
como são os achados dos marcadores no LCR?
LCR:
- baixos: níveis de ácido homovanílico (HVA) e ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA);
- elevados: 3-O-metildopa (3-OMD), 5-hidroxitriptofano (5-HTP) e L-DOPA
- normais: Pterinas normais
outros:
- Baixa atividade da AADC no sangue
- L-DOPA plasmática é marcadamente elevada
distúrbio de neurotransmissores
Deficiência de Sepiapterina Redutase
desempenha um papel importante na biossíntese de BH4
numa série de 38 pacientes, quais as principais manifestações?
- Atraso motor, hipotonia axial, atraso na linguagem, flutuação diurna dos sintomas, distonia, benefício do sono, fraqueza, crises oculogíricas, disartria, sinais parkinsonianos, hiperreflexia e sinais psiquiátricos ou comportamentais foram observados
distúrbio de neurotransmissores
Deficiência de Tirosina Hidroxilase
às vezes referida como doença de Segawa autossômica recessiva
QUAL A CLÍNICA? TRATAMENTO?
UMA DISTONIA DOPA-RESPONSIVA: fenótipos diversos que podem ser classificados como leves, moderados ou graves.
- Casos leves podem apresentar marcha desajeitada, caminhar nas pontas dos pés, tendões de Aquiles contraídos ou posturas anormais que pioram no final do dia
- Casos moderados afetados apresentam uma marcha anormal frequentemente com postura distônica com marcha estressada, às vezes acompanhada de ataxia, espasticidade, atraso na fala
- Nos casos mais graves, conhecidos como variante infantil da doença de Parkinson, as crianças são gravemente incapacitadas e afetadas desde a infância
- Tratamento: Dopamina (Os pacientes respondem de maneira variável a L-DOPA/carbidopa)
distúrbio de neurotransmissores
Deficiência de Dopamina B-Hidroxilase
- Dopamina beta-hidroxilase converte a dopamina em norepinefrina.
- Pacientes com deficiência grave não conseguem sintetizar norepinefrina, epinefrina e octopamina nos neurônios autonômicos do SNC ou periféricos.
qual é a clínica e o tratamento?
RN:
- hipotermia episódica, hipoglicemia e hipotensão, levando a uma morte precoce
ADULTO:
- hipotensão ortostática + ptose
TRATAMENTO
- D,L-treo-dihidroxifenilserina: melhoram dramaticamente
A hiperekplexia, ou “doença do susto”, é um distúrbio heterogêneo causado por defeitos na subunidade a1 do receptor de glicina, ocorrendo nas formas autossômicas dominante e autossômica recessiva, caracterizado por:
Mioclonia sensível ao estímulo
- Hipertonia e hipocinesia transitórias na infância em algumas famílias
- GABA reduzido no LCR
- Uma melhora dramática dos sintomas ocorre na maioria dos pacientes com clonazepam.
Síndrome de Parry-Romberg (Hemiatrofia Facial)
- geralmente se manifesta entre os 5 e 15 anos de idade
- é caracterizada por:
PERDA PROGRESSIVA DO TECIDO MOLE, CARTILAGEM E OSSO HEMIFACIAL
- progressão desse processo atrófico geralmente dura entre 2 e 10 anos e acredita-se que cesse no final da segunda ou início da terceira década de vida.
- vários outros déficits neurológicos foram relatados, incluindo dores de cabeça recorrentes, neuralgia trigeminal, síndrome de Horner ipsilateral, convulsões parciais contralaterais e hemiparesia
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DE VITAMINA
SÍNDROME DE ROGERS
Doença autossômica recessiva => mutação no SLC19A2
- CONSISTE em qual tríade?
- Qual o tratamento?
ANEMIA MEGALOBÁSTICA RESPONSIVA À TIAMINA
+
DIABETES MELLITUS TIPO 2
+
HIPOACUSIA NEUROSSENSORIAL
Níveis de tiamina sérica são normais, mas a presença de sideroblastos na medula sugerem o diagnóstico.
TRATAMENTO: Reposição de tiamina 25-75mg VO
- porém, surdez pode ser irreversível
DOENÇA DO NÚCLEO DA BASE RESPONSIVA À TIAMINA ou BIOTINA (BTBGD)
Doença autossômica recessiva, causada por mutações no SLC19A3 (transportador da tiamina).
a manifestação e de:
imagem:
diagnóstico:
tratamento?:
gatilhos: infecção, estresse, trauma
início subagudo, com surto-remissão
- confusão, distonia, disartria, ataxia, disfagia, sinais piramidais, epilepsia…
Imagem: hipersinal T2 nos estriados
diagnóstico: teste genético
tratamento: Tiamina 300-900 mg/d, pode adicionar biotina 5-10 mg/kg
SÍNDROME DE Fazio–Londe
é um distúrbio neurológico progressivo autossômico recessivo causado por mutações no gene SLC52A3 (deficiência no transportador de riboflavina)
qual é a clínica?
PARALISIA BULBAR PROGRESSIVA JUVENIL
- acometimento degenerativo progressivo de nervos cranianos bulbares em crianças
quais as 2 doenças do transportador de riboflavina que causam paralisia bulbar progressiva?
SÍNDROME DE Fazio–Londe
E
SÍNDROME DE Brown-Vialetto-van Laere
- O início dos sintomas varia de alguns meses de idade até a adolescência precoce e raramente pode ocorrer na idade adulta.
- nervos periféricos são o principal local de patologia, manifestando-se como neuropatia motora, sensorial e craniana
- A cognição geralmente é preservada
terapia: riboflavina (B2)
- A suplementação oral de riboflavina, começando com 10 mg/kg por dia, dividida em três doses únicas, é gradualmente aumentada para 50 mg/kg por dia para estabelecer a dose individual ideal. Todos os pacientes tratados apresentaram melhora após o início da terapia com riboflavina.
DEFICIÊNCIA DE PIRIDOXAL-5-FOSFATO
SUA APRESENTAÇÃO CLÍNICA É:
INDISTINGUÍVEL DA EPILEPSIA DEPENDENTE DE PIRIDOXINA (deficiência de antiquitina) => EPILEPSIA neonatal e maioria com apgar baixo.
