Antivirala läkemedel Flashcards
Vilka är syften och målen för antiviral läkemedelsbehandling?
Syfte:
- Mildra symtom
- Förkorta sjukdomstid
- Bromsa / förebygga sjukdomsutveckling
Mål:
- Hämma virusreplikationen
- Förstärka immunförsvaret
Vilka problem uppstår för antiviralforskningen?
- Toxicitet
- Svårt att göra läkemedel utan biverkningar, pga. virusreplikation är så nära relaterat till cellulära processer
- Intracellulära patogener - vårdceller påverkas lätt av läkemedelssubstansen
- Många virus är svåra eller farliga att jobba med
- Ex. Humant calicivirus är svårt att odla i cellkultur
- Speciell skyddsutrustning krävs ibland
- Akuta infektioner hinner inte behandlas
- Höga viruskoncentrationer när symptom uppträder
- Snabbt insatt behandling är av stor vikt
- Inga bredspektrum-antiviraler fungerar mot allt
- Endast verksamt mot replikerande virus
- Svårt att hitta angreppsstategi mot latenta virus
- Resistensutveckling
- Virus har hög mutationsfrekvens
- Kombinationsterapi ofta nödvändig
Vilka virussjukdomar / virusgrupper har för tillfället behandling med antiviraler?
- Herpesgruppens virus (Herpes simplex typ 1 och 2, Varicella-Zoster, Cytomegalovirus)
- Hepatit B
- Hepatit C
- HIV
- Influensa A
- Influensa B
Vilka angreppspunkter hos viruset finns för antivirala läkemedel?
- Inbidning till / fusion med värdcell
- Avklädning av virushölje
- RNA-/DNA-replikation
- Integration
- Transkription
- Translation
- Virussammansättande och virusfrisättning
Vilken är angreppspunkten (target för behandling) vid antiviral behandling av Herpesvirus?
- Herpesvirus är DNA-virus med kubisk kapsid och hölje
- Angreppspunkten är DNA-polymeras
Inhibering av DNA-polymeras görs med vad? Hur fungerar det?
Nukleosidanaloger
- Falska DNA-byggstenar, ska likna de nukleosider vi har
- Hämmar DNA-replikation
- “Chain-terminators”: fosforyleras → aktiveras → virus-DNA-kedjan avslutas
*
Vad är nukleotidanaloger? Vad gör de?
- Som nukleosidanaloger, men har redan en påkopplad fosfatgrupp
- Hämmar DNA-replikation
- Behöver fosforyleras med ytterligare 2 fosfatgrupper
- Är också “chain-terminators”
Ge exempel på DNA-polymeras hämmare?
- Aciklovir
- Ganciklovir
- Foscarnet
Berätta om Aciklovir. Vad är den för analog, vilka virus används den för, vilken nivå av toxicitet, etc.
- Guanosinanalog
- Används för Herpesvirus - bäst effekt för Herpes simplex
- Varicella-Zostervirus kräver högre dos
- Fosforyleras av herpesvirusets tymidinkinas
- Aktiveras endast i infekterade celler
- Låg toxicitet
Inkluderar nukleosidanalogerna Aciklovir, Valaciklovir, Famciklovir
Verkningsmekanism för Aciklovir?
Berätta om Ganciklovir. Vad är den för analog, vilka virus används den för, vilken nivå av toxicitet, etc.
- Guanosinanalog
- Används främst vid Cytomegalovirus-infektion
- Liknar Aciklovir men har ytterligare -OH
- Kan ge allvarliga biverkningar
- Aktiveras (kanske inte helt uteslutande) av tymidinkinas
Berätta om Foscarnet. Vad är den för analog, vilka virus används den för, vilken nivå av toxicitet, etc.
- Pyrofosfatanalog
- Används för behandling av CMV, men även HSV-1 och HSV-2
- Binder virus-DNA-polymeras vid koncentrationer där cellulära DNA-polymeras inte påverkas
- Dosberoende - låg dos påverkar virus-DNA-polymeras
- Används vid Aciklovir resistens
Vad är Letermovir? När används det?
- Terminashämmare vid Cytomegalovirus-infektion
- Ett terminaskomplex: UL51, UL56 och UL89 - de proteiner som används för att klyva av ett helt virusgenom flr att packeteras i viruskapsiden
- Funktionellt mot CMV med resistens mot Ganciklovir
Vad är verkningsmekanismen för terminashämmare?
