Antivirala läkemedel Flashcards
1
Q
Vilka är syften och målen för antiviral läkemedelsbehandling?
A
Syfte:
- Mildra symtom
- Förkorta sjukdomstid
- Bromsa / förebygga sjukdomsutveckling
Mål:
- Hämma virusreplikationen
- Förstärka immunförsvaret
2
Q
Vilka problem uppstår för antiviralforskningen?
A
- Toxicitet
- Svårt att göra läkemedel utan biverkningar, pga. virusreplikation är så nära relaterat till cellulära processer
- Intracellulära patogener - vårdceller påverkas lätt av läkemedelssubstansen
- Många virus är svåra eller farliga att jobba med
- Ex. Humant calicivirus är svårt att odla i cellkultur
- Speciell skyddsutrustning krävs ibland
- Akuta infektioner hinner inte behandlas
- Höga viruskoncentrationer när symptom uppträder
- Snabbt insatt behandling är av stor vikt
- Inga bredspektrum-antiviraler fungerar mot allt
- Endast verksamt mot replikerande virus
- Svårt att hitta angreppsstategi mot latenta virus
- Resistensutveckling
- Virus har hög mutationsfrekvens
- Kombinationsterapi ofta nödvändig
3
Q
Vilka virussjukdomar / virusgrupper har för tillfället behandling med antiviraler?
A
- Herpesgruppens virus (Herpes simplex typ 1 och 2, Varicella-Zoster, Cytomegalovirus)
- Hepatit B
- Hepatit C
- HIV
- Influensa A
- Influensa B
4
Q
Vilka angreppspunkter hos viruset finns för antivirala läkemedel?
A
- Inbidning till / fusion med värdcell
- Avklädning av virushölje
- RNA-/DNA-replikation
- Integration
- Transkription
- Translation
- Virussammansättande och virusfrisättning
5
Q
Vilken är angreppspunkten (target för behandling) vid antiviral behandling av Herpesvirus?
A
- Herpesvirus är DNA-virus med kubisk kapsid och hölje
- Angreppspunkten är DNA-polymeras
6
Q
Inhibering av DNA-polymeras görs med vad? Hur fungerar det?
A
Nukleosidanaloger
- Falska DNA-byggstenar, ska likna de nukleosider vi har
- Hämmar DNA-replikation
- “Chain-terminators”: fosforyleras → aktiveras → virus-DNA-kedjan avslutas
*
7
Q
Vad är nukleotidanaloger? Vad gör de?
A
- Som nukleosidanaloger, men har redan en påkopplad fosfatgrupp
- Hämmar DNA-replikation
- Behöver fosforyleras med ytterligare 2 fosfatgrupper
- Är också “chain-terminators”
8
Q
Ge exempel på DNA-polymeras hämmare?
A
- Aciklovir
- Ganciklovir
- Foscarnet
9
Q
Berätta om Aciklovir. Vad är den för analog, vilka virus används den för, vilken nivå av toxicitet, etc.
A
- Guanosinanalog
- Används för Herpesvirus - bäst effekt för Herpes simplex
- Varicella-Zostervirus kräver högre dos
- Fosforyleras av herpesvirusets tymidinkinas
- Aktiveras endast i infekterade celler
- Låg toxicitet
Inkluderar nukleosidanalogerna Aciklovir, Valaciklovir, Famciklovir
10
Q
Verkningsmekanism för Aciklovir?
A
11
Q
Berätta om Ganciklovir. Vad är den för analog, vilka virus används den för, vilken nivå av toxicitet, etc.
A
- Guanosinanalog
- Används främst vid Cytomegalovirus-infektion
- Liknar Aciklovir men har ytterligare -OH
- Kan ge allvarliga biverkningar
- Aktiveras (kanske inte helt uteslutande) av tymidinkinas
12
Q
Berätta om Foscarnet. Vad är den för analog, vilka virus används den för, vilken nivå av toxicitet, etc.
A
- Pyrofosfatanalog
- Används för behandling av CMV, men även HSV-1 och HSV-2
- Binder virus-DNA-polymeras vid koncentrationer där cellulära DNA-polymeras inte påverkas
- Dosberoende - låg dos påverkar virus-DNA-polymeras
- Används vid Aciklovir resistens
13
Q
Vad är Letermovir? När används det?