- Exceto pela maior taxa de prematuridade observada (60% dos pacientes)
- Distúrbio é causado por mutações no gene PNPO
DEFICIÊNCIA DE PIRIDOXAL-5-FOSFATO
QUAL O PROGNÓSTICO SE NÃO TRATADO?
Anemia e falha no crescimento, e a maioria dos pacientes morre se não tratada.
DEFICIÊNCIA DE PIRIDOXAL-5-FOSFATO
pode ter uma resposta paradoxal ao piridoxal-5-fosfato
V ou F
VERDADEIRO
- HÁ CASOS EM QUE PIORA COM REPOSIÇÃO DO PIRIDOXAL-5-FOSFATO E MELHORA COM PIRIDOXINA (RAROS)
Pacientes com mutações responsivas à piridoxina do PNPO podem ser tratados apenas com piridoxina.
Ataxia com Deficiência de Vitamina E
- Distúrbio neurológico autossômico recessivo causado por mutações no gene TTPA
QUAL É A CLÍNICA?
- Ataxia espinocerebelar progressiva
- Arreflexia
- Lesão do trato piramidal
- Perda da Propriocepção
- Retinopatia e oftalmoparesia
- Xantelasmas/xantomas tendíneos
- arritmias cardíacas
Deficiência de Biotinidase
Biotinidase: enzima importante para a liberação de biotina (Vitamina H), que por sua vez é envolvida no metabolismo de carboidratos, lipídios e aminoácidos.
A DEFICIÊNCIA GRAVE (<10%), SE MANIFESTA NO PRIMEIRO SEMESTRE DE VIDA COMO?
HIPOTONIA
+
CRISES EPILÉPTICAS variadas (tônico-clônicas, mioclônicas e parciais ou espasmos infantis)
+
achados cutâneos: ERUPÇÃO CUTÂNEA e ALOPÉCIA
perda auditiva sensorioneural no PEATE
Deficiência parcial de biotinidase (AR 10%-30%) se manifesta em crianças mais velhas com:
ataxia ou paraparesia espástica
+
atraso no desenvolvimento
+
perda auditiva ou atrofia óptica.
Deficiência de dihidrofolato redutase (DHFR)
- Autossômica recessiva: dihidrofolato se acumula e o tetrahidrofolato diminui
a deficiência de DHFR afeta principalmente a -eritropoesse e mielopose, causando:
quais as manifestações neurológicas?
eritropoese e mielopoese (tanto que é alvo do metotrexato)
- anemia megaloblástica, falha no crescimento e microcefalia secundária
sintomas neurológicos: surgem após
- hipotonia, alteração da sácade e perseguição ocular, epilepsia focal, alteração cognitiva
Deficiência de dihidrofolato redutase (DHFR)
folato e homocisteína sérica estão como?
Normais
mas no LCR: há uma depleção acentuada de 5-metil-THF no líquido cefalorraquidiano (LCR) e uma diminuição moderada de tetrahidrobiopterina e concentrações de neurotransmissores (ácido homovanílico e ácido 5-hidroxiindolacético) no LCR.
Deficiência de Metilenotetrahidrofolato Redutase (MTHFR)
como está o ácido fólico e homocisteína séricos?
Homocisteína elevada
e
Ácido fólico normal
DEFICIÊNCIA DE VITAMINA A
SE MANIFESTA TIPICAMENTE COM QUAL CLÍNICA?
MANIFESTAÇÕES OCULARES: Manchas de Bitot, cegueira noturno, xeroftalmia.
RETARDO DO CRESCIMENTO
DEFICIÊNCIA DA IMUNIDADE
LIPOFUSCINOSE CERÓIDE NEURONAL
CLN1
QUAL É O DEFEITO GENÉTICO E COMO É FEITO O DIAGNÓSTICO?
MUTAÇÃO GENE PTT1: deficiência da enzima PTT1
DIAGNÓSTICO PELA ANÁLISE DA ENZIMA PTT1 COM IDENTIFICAÇÃO DE MUTAÇÕES
LIPOFUSCINOSE CERÓIDE NEURONAL
CLN3
QUANDO É O INÍCIO DOS SINTOMAS?
QUAIS AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E SUA EVOLUÇÃO NATURAL?
“Forma Juvenil e MAIS comum”
Diminuição visual central é o primeiro sintoma
- geralmente observada entre 4 e 6 anos de idade.
- retinite pigmentosa, palidez do disco, atrofia macular
- ficam completamente cegos entre 10 e 14 anos de idade
regressão cognitiva e alteração motora lenta
- Alteração comportamental; distúrbio do sono
- Psicose
- Por volta dos 10 anos de idade, nota-se um declínio cognitivo.
- Ecolalia e disartria + parkinsonismo axial aos 15 anos
epilepsia
- Por volta dos 12 anos
- Principalmente CTCB
envolvimento hipotalâmico
- instabilidade térmica, com episódios de hipotermia
A maioria dos pacientes sucumbe a convulsões e parada cardiorrespiratória em seus primeiros a meados dos 20 anos
LIPOFUSCINOSE CERÓIDE NEURONAL
QUAL SUBTIPO É NEONATAL/CONGÊNITO?
CLN 10
LIPOFUSCINOSE CERÓIDE NEURONAL
CLN10
Forma congênita, quais as manifestações?
RARA e LETAL
Microcefalia + Insuficiência respiratória + status epilepticus + rigidez
MORTE OCORRE DENTRO DE HORAS - SEMANAS DO NASCIMENTO
Mutação no CTSD
LIPOFUSCINOSE CERÓIDE NEURONAL
CLN12/KUFOR-RAKEB
MUTAÇÃO NO ATP13A2
QUAL A EVOLUÇÃO E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS?
INÍCIO JUVENIL - Parkinsonismo juvenil
DEGENERAÇÃO PIRAMIDAL + DEGENERAÇÃO EXTRAMIDAL + PARALISIA SUPRANUCLEAR DO OLHAR + DEMÊNCIA
- ferro nos núcleos da base e atrofia difusa
- dificuldades de aprendizado por volta dos 8 anos
- Nos anos seguintes, foram observados mioclonus e piora da ataxia, características extrapiramidais progressivas
- Mioclonia grave e fala ininteligível, estando em uma cadeira de rodas aos 25 anos.