Vilka är angreppspunkterna för antiviraler mot HIV?
Retrovirus är RNA-virus ss+ med helikal kapsid och hölje
Angreppspunkt:
- Reverst transkriptas - angrips oftast
- Proteas
- Integras
- CCR5-antagonist
- Fusionshämmare
Vad hämmar antiviralen Maraviroc? Berätta om vad den gör, när den används, osv?
- Det är en inbidningshämmare
- Används vid HIV-behandling
- Binder till CCR5 och CD4-positiva vita blodkroppar, som HIV använder som co-receptorer
- Blockerar inbindning till vita blodceller för glykoprotein 120 på HIV-virusytan
- Förhindrar att viruset kan ta sig in i cellerna
Vad hämmar antiviralen Enfuvirtide? Berätta om vad den gör, när den används, osv?
- Den är en fusionshämmare
- Används vid behandling av HIV
- Hämmar strukturförändringen av HIV gp41 - strukturell förändring av gp41 ger fusion av membran
- Blockerar fusion mellan virus och cellmembranet
Vilka nukleosidanaloger (NRTI) kan användas vid HIV-behandling?
- Zidovudin
- Stavudin
- Lamivudin
- Abakavir
- Emtricitabin
Vad står NRTI för?
Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors
Vad gör nukleosidanalogerna vid HIV-behandling?
- De är analoger till olika nukleosider
- Hämmar reverse transkriptas
- Måste fosforyleras i cellen (av värdcellens kinaser) för aktivering
- Kan aktiveras både i friska och infekterade celler
Ge exempel på nukleotidanaloger? Vad gör dessa?
Tenofovir disoproxil (TDF) och Tenofovir alafenamid (TAF)
- Hämmar reverst transkriptas
- TDF och TAF har en hög barriär mot resistens
Vad är NNRTI, och ge exempel på sådana?
Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor
- Efavirenz
- Nevirapin etravirin
- Rilpivirin
Vad gör icke-nukleosidanaloger?
- Hämmar reverst transkriptas
- Binder ej till aktivt säte på det omvända transkriptaset utan någonannanstans → konformationsändring
- Konformationsändring → sämre enzymfunktion
- Hämmar inte i replikationssteget
Ge exempel på integrashämmare vid HIV-behandling?
- Raltegravir
- Elvitegravir
- Dolutegravir
Vad gör integrashämmare?
- Blockerar HIV-integras
- Förhindrar integration av viralt genetiskt material i värdens kromosomer
- Motverkar uppkomst av latent HIV
- Ger snabb nedgång i HIV viral load
Vad gör proteashämmare och vad används de till?
- Ex. Hepatit C och HIV gör långa polyproteiner med flera proteiner, och för att få loss enskilda proteiner krävs proteaser
- Proteashämmare hämmar klyvning av polyproteinerna, eftersom de innehåller en icke-klyvbar peptidliknande bidning omgiven av aromatiska ringar
- Hämmad klyvning → defekta proteiner
- Förhindrar därmed bildning av mogna infektiösa viruspartiklar
Ge exempel på proteashämamre vid HIV-behandling?
- Saquinavir
- Indinavir
- Ritonavir
- Fosamprenavir
- Atazanavir
- Tipranavir
- Darunavir
- Lopinavir
Vilken är angreppspunkten för antiviraler mot Hepatit B?
Ett DNA-virus ss/ds med kubisk kapsid och hölje
- DNA-polymeras
- Reverst transkriptas
- Inbindning
Ge exempel på nukleosidanaloger vid behandling av Hepatit B?
- Lamivudin
- Telbivudin
- Entekavir
Vad gör nukleosidanaloger vid Hepatit B-behandling? Finns biverkningar? Är Hepatit B resistent mot dessa?
- Hämmar DNA-polymeras (och reverst transkriptas)
- Resulterar i minskad viral replikation
- Få biverkningar
- Resistensrisk för Lamivudin och Tebivudin
Ge exempel på nukleotidanaloger (Hepatit B)?
- Adefovir (ADV)
- Tenofovir disoproxil (TDF)
- Tenofovir alafenamid (TAF)
Vad gör nukleotidanaloger vid Hepatit B-behandling? Är Hepatit B resistent mot dessa?