A
- Terminashämmare vid Cytomegalovirus-infektion
- Ett terminaskomplex: UL51, UL56 och UL89 - de proteiner som används för att klyva av ett helt virusgenom flr att packeteras i viruskapsiden
- Funktionellt mot CMV med resistens mot Ganciklovir
14
Q
Vad är verkningsmekanismen för terminashämmare?
A
15
Q
Vilka är angreppspunkterna för antiviraler mot HIV?
A
Retrovirus är RNA-virus ss+ med helikal kapsid och hölje
Angreppspunkt:
- Reverst transkriptas - angrips oftast
- Proteas
- Integras
- CCR5-antagonist
- Fusionshämmare
16
Q
Vad hämmar antiviralen Maraviroc? Berätta om vad den gör, när den används, osv?
A
- Det är en inbidningshämmare
- Används vid HIV-behandling
- Binder till CCR5 och CD4-positiva vita blodkroppar, som HIV använder som co-receptorer
- Blockerar inbindning till vita blodceller för glykoprotein 120 på HIV-virusytan
- Förhindrar att viruset kan ta sig in i cellerna
17
Q
Vad hämmar antiviralen Enfuvirtide? Berätta om vad den gör, när den används, osv?
A
- Den är en fusionshämmare
- Används vid behandling av HIV
- Hämmar strukturförändringen av HIV gp41 - strukturell förändring av gp41 ger fusion av membran
- Blockerar fusion mellan virus och cellmembranet
18
Q
Vilka nukleosidanaloger (NRTI) kan användas vid HIV-behandling?
A
- Zidovudin
- Stavudin
- Lamivudin
- Abakavir
- Emtricitabin
19
Q
Vad står NRTI för?
A
Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors
20
Q
Vad gör nukleosidanalogerna vid HIV-behandling?
A
- De är analoger till olika nukleosider
- Hämmar reverse transkriptas
- Måste fosforyleras i cellen (av värdcellens kinaser) för aktivering
- Kan aktiveras både i friska och infekterade celler
21
Q
Ge exempel på nukleotidanaloger? Vad gör dessa?
A
Tenofovir disoproxil (TDF) och Tenofovir alafenamid (TAF)
- Hämmar reverst transkriptas
- TDF och TAF har en hög barriär mot resistens
22
Q
Vad är NNRTI, och ge exempel på sådana?
A
Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor
- Efavirenz
- Nevirapin etravirin
- Rilpivirin
23
Q
Vad gör icke-nukleosidanaloger?
A
- Hämmar reverst transkriptas
- Binder ej till aktivt säte på det omvända transkriptaset utan någonannanstans → konformationsändring
- Konformationsändring → sämre enzymfunktion
- Hämmar inte i replikationssteget
24
Q
Ge exempel på integrashämmare vid HIV-behandling?
A
- Raltegravir
- Elvitegravir
- Dolutegravir
25
Vad gör integrashämmare?
* Blockerar HIV-integras
* Förhindrar integration av viralt genetiskt material i värdens kromosomer
* Motverkar uppkomst av latent HIV
* Ger snabb nedgång i HIV viral load
26
Vad gör proteashämmare och vad används de till?
* Ex. *Hepatit C* och HIV gör långa polyproteiner med flera proteiner, och för att få loss enskilda proteiner krävs proteaser
* Proteashämmare hämmar klyvning av polyproteinerna, eftersom de innehåller en icke-klyvbar peptidliknande bidning omgiven av aromatiska ringar
* Hämmad klyvning → defekta proteiner
* Förhindrar därmed bildning av mogna infektiösa viruspartiklar
27
Ge exempel på proteashämamre vid HIV-behandling?
* Saquinavir
* Indinavir
* Ritonavir
* Fosamprenavir
* Atazanavir
* Tipranavir
* Darunavir
* Lopinavir
28
Vilken är angreppspunkten för antiviraler mot *Hepatit B*?
Ett DNA-virus ss/ds med kubisk kapsid och hölje
* DNA-polymeras
* Reverst transkriptas
* Inbindning
29
Ge exempel på nukleosidanaloger vid behandling av Hepatit B?
* Lamivudin
* Telbivudin
* Entekavir
30
Vad gör nukleosidanaloger vid Hepatit B-behandling? Finns biverkningar? Är Hepatit B resistent mot dessa?
* Hämmar DNA-polymeras (och reverst transkriptas)
* Resulterar i minskad viral replikation
* Få biverkningar
* Resistensrisk för Lamivudin och Tebivudin
31
Ge exempel på nukleotidanaloger (Hepatit B)?