CANALOPATIAS
SÍNDROME DE DRAVET
QUAL A APRESENTAÇÃO CLÁSSICA?
CONVULSÃO FEBRIL NO 1º ANO DE VIDA
- OUTROS TIPOS DE CONVULSÃO NO 2º ANO DE VIDA (ausência, mioclônicas e tônico-clônicas) E ATÉ SEM FEBRE.
- AO LONGO DA INFÂNCIA: bloqueadores de canal de sódio (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, fosfenitoína, oxcarbazepina e lamotrigina) exacerbam as convulsões.
- DESENVOLVIMENTO AFETADO: Deficiência intelectual moderada
a grave está presente em muitas crianças
- ALTERAÇÃO COMPORTAMENTAL: Hiperatividade e
traços autistas estão presentes nos anos de criança pequena I substituído por comportamento geralmente mais lento na adolescência.
Canalopatias
Encefalopatia KCNQ2 (canais de potássio)
SE CARACTERIZA POR:
CONVULSÕES NEONATAIS DE DIFÍCIL CONTROLE
- Podem se resolver nos primeiros anos de vida, mas com: COMPROMETIMENTO INTELECTUAL RESIDUAL VARIÁVEL
- As convulsões são tônicas e focais, com algumas crianças apresentando convulsões mioclônicas e espasmos infantis. Alterações autonômicas podem ser uma característica
(pode ter uma fenótipo sobreposto com a síndrome de Ohtahara e a síndrome de West.)
CANALOPATIA
SÍNDROME DEND (Atraso do desenvolvimento, Epilepsia e Diabetes Neonatal)
mutação no gene KCNJ11
DOENÇA RARA COM ACOMETIMENTO NEONATAL, CARACTERIZADO PELA TRÍADE:
EPILEPSIA
DIABETES NEONATAL (primeiros 6 meses de vida)
ATRASO DO DESENVOLVIMENTO
os pacientes respondem ao tratamento com medicamentos sulfunilureias, como glibenclamida, levando à melhora nos efeitos do diabetes, nos resultados de desenvolvimento e na frequência e efeitos das convulsões.
Epilepsia noturna autossômica dominante do lobo frontal
É UMA EPILEPSIA FAMILIAR CARACTERIZADA POR:
CRISES NOTURNAS TÍPICAS DO LOBO FRONTAL COM HISTÓRIA FAMILIAR PRESENTE
- Comportamentos hipermotores bizarros, como girar, debater-se e balançar.
- Início na infância, mas com Desenvolvimento normal
- Pode persistir até a vida adulta
- EEG interictal normal
CANALOPATIAS
SÍNDROMES FAMILIARES DE DOR
- Eritromelalgia Hereditária/Primária
Pode ser esporádica ou hereditária (autossômica dominante - (Mutações em SCN9A)
caracterizada por:
início pode variar da infância à idade adulta
episódios de:
- VERMELHIDÃO e INCHAÇO NAS MÃOS e PÉS
- DOR ARDENTE
Podem ser desencadeados por: calor leve ou exercício.
O eritema pode ser constante
SÍNDROMES FAMILIARES DE DOR (Mutações em SCN9A)
- Transtorno Paroxístico de Dor Extrema (TPDE)
, é caracterizado por:
DOR SEVERA EPISÓDICA
- PERIRRETAL geralmente, mas também pode envolver os órgãos genitais, membros e rosto, especialmente a região periorbital.
- Estimulação da região por movimentos intestinais, contato na região perianal, alimentação ou mudanças súbitas de temperatura podem induzir episódios de dor.
- Os sintomas foram relatados já no momento do parto, e a ocorrência intrauterina é suspeita
anteriormente chamado de dor retal familiar
canalopatia
SÍNDROMES FAMILIARES DE DOR
- Indiferença Congênita à Dor (CIP)
é uma síndrome caracterizada por:
INSENSIBILIDADE À DOR
- Fraturas, queimaduras e outros ferimentos significativos podem passar despercebidos.
- A consciência de um estímulo está presente, mas a dor não é experimentada em relação ao estímulo.
- forma mais grave foi relatada e está associada à anidrose; atraso intelectual e hipotonia
- Sinais de neuropatia periférica no exame clínico ou testes neurofisiológicos e anormalidades no sistema nervoso autônomo estão ausentes
ATAXIAS EPISÓDICAS
QUAIS AS DIFERENÇAS DO TIPO 1 para o TIPO 2?
ataxia episódica tipo 1 é caracterizada por:
- gene KCNA1 (potássio)
- episódios frequentes e breves de ataxia
- marcha atáxica e fala arrastada
- hiperexcitabilidade muscular - mioquimias
- precipitados por: explosões emocionais intensas, movimentos bruscos e exercícios
- tratamento com carbamazepina
ataxia episódica tipo 2:
- gene CACNA1 (cálcio)
- Ataxia truncal, com períodos mais prolongados (horas - dias)
- Anormalidades nos movimentos oculares (nistagmo) às vezes estão presentes.
- Os episódios podem ser induzidos por estresse ou exercício
- tratamento com acetazolamida
Sintomas de enxaqueca podem estar presentes em ambos os tipos de ataxia episódica, mas são mais comuns no tipo 2
QUAIS DOENÇAS METABÓLICAS PODEM CURSAR COM QUADRO PSIQUIÁTRICO AGUDO?
- DISTÚRBIOS DO CICLO DA UREIA
- DISTÚRBIOS DA REMETILAÇÃO DA HOMOCISTEÍNA (Deficiência de MTHFR e Cobalamina C)
- Porfiria aguda
Ou seja, pedir ALA / PBG / Amônia / VitaminaB12 (homocisteína/ácido metilmalônico) / Ácido fólico
Distúrbios de DEFICIÊNCIA DA CREATINA (CDD)
- Engloba 2 mecanismos, 3 doenças e 2 tipos de heranças
quais?