- Hämmar DNA-polymeras och reverst transkriptas
- TDF och TAF har hög barriär mot resistens
Vad gör inbindningshämmaren Bulevirtide / Myrkludex (vid Hepatit B-behandling)?
- 47 aminosyror från preS1 i L proteinet i HBV
- Inhiberar bindning till NTCP-receptorn (natrium/gall salt transport)
- Blockerar receptorinbindningar för HBV och HDV, och funktionen slås ut
Vilken är angreppspunkten för antiviraler mot Hepatit C?
Hepatit C är ett RNA-virus ss+ med sfärisk kapsid och hölje
Angreppspunkt:
- NS5A
- NS5B-polymeras
- NS3/4A proteas
Ge exempel på NS5A-hämmare?
- Daklatasvir
- Ledipasvir
- Ombitasvir
- Pibrentasvir
- Velpatasvir
- Elbasvir
Vad är NS5A och var gör NS5A-hämmare?
- NS5A är ett nödvändigt protein för virusreplikation
- NS5A-hämmare hämmar viral RNA-replikation
- Hämmar bildning av viruspartiklar
- Kombinationsmedicinering - problem med resistens gör detta till ett krav
Vad är verkningsmekanismen för NS5A-hämmare?
Ge exempel på NS5B-hämmare?
- Sofosbuvir
- Dasabuvir
Vad gör NS5B-hämmare?
- Hämmar RNA-beroende RNA-polymeras
- Sofosbuvir är en nukleotidanalog (uridintrifosfatanalog)
- Dasabuvir är en icke-nukleotid hämmare - binder någonannanstans
- Kombinationsmedicinering krävs, precis som för NS5A-hämmare
Vad är verkningsmekanise´men för NS5B-hämmare?
Ge exempel på proteashämmare som används vid Hepatit C-behandling?
- Telaprevir
- Boceprevir
- Simeprevir
- Grazoprevir
- Paritaprevir
- Glekaprevir
- Voxilaprevir
Vad gör proteashämmare som används vid Hepatit C-behandling?
- Hämmar klyvning av polyprotein (NS3/4-proteashämmare)
- Leder till defekta virusproteiner
Vad är angreppspunkten för antiviraler mot Influensa?
Influensa är ett RNA-virus ss- segmenterat genom med helikal kapsid och hölje
- Angreppspunkt är neuraminidas
Ge exempel på neuraminidashämmare?
- Oseltamivir (Tamiflu®)
- Zanamivir (Relenza®)
Vad liknar neuraminidashämmare och vad gör de?
- Liknar sialinsyra som finns i receptorer på cellens yta
- Hämmar viralt neuraminidas → virus kan ej lossna från värdcellen
- Måste ges tidigt i en infektion, för att förhindra att virus ska lossna och fortsätta sprida sig
Vad är Ribavirin? Berätta om när den används, om biverkningar är vanliga och när det används?
- En “bredspektrumsviral”
- Liknar guanosin
- Komplex verkningsmekanism
- För Hepatit C kan ribavin kompineras med interferon-α eller andra hepatitläkemedel
- Anemi är vanlig biverkan
- Används vid infektion där inga bra alternativ finns, ex. RSV
Vad är (Peg)-Interferon α?
Berätta om den. När kan det ges, vad gör den, är biverkningar vanliga, osv?
- Kan ges både vid Hepatit B och C
- Stimulerar immunceller och förstärker immunförsvaret
- Signalerar till infekterade celler att upphöra syntes av virala proteiner
- Betydligt mycket mer biverkningar än för nukleosidanaloger
Hos vilka virus är resistensutveckling vanligast?
Vanligast hos RNA-virus (tack vare snabbare replikationstid)
Vanligt hos virus som använder reverst transkriptas
Vilka är de påverkande faktorer vid resistensutveckling?
- Mutationsfrekvens
- Generationstid - hur snabbt virus replikerar
- Genetisk barriär - antal mutationer för höggradig resistens
- Förmåga att behålla infektiviteten vid mutationer -
Hur kan man motverka antiviral resistens?
- Virusreplikation måste blockeras helt
- Fungerar ej att bara blockera delvis!
- Kombinationsterapi kan krävas vid snabbreplikerande virus