* Adefovir (ADV)
* Tenofovir disoproxil (TDF)
* Tenofovir alafenamid (TAF)
32
Vad gör nukleotidanaloger vid Hepatit B-behandling? Är Hepatit B resistent mot dessa?
* Hämmar DNA-polymeras och reverst transkriptas
* TDF och TAF har hög barriär mot resistens
33
Vad gör inbindningshämmaren Bulevirtide / Myrkludex (vid Hepatit B-behandling)?
* 47 aminosyror från preS1 i L proteinet i HBV
* Inhiberar bindning till NTCP-receptorn (natrium/gall salt transport)
* Blockerar receptorinbindningar för HBV och HDV, och funktionen slås ut
34
Vilken är angreppspunkten för antiviraler mot Hepatit C?
Hepatit C är ett RNA-virus ss+ med sfärisk kapsid och hölje
Angreppspunkt:
* NS5A
* NS5B-polymeras
* NS3/4A proteas
35
Ge exempel på NS5A-hämmare?
* Daklatasvir
* Ledipasvir
* Ombitasvir
* Pibrentasvir
* Velpatasvir
* Elbasvir
36
Vad är NS5A och var gör NS5A-hämmare?
* NS5A är ett nödvändigt protein för virusreplikation
* NS5A-hämmare hämmar viral RNA-replikation
* Hämmar bildning av viruspartiklar
* Kombinationsmedicinering - problem med resistens gör detta till ett krav
37
Vad är verkningsmekanismen för NS5A-hämmare?
38
Ge exempel på NS5B-hämmare?
* Sofosbuvir
* Dasabuvir
39
Vad gör NS5B-hämmare?
* Hämmar RNA-beroende RNA-polymeras
* Sofosbuvir är en nukleotidanalog (uridintrifosfatanalog)
* Dasabuvir är en icke-nukleotid hämmare - binder någonannanstans
* Kombinationsmedicinering krävs, precis som för NS5A-hämmare
40
Vad är verkningsmekanise´men för NS5B-hämmare?
41
Ge exempel på proteashämmare som används vid Hepatit C-behandling?
* Telaprevir
* Boceprevir
* Simeprevir
* Grazoprevir
* Paritaprevir
* Glekaprevir
* Voxilaprevir
42
Vad gör proteashämmare som används vid Hepatit C-behandling?
* Hämmar klyvning av polyprotein (NS3/4-proteashämmare)
* Leder till defekta virusproteiner
43
Vad är angreppspunkten för antiviraler mot Influensa?
Influensa är ett RNA-virus ss- segmenterat genom med helikal kapsid och hölje
* **Angreppspunkt** är neuraminidas
44
Ge exempel på neuraminidashämmare?
* Oseltamivir (Tamiflu®)
* Zanamivir (Relenza®)
45
Vad liknar neuraminidashämmare och vad gör de?
* Liknar sialinsyra som finns i receptorer på cellens yta
* Hämmar viralt neuraminidas → virus kan ej lossna från värdcellen
* Måste ges tidigt i en infektion, för att förhindra att virus ska lossna och fortsätta sprida sig
46
Vad är Ribavirin? Berätta om när den används, om biverkningar är vanliga och när det används?
* En "bredspektrumsviral"
* Liknar guanosin
* Komplex verkningsmekanism
* För Hepatit C kan ribavin kompineras med interferon-α eller andra hepatitläkemedel
* Anemi är vanlig biverkan
* Används vid infektion där inga bra alternativ finns, ex. RSV
47
Vad är (Peg)-Interferon α?
Berätta om den. När kan det ges, vad gör den, är biverkningar vanliga, osv?
* Kan ges både vid Hepatit B och C
* Stimulerar immunceller och förstärker immunförsvaret
* Signalerar till infekterade celler att upphöra syntes av virala proteiner
* Betydligt mycket mer biverkningar än för nukleosidanaloger
48
Hos vilka virus är resistensutveckling vanligast?
Vanligast hos RNA-virus (tack vare snabbare replikationstid)
Vanligt hos virus som använder reverst transkriptas
49
50
Vilka är de påverkande faktorer vid resistensutveckling?
* Mutationsfrekvens
* Generationstid - hur snabbt virus replikerar
* Genetisk barriär - antal mutationer för höggradig resistens
* Förmåga att behålla infektiviteten vid mutationer -
51
Hur kan man motverka antiviral resistens?
* Virusreplikation måste blockeras helt
* Fungerar ej att bara blockera delvis!
* Kombinationsterapi kan krävas vid snabbreplikerande virus