ANOMALIAS DA SÍNTESE DA CREATINA (herança recessiva)
- Deficiência de guanidinoacetato metiltransferase (GAMT)
- Deficiência de L-arginina:glicina amidinotransferase (AGAT)
ANOMALIAS DO TRANSPORTADOR DE CREATINA (herança ligada ao X)
- deficiência do transportador de creatina (CRTR)
Distúrbios de DEFICIÊNCIA DA CREATINA
SUSPEITADO QUANDO HÁ
- OS SEGUINTES ACHADOS CLÍNICOS:
- OS SEGUINTES ACHADOS BIOQUÍMICOS:
- OS SEGUINTES ACHADOS DE IMAGEM:
SUSPEITADO PELOS:
ACHADOS CLÍNICOS
- ADNPM, DEFICIÊNCIA COGNITIVA, HIPOTONIA, EPILEPSIA, DISTÚRBIOS DO MOVIMENTO (coreia, distonia), DISTÚRBIO DO COMPORTAMENTAL (TEA, TDAH, agressividade) - meio inespecíficos
ACHADOS BIOQUÍMICOS
- Deficiência de GAMT: ⭡ guanidinoacetato (GAA) urina/plasma/LCR, ⭣ creatina e creatinina urina/plasma/LCR
- Deficiência de AGAT: ⭣ guanidinoacetato (GAA) urina/plasma/LCR, ⭣ creatina e creatinina urina/plasma/LCR
- Deficiência de CRTR: ⭡ relação creatina/creatinina urina
ACHADOS DE NEUROIMAGEM
- RNM com espectroscopia: AUSÊNCIA ou REDUÇÃO ABRUPTA do pico de creatina
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK3794/
Doença de Pelizaeus-Merzbacher
1) possui herança ligada —-
2) É uma leucodistrofia (V ou F)
3) É causado por mutação do PLP1 (proteolipid protein 1)
1) Herança ligada ao X: AFETA MENINOS
2) Verdadeiro, como leucodistrofia hipomielinizante: PLP é importante para mielinização dos axônios
3) VERDADEIRO, a depender da forma: na clássica há superexpressão do gene por duplicação; na forma SPG2 há ausência por deleção; na forma conatal há misfolding por sequências intragênicas
Doença de Pelizaeus-Merzbacher
Possui 3 fenótipos que variam em severidade
quais são seus nomes?
CONATAL/tipo 1: FORMA SEVERA (misfolding do PLP1)
FORMA CLÁSSICA: MAIS COMUM (duplicação do PLP1)
FORMA SPG2: MAIS LEVE DE TODAS (deleção do PLP1)
Doença de Pelizaeus-Merzbacher
QUAL É A CLÍNICA DA FORMA CLÁSSICA?
INÍCIO NA INFÂNCIA AFETA MENINOS
- NISTAGMO PENDULAR
- HIPOTONIA => ESPASTICIDADE
- FRAQUEZA FARÍNGEA/ESTRIDOR
- ATAXIA
The major clinical features of PMD are nystagmus, spasticity, athetosis, tremor, and ataxia. (Uptodate)
OUTRAS FORMAS MAIS RARAS
- CONATAL: Nistagmo, Hipotonia, Distúrbio bulbar e respiratório => MAIS GRAVE
- FORMA SPG2 LIGADA AO X: Atraso motor + Espasticidade lentamente progressiva + disfunção vesical
Doença de Pelizaeus-Merzbacher
ACHADOS DE IMAGEM:
LEUCODISTROFIA: Hipomielinização
Megaloencefalia com malformação capilar
caracterizada por:
nome já diz
MEGALENCEFALIA e MALFORMAÇÕES CAPILARES CUTÂNEA
OUTROS:
- sindactilia, polidactilia pós-axial, frouxidão ligamentar
- EPILEPSIA
Deficiência do Transportador de Glicose 1 (GLUT-1)
LCR MOSTRA:
HIPOGLICORRAQUIA
(Pois o GLUT-1 facilita o transporte da glicose através da BHE)
Doenças LISOSSOMAIS
GLICOPROTEINOSES
É UM GRUPO EM QUE POSSUI QUAIS ENZIMAS LISOSSOMICAS?
Pensar na clínica é relevante, pois a pesquisa bioquímica é limitada.
- Esse grupo pode causar HIPOMIELINIZAÇÃO
Ex: fucosidose, Alfa e beta monosidose, neuraminidase, hexosaminidase, galactosidase.
Atenção: Alfa e Beta monosidose também é diagnóstico diferencial de NBIA.
(GM1 também é)
DOENÇAS LISOSSOMAIS
- ALFA-MANOSIDOSE
QUANDO PENSAR?
- Desmielinização cerebral (leuco encefalopatia): alt de SB secundária.
- Perda auditiva neurossensorial: 97%
(Nas mucopolissacaridose são mistas ou condutivas) - Deficiência imunológica
- Comprometimento progressivo motor, fala, cognitivo
- Deficiência intelectual (97%) e hidrocefalia/macrocefalia
- Fácies atípica com rosto grosseiro, raíz nasal baixa
- Envolvimento cardiopulmonar (alta expressão genica)
- Ataxia e neuropatia periférica ao longo da vida: tem que chamar atenção do neurologista adulto.
- Distúrbios psiquiátricos: 44%
OBS:
Leucodistrofia: é uma doença PRIMÁRIA de substância branca
Leuco encefalopatia: é uma doença primaria ou secundária de SB
doenças LISOSSOMAIS
ALFA-MANOSIDOSE
Há um espectro de apresentações, como?
Sim!
Início mais precoce, início na adolescência, quando mais precoce, mais grave.
ABORDAGEM DIAGNÓSTICA DOS ERROS INATOS DO METABOLISMO
Generica
SÍNDROME DE LOWE
TAMBÉM CONHECIDA COMO?
SÍNDROME OCULOCEREBRORRENAL
Uma doença multissistêmica rara caracterizada por catarata congênita, glaucoma, deficiência intelectual, convulsões, retardo de crescimento pós-natal e disfunção tubular renal com insuficiência renal crônica.
QUAL?
SÍNDROME DE LOWE OU SÍNDROME OCULOCEREBRORRENAL
SÍNDROME DE LOWE OU SÍNDROME OCULOCEREBRORRENAL
- SÍNDROME COM HERANÇA —
MUTAÇÃO DO GENE ORCL, QUE PRODUZ UMA ENZIMA RELEVANTE NOS ENDOSSOMOS
- Enzima que tem como função: converter fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) em fosfatidilinositol 4-fosfato
LIGADA AO X, ACOMETENDO PRINCIPALMENTE INDIVÍDUOS DO SEXO MASCULINO.
1 EM 500.000
SÍNDROME DE LOWE OU SÍNDROME OCULOCEREBRORRENAL
quais são as manifestações clínicas e quando suspeitar?
Recém-nascido do sexo masculino com catarata congênita, hipotonia central, tubulopatia e atraso do desenvolvimento.
- ANORMALIDADES OFTALMOLÓGICAS: GLAUCOMA, CATARATA, NISTAGMO
- ANORMALIDADES NEUROLÓGICAS: HIPOTONIA, ATRASO MOTOR, EPILEPSIA (50%), DI (leve-grave)
- ALTERAÇÕES RENAIS: DOENÇA DE FANCONI, DRC
Diagnóstico diferencial
A presença de cataratas com hipotonia requer a exclusão de distúrbios mitocondriais, como a neuropatia óptica congênita de Leber (LHON), distúrbios peroxissomais como a síndrome de Zellweger e infecções congênitas, incluindo, mas não se limitando a rubéola ou toxoplasmose . A hipotonia é uma característica da OCRL que pode ser vista em distrofias miotônicas congênitas ou miopatia congênita, como a doença músculo-olho-cérebro. É importante observar que a presença de patologia renal geralmente descartará esses outros diagnósticos diferenciais. A síndrome de Joubert é outra síndrome cerebrorrenal hereditária com anormalidades cerebelares e do tronco cerebral características.
Síndrome de Moebius
Prevalência incerta, mas é rara
Etiologia indefinida, mas há fatores genéticos e isquemia na embriogenese.
COMO É A MANIFESTAÇÃO CLÍNICA?
- SUBDESENVOLVIMENTO DO FACIAL (NC VII): fraqueza ou paralisia facial, dificuldade para sorrir, fechar a boca e mastigar.
- SUBDESENVOLVIMENTO DO ABDUCENTE (NC VI)
- Problemas de motilidade ocular e função neurovisual, incluindo estrabismo e erros de refração.
- Deformidades Musculoesqueléticas
- Manifestações Ortodônticas
- Deficiências cognitivas
CONDRODISPLASIA PUNCTATA RIZOMÉLICA
Qual é a clínica?
- aparência facial típica, cataratas, displasia esquelética causando falha desproporcional do crescimento somático, microcefalia e defeitos psicomotores graves.
- Anormalidades bioquímicas incluem biossíntese de plasmalogênio prejudicada em todas as formas de RCDP e acúmulo de ácido fitânico no RCDP tipo 1.
DOENÇA DE WILSON
O QUE CONSTA NOS CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DE LEIZPIG?
4 OU MAIS: Diagnóstico muito provável
3: possível
até 2: improvável
SINAIS E SINTOMAS: Anei de KF; Sintomas neuropsiquiátricos; anemia hemolítica (coombs negativo)
EXAMES LAB: Cobre urinário aumentado; cobre hepático aumentado; ceruloplasmina sérica baixa
ANÁLISE DE VARIANTES PATOGÊNICAS
DOENÇA DE WILSON
QUAIS OS ACHADOS DA RM DE ENCÉFALO?
T2/FLAIR: HIPERSINAL EM NÚCLEOS DA BASE
- MAIS RARAMENTE O SINAL DO PANDA
DOENÇA DE MENKES
como é a evolução?
- Hipotonia —> Espasticidade
- Crises
- Perda de marcos do desenvolvimento
- Disfagia; vômitos e diarreia crônicos; baixo ganho ponderal.
- Tortuosidade vascular; Divertículos na bexiga - ITU frequentes! Hérnia umbilical / hérnia inguinal
DOENÇA DE MENKES
quais são as características faciais?
- Epicanto;
- Pele flácida, proeminente na nuca e tronco;
-
Cabelos finos e quebradiços,
da cor cinza metálico; - Ao estudo microscópico dos fios de cabelo:
pilli torti (= torção anormal do fio de cabelo
em volta do seu próprio eixo).
DOENÇA DE MENKES
Exames diagnósticos
- qual CONFIRMA:
Quais são os principais achados na RM?
- Análise genética com identificação da mutação em ATP7A
-
RM: Hipersinal em T2 na substância branca
em lobos temporais, atrofia cerebelar; Restrição à difusão no globo pálido; tortuosidade vascular; - Hematomas subdural e
epidural; Atrofia,
NEURODEGENERAÇÃO COM ACÚMULO DE FERRO (NBIA)
como são os exames de imagem?
ACÚMULO DE FERRO NOS NÚCLEOS DA BASE
-
Sinal do olho do tigre: Hipersinal em T2, necrose e acúmulo de
ferro no globo pálido. - Entre outros
NEURODEGENERAÇÃO COM ACÚMULO DE FERRO (NBIA)
ACERULOPLASMINEMIA
COMO É A CLÍNICA E O LABORATÓRIO?
MUTAÇÃO EM CP (Gene da ceruloplasmina)
- Adulto: distonia, coreia, ataxia, parkinsonismo, sintomas psiquiátricos, degeneração da retina + diabetes
- Ferro baixo / ceruloplasmina baixa a indetectável / ferritina muito alta
- Tratamento com quelante de ferro
NEURODEGENERAÇÃO COM ACÚMULO DE FERRO (NBIA)
NEUROFERRITINOPATIA
AUTOSSÔMICA DOMINANTE: Mutação no FTL
Depósito de - obs: feritina sérica normal - baixa
Adulto jovem com quadro de distonia, coreia, deficit cognitivo, parkinsonismo progressivo
DISTÚRBIOS RESPONSIVOS À BIOTINA
QUAL É A PATOGÊNESE?
DEFICIÊNCIA DE TODAS AS CARBOXILASES DEPENDENTES DE BIOTINA ==> DEFICIÊNCIA
MÚLTIPLA DE CARBOXILASES (DMC).
- NA DEFICIÊNCIA DE HOLOCARBOXILASE SINTETASE, A LIGAÇÃO DA BIOTINA ÀS APOCARBOXILASES ESTÁ PREJUDICADA.
- NA DEFICIÊNCIA DE BIOTINIDASE, OCORRE UMA DEPLEÇÃO DE BIOTINA DEVIDO À INCAPACIDADE DE
RECICLAR A BIOTINA ENDÓGENA. - CARBOXILASES DESEMPENHAM UM PAPEL ESSENCIAL NO METABOLISMO DE VÁRIOS AMINOÁCIDOS, NA GLICONEOGÊNESE E NA SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS => DEFICIÊNCIA =>DESORDENS METABÓLICAS MÚLTIPLAS
DISTÚRBIOS RESPONSIVOS À BIOTINA
- DEFICIÊNCIA DE HOLOCARBOXILASE SINTETASE (HCS)
- mutação do HCLS
COMO É GERALMENTE A EVOLUÇÃO e CLÍNICA?
GERALMENTE: SINTOMAS AGUDOS DE INÍCIO NEONATAL
- LETARGIA, HIPOTONIA, VÔMITOS, CONVULSÕES, HIPOTERMIA
- TAQUIPNEIA, RESPIRAÇÃO DE KUSSMAUL
○ Acidose Metabólica Severa
○ Cetoase
○ Hiperamonemia
EPISÓDIOS AGUDOS DESENCADEADOS POR INFECÇÃO (exemplo)
APARECIMENTO DE:
● ATRASO NO DESENVOLVIMENTO
● ALOPECIA
● LESÕES CUTÂNEAS (ERUPÇÃO ERITEMATOSA E ESCAMOSA PELO
CORPO)
OBS: PODEM TER CASOS MENOS SEVEROS DE INÍCIO MAIS TARDIO! C/ Episódios: RECORRENTES E AMEAÇADORES À VIDA DE ACIDOSE METABÓLICA E
ACIDÚRIA
DISTÚRBIOS RESPONSIVOS À BIOTINA
- Deficiência de biotinidase
- Mutação do BTD
Incidência de 1:14.000
COMO É A EVOLUÇÃO?
EVOLUÇÃO GRADUAL, MAIS INSIDIOSA geralmente
-
DISTÚRBIOS RESPONSIVOS À BIOTINA
- Deficiência de biotinidase
QUADRO CLÍNICO INESPECÍFICO
- DESCREVA: se não tratado
- Alterações dermatológicas
- Hipoacusia neurossensorial
- Epilepsia
- Atraso no desenvolvimento
- Atrofia óptica
- Paraparesia espástica
- Leucoencefalopatia/atraso de mielinização
DISTÚRBIOS DO TRANSPORTE E METABOLISMO DA COBALAMINA
FUNÇÕES DA VITAMINA B12 => 2 FORMAS ATIVAS
- QUAL É A FUNÇÃO DA METILCOBALAMINA?
- QUAL É A FUNÇÃO DA ADENOSILCOBALAMINA?
FUNÇÃO DA METILCOBALAMINA
- Cofator da enzima citoplasmática metionina sintase.
- Converte homocisteína em metionina.
- problema: acumula homocisteína.
FUNÇÃO DA ADENOSILCOBALAMINA
- Cofator da enzima mitocondrial metilmalonil-CoA mutase.
- Converte ácido metimalônico em elementos para ciclo de Krebs.
- problema: acumula ácido. metilmalônico.
COMO É A VIA PARA A ABSORÇÃO DA VITAMINA B12?
ABSORÇÃO DA VITAMINA B12
● Saliva: B12 se liga à haptocorrina.
● Estômago: B12 se liga ao fator intrínseco.
● Intestino: Complexo B12-fator intrínseco é absorvido pelas células intestinais.
● Transporte Sanguíneo: Realizado pela transcobalamina.
DISTÚRBIOS DO TRANSPORTE E METABOLISMO DA COBALAMINA
COMO FICA A HOMOCISTEÍNA, METIONINA E ÁCIDO METILMALÔNICO?
1) HOMOCISTINÚRIA E HIPER-HOMOCISTEINEMIA: Problema na conversão da homocisteína em metionina pela metilcobalamina
2) ACIDÚRIA E ACIDEMIA METILMALÔNICA: Problema na conversão de ácido metilmalônico em outros fatores pela adenosilcobalamina
Transtornos da utilização intracelular da cobalamina:
- Deficiências Combinada de
Adenosilcobalamina e Metilcobalamina
DEFICIÊNCIA DE COBALAMINA TIPO CblC (LMBRD1)
- Prevalência: ERRO INATO MAIS COMUM DO METABOLISMO DA COBALAMINA
- QUAL É A EVOLUÇÃO? COMO É A CLÍNICA?
Sintomas graves frequentemente surgem no primeiro mês de vida
Deterioração neurológica progressiva:
- Dificuldades alimentares e letargia; Hipotonia, hipertonia ou ambos; Movimentos anormais; Crises epilépticas e coma
- Hidrocefalia, microcefalia, características dismórficas
outros
- Pancitopenia severa ou anemia
- Complicações Multissistêmicas: Insuficiência renal/hepática/SHU/miocaridopatia
DEFICIÊNCIA DE COBALAMINA TIPO CblC (gene LMBRD1)
Alterações Metabólicas:
Disfunção na proteína MMACHC
● Aumento da homocisteína total no plasma e urina.
● Metionina plasmática baixa a normal.
● Acidemia e acidúria metilmalmônica.
RESUMO: ACIDEMIA METILMALÔNICA COM HOMOCISTINÚRIA
DEFICIÊNCIA ISOLADA DE ADENOSILCOBALAMINA (ADOCBL)
- CblA (MMAA) e CblB (MMAB)
DISTÚRBIOS AUTOSSÔMICOS RECESSIVOS
CblA: Defeito no gene MMAA, que codifica uma proteína que mantém a ADOCBL ativa e funcionando
CblB: Defeito no gene MMAB, que codifica uma proteína que ajuda a formar a ADOCBL
QUAL É A CARACTERÍSTICA METABÓLICA COMUM ENTRE AS 2?
Acidúria Metilmalônica
METABOLISMO DO ÁCIDO FÓLICO
COMO É?
PASSOS:
Diidrofolato (DHF): O ácido fólico é convertido em DHF pela enzima diidrofolato redutase (DHFR) após a absorção.
Tetrahidrofolato (THF): O DHF é reduzido a THF, que é a forma ativa do ácido fólico e participa de várias reações metabólicas.
THF: FORMA ATIVA
- Atua como transportador de grupos de carbono, essencial para a síntese de DNA, RNA e aminoácidos.
- auxilia na conversão de homocisteína em metionina, mediada pela enzima MTHFR.
MTHFR (Metilenotetrahidrofolato Redutase):
- catalisa a conversão de metilenotetrahidrofolato em metiltetrahidrofolato, fundamental para manter níveis adequados de homocisteína
O PRINCIPAL DERIVADO DO FOLATO ENCONTRADO NO SANGUE E NO LCR É O:
5-METILTETRAIDROFOLATO (5-MTHF)
- Produto da reação da MTHFR.
DISTÚRBIOS DA ABSORÇÃO E METABOLISMO
DO ÁCIDO FÓLICO
Podem alterar os níveis de homocisteína e metionina, qual reduz e qual aumenta?
○ ELEVAÇÃO dos níveis de HOMOCISTEÍNA total no plasma
○ REDUÇÃO dos níveis de METIONINA
DEFICIÊNCIA CEREBRAL DE ÁCIDO FÓLICO
APRESENTAÇÃO CLÍNICA
● Idade de Início: Geralmente no primeiro ano de vida
● Sintomas:
○ Atraso do desenvolvimento psicomotor
○ Paraparesia espástica
○ Ataxia cerebelar
○ Discinesia
○ Epilepsia mioclônica resistente
● Outros Possíveis Sinais:
○ Características autísticas em algumas crianças afetadas
DEFICIÊNCIA CEREBRAL DE ÁCIDO FÓLICO
(Deficiência do receptor de folato alfa, FOLR1)
Achados Laboratoriais: Folato e suas variações
● Níveis Normais de Folato no Sangue
● Níveis Baixos de Folato no Líquido Cefalorraquidiano (LCR)
- Diminuição dos níveis de 5-Metiltetraidrofolato (5-Methyl-THF) no LCR
- DEFICIÊNCIA DE METILENOTETRAIDROFOLATO REDUTASE (MTHFR)
quais são as alterações metabólicas?
○ ELEVAÇÃO dos níveis de HOMOCISTEÍNA total no plasma
○ REDUÇÃO dos níveis de METIONINA
○ Redução severa dos níveis totais de FOLATO no LCR (no sangue pode ser normal)
- DEFICIÊNCIA DE METILENOTETRAIDROFOLATO REDUTASE (MTHFR)
TRATAMENTO:
Tratamento com Betaína: Substrato BHMT, que converte homocisteína em metionina.
- Dose Sugerida:
■ 2–3 g/dia para bebês (dividida em duas doses diárias)
■ 6–9 g/dia para crianças e adultos
■ Ajuste da Dose: de acordo com níveis plasmáticos de homocisteína e metionina.
DISTÚRBIO DO METABOLISMO DA PIRIDOXINA (B6)
DOENÇA DE ANTIQUITINA (ALDH7A1)
Enzima: ALDH7A1
● Função: Degradação da lisina
sua deficiência causa acúmulo de:
α-Aminoadípico ácido semialdeído (AASA)
- Inativa piridoxal 5’-fosfato (forma ativa da piridoxina)
DOENÇA DE ANTIQUITINA (ALDH7A1)
Biomarcador adequado para adequado para triagem neonatal:
6-Oxo-Pipicolato (PIP)
DEFICIÊNCIA DE PIRIDOXAMINA 5’-FOSFATO OXIDASE (PNPO)
QUAL É O QUADRO CLÍNICO?
● Sintomas Clínicos:
○ Semelhantes à deficiência de antiquitina
○ Maior taxa de prematuridade (61% dos casos)
○ Sintomas Neonatais: Crises de alta frequência/status epilepticus (90%), encefalopatia,
● EEG:
○ Severamente anormal com padrão de surto- supressão
● RM:
○ Leucoencefalopatia e atrofia encefálica se o diagnóstico e tratamento forem atrasados
DEFICIÊNCIA DO TRANSPORTADOR DE GLICOSE TIPO 1 (GLUT-1)
A FORMA COMUM (90%) APRESENTA-SE COMO?
- Crises epilépticas frequentes e refratárias iniciando nos primeiros meses de vida.»_space; mioclonias, ausência, tônico-clônica, movimentos oculares.
- Microcefalia PÓS-NATAL (tamanho de cabeça anormalmente pequeno).
- Atraso no desenvolvimento motor.
- Deficiência intelectual.
- Espasticidade e ataxia
- Jejum: Episódios de letargia, confusão, cefaleia e mioclonia
MAMILOS INVERTIDOS
- Devemos pensar em:
doenças congênitas de glicosilação (CDG)
DISTÚRBIOS DA GLICOSILAÇÃO (CDG)
Diagnóstico pode ser feito através de avaliação da GLICOSILAÇÃO da:
TRANSFERRINA
- eletroforese
- espectrometria de massa
- citometria
Síndrome de Cornelia de Lange
- Doença genética rara (1:10.000 – 1:30.000).
- Múltiplos genes e herança dominante ou ligada ao X: causa deficiência da coesina, que ajuda na formação cromossômica e DNA.
QUAIS SÃO OS SINAIS CLÍNICOS CARDIAIS?
- SINÓFRIS OU SOBRANCELHA GROSSA
- NARIZ PEQUENO / PONTE NASAL CÔNCAVA / NARIZ APONTADO PARA CIMA
- FILTRO LONGO OU APAGADO
- LABIO SUPERIOR FINO OU COMISSURA PARA BAIXO
- OLIGODACTILIA OU ADACTILIA
- HÉRNIA DIAFRAGMÁTICA CONGÊNITA
OUTROS: MALFORMAÇÃO RENAL/URINÁRIA/CARDÍACA
- ATRASO DO DESENVOLVIMENTO, MICROCEFALIA, MÃOS E PÉS PEQUENOS, 5º DEDO PEQUENO
SÍNDROME DE WILLIAMS
Ocorre — do cromossomo 7q11.23
MICRODELEÇÃO
- por isso o array detecta
SÍNDROME DE WILLIAMS
CARACTTERÍSTICAS FÍSICAS:
fácies élfica
- Testa larga
- Orelha pontuda
- Estreitamento bitemporal
- Plenitude periorbital
- Padrão de íris estrelada/rendada
- Estrabismo
- Nariz curto, ponta nasal larga
- Achatamento malar
- Filtro longo
- Lábio inferior espesso
- Boca larga
- Má oclusão, maxilar pequeno e lóbulos grandes
- Dentes pequenos e separados
- Prega em epicanto
SÍNDROME DE WILLIAMS
- CARACTERÍSTICAS NEUROCOMPORTAMENTAIS:
ADNPM
- Hipotonia + hipermobilidade
- Início da fala / caminhar sem apoio: 21m
- Dificuldade motor fino
DI
- Leve
- Dificuldade visuoespacial
Personalidade distinta
- Simpatia e empatia excessivas
- Desinibição social
TEA
- Interesses restritos
- Comportamento repetitivo / estereotipado
ESSES ACHADOS SÃO DE QUAL SÍNDROME?
COFFIN-SIRIS
- Malformação da falange distal ou unha do 5º dedo (outros dedos também)
- Cabelo esparso
- Dismorfias craniofaciais: fácies grosseira, lábios grossos e evertidos, ponte e ponta nasal larga, sobrancelha e cílios longos
- Hirsutismo
- Atraso do desenvolvimento
- malformações de SNC, cardíacas e genitourinárias: dandy-walker, agenesia do corpo caloso
SÍNDROME DE COFFIN-SIRIS
É HERDADO DE MANEIRA AUTOSSÔMICA:
DOMINANTE
- Penetrância aparentemente completa
- 200 casos confirmados
- Multigênica (foto)
Achados clínicos (do mais comum ao menos comum)
- Atraso no desenvolvimento / deficiência intelectual: 50% grave, 30% moderado, 20% leve
- Cabelo ralo
- Proeminência das articulações interfalangeanas secundária à má distribuição de gordura subcutânea
- Características faciais : fácies grosseira, narinas antevertidas, filtro longo, boca larga, vermelhão fino do lábio superior e vermelhão grosso do lábio inferior.
- Microcefalia
- Convulsões
DE QUAL SÍNDROME ESTAMOS FALANDO?
Síndrome de Nicolaides-Baraitser
- Variante patogênica no SMARCA2 em heterozigose
- autossômica dominante => todos foram de novo
MUCOPOLISSACARIDOSE TIPO 1
- mutação no gene IDUA, que codifica a codifica a enzima α-L-iduronidase.
A FORMA CLÁSSICA/SÍNDROME DE HURLER, como é a apresentação clínica?
início dos sintomas: < 2 anos
- Atraso no desenvolvimento,
- características faciais distintas: fácies grosseira, lingua grossa
- problemas de visão (como catarata/opacidade de córnea)
- surdez: problemas no ouvido médio e alterações na trompa de Eustáquio.
- problemas cardíacos e hepatoesplenomegalia
- deformidades esqueléticas -> disostose múltipla
- hipermobilidade articular.
- Baixa estatura
mucopolissacaridose tipo 2 / síndrome de hunter
- deficiência da enzima iduronato-2-sulfatase (envolvendo o gene IDS no cromossomo Xq28)
- QUAL É A CLÍNICA?
início dos sintomas: 2 - 4 anos
- parece a tipo 1, mas mais branda que a Hurler
- herança ligada ao X (a única)
- desenvolvimento cognitivo normal no início, mas podem desenvolver dificuldades cognitivas à medida que a doença progride.
- Dificuldade motora
- Dismorfias faciais: rosto grosseiro
- Baixa estatura, artropatias, escoliose
- Redução visual
- Otite média crônica
- Hérnias
- Cardiopatias / hepatoesplenomegalia
Mucopolissacaridose tipo 4 ou Síndrome de Morquio
QUAIS SÃO OS ASPECTOS MARCANTES?
ANORMALIDADES ESQUELÉTICAS PROGRESSIVAS
- Geralmente se apresenta com deformidades esqueléticas mais acentuadas do que alterações faciais, sendo a estatura baixa e as deformidades ósseas os aspectos mais marcantes da síndrome.
ANOMALIAS CONGÊNITAS, HIPOTONIA, COAGULOPATIA, COMPARTIMENTO DE GORDURA LOCALIZADA ANORMALMENTE (FAT PADS), MAMILO INVERTIDO
- ESTÁ ASSOCIADO PRINCIPALMENTE COM QUAL CATEGORIA DE EIM?
DISTÚRBIOS CONGÊNITOS DA GLICOSILAÇÃO
Deficiência de diidropteridina redutase (DHPR)
E
Deficiência de 6-piruvoil-tetrahidropterina sintase (PTPS)
- CAUSAM DEFICIÊNCIA DA TETRAHIDROBIOPTERINA (BH4), O QUE CONSEQUENTEMENTE **PODE AUMENTAR OS NÍVEIS DO — **NO EXAME DE TRIAGEM NEONATAL, OU SEJA, PRECISAMOS SUSPEITAR DESSAS CAUSAS PRINCIPALMENTE QUANDO HÁ ELEVAÇÃO MODERADA DELE.
O QUE É O —?
AUMENTO DA FENILALANINA NO EXAME DE TRIAGEM NEONATAL
- Deve-se suspeitar em todas as crianças com rastreio neonatal positivo para fenilcetonúria, especialmente quando a hiperfenilalaninemia é moderada.
TRIAGEM DE EIM NA URINA
QUAIS (foto) PODEM POSITIVAR EM CASOS DE AMINOACIDOPATIAS?
CLORETO FÉRRICO,
DINITROFENILHIDRAZINA,
BENEDICT
