Antibiotika och antibiotikaresistens

Question 1

Vad är antibiotika?

Answer 1

Antibiotika är ett samlingsbegrepp för de läkemedel som används för att behandla infektioner som beror på bakterier

Question 2

Varifrån får vi antibiotika?

Answer 2

• Naturliga ämnen producerade av svampar eller bakterier
• Kan också vara helt syntetiskt framställd

Question 3

När antibiotika framställs vill vi att den ska ha selektiv effekt, vad menas med det?

Answer 3

Att antibiotikan ska angripa specifika strukturer på bakterien som vi antingen saknar eller som ser annorlunda ut hos oss än för bakterien

Annars hade våra kroppsegna celler tagit skada

Question 4

Du ska designa det perfekta antibiotikumet och väljer att utgå ifrån sex klassiska punkter för att nå det ideala läkemedlet. Vilka sex punkter menas?

Answer 4

• Toxiskt för bakterien men inte för våra celler
• Baktericid effekt allra helst istället för bakteriostatisk (Avdödande vs tillväxthämmande)
• Att läkemedlet är verksamt i den infekterade lokalen - att din antibiotika visar på bra farmakokinetiska egenskaper med upptag osv.
• Att det är relativt prisvärt
• Små och få bieffekter för människor
• Låg risk för resistensutveckling

Question 5

Vad innebär baktericid, respektive bakteriostatisk effekt?

Answer 5

• Baktericid - avdödande
• Bakteriostatisk - tillväxthämmande

Question 6

Det finns 6 huvudmekanismer för hur antibiotikum verkar, nämn dessa?

Answer 6

1. Förhindrar cellväggsyntes
2. Påverkar cellmembran
3. Påverkar proteinsyntes
4. Påverkar DNA
5. Påverkar RNA-syntes
6. Förhindrar folsyrasyntes

Question 7

Betalaktam-antibiotika är den överlägset mest använda antibiotika-klassen. Hur funkar den?

Answer 7

Betalaktam-antibiotika är ett antibiotikum vars primärfunktion är att förhindra cellväggsyntesen hos bakterier

Specifikt så påverkar betalaktam-antibiotika penicillin-bindande-protein (PBP)

PBP är transpeptidaser, enzymer som korsbinder peptidoglykan och stabiliserar bakteriers cellvägg

Betalaktam binder till PBP och förhindrar dess stabilisering av bakteriers cellvägg

Question 9

Nämn 4 exempel på läkemedelsgrupper som är betalaktam-antibiotika?

Answer 9

• Penicillin
• Cefalosporiner
• Karbapenemer
• Monobaktamer

Question 10

Varifrån fås penicilliner helst ur ett framställningsperspektiv?

Answer 10

Från svampen Penicillium chrysogenum för att sedan modifieras till semi-syntetiska former

Det är mer ekonomiskt än att framställa det 100 % syntetiskt

Question 11

Mot vilka bakterier används smalspektrum penicilliner främst?

Answer 11

Mot G+ bakterier (streptokocker, pneumokocker)

Question 12

Det finns något som heter penicillinas-resistent antibiotika, men vad är penicillinas för något?

Answer 12

Penicillinas är ett enzym som vissa bakterier producerar för att bryta ner penicillin

Question 13

Vad är β-laktamas?

Answer 13

β-laktamas är resistensproteiner som bakterier framställer för att bli resistenta mot olika sorters antibiotika

Question 14

Vid utveckling av antibiotika har kemister och farmakologer gått två vägar för att komma runt problemet med att vissa bakterier tillverkar enzym som bryter ner antibiotika för att bli resistenta. Vilka två vägar tänker vi på?

Answer 14

• Utveckla antibiotika som är resistent mot bakteriernas enzymer, t.ex. penicillinas-resistent antibiotika som flukloxacillin. Antibiotikan är resistent mot bakteriens resistensfaktor.
• Utveckla antibiotika med tillsats att betalaktamas-hämmare, ämnen som hämmar bakteriernas enzymer så att grund-antibiotikan kan verka. T.ex. penicilliner med betalaktamas-hämmare som Amoxicillin/klavulansyra. Dessa är alltså på sätt och viss kombinationspreparat.

Question 15

Från slides om betalaktam antibiotika:

“Olika _______ bestämmer aktivitetsgrad, spektrum, absorption, eliminering etc”… kan du lista ut vilket ord som saknas?

Answer 15

Ordet som saknas är “sidokedjor (R)”

Question 16

Nämn några bra grejer om cefalosporiner och deras egenskaper. Nämn också en dålig grej!

Answer 16

Bra:

• Relativt brett spektrum (kanske kan vara bra i just ditt fall? Vem vet? Beror på!)
• Resistent mot de flesta penicillinaserna
• Finns olika generationer av cefalosporiner med olika spektrum. Tidiga generationer är generellt sett effektiva mot grampositiva medan senare generationer är mer effektiva mot gramnegativa bakterier → de kan som grupp användas mot många olika bakterier

Dåligt:

• De kan orsaka feber och allergiska reaktioner → se upp med biverkningar i särskillda fall

Question 17

En av betalaktam-antibiotikumen som vi gick igenom under föreläsningen sades vara en last-resort antibiotika. Vilken?

Question 18

• Karbapenemerna - ex. imipenem, meropenem
• Finns en låg resistens mot dessa i Sverige, så vi vill kvarhålla det så

Question 19

“Monobaktamer är käcka i vissa fall jämfört med andra betalaktamer, särskilt då ……………….”

Ja, när är de särskilt käcka?

Answer 19

• När patient har penicillin allergi
• Penicillin, cefalosporiner och karbapenemer ger ofta kors-allergi reaktioner hos allergiska patienter.

Question 20

Utöver betalaktam-antibiotikum nämndes en annan klass antibiotika som även den targetar bakteriers cellvägg men på ett annat sätt, vilken är klassen och hur funkar den?

Answer 20

• Glykopeptidantibiotika
• Glykopeptider är stora klumpiga molekyler. Dessa kan binda till D-alanin i bakteriers korsbryggor i cellväggen och blir som fysiska hinder för cellväggens korsbryggor. Väggen förlorar sin stabilitet och gör sönder -> bakterien dör. Antibiotikan är som du kanske förstår särskilt lämplig mot G+ bakterier.

Question 21

Det vanligaste glykopeptidantibiotikumet är också en s.k. last-resort antibiotika. Vilket antibiotikum tänker vi på och när bör det administreras?

Answer 21

Vankomycin, inte mycket resistens ännu

Ges mot stafylokock-infektion som är penicillin- och methicillinresistent, eller vid penicillinallergi och vid vissa enterokock infektioner

Question 22

Nämn två antibiotikaklasser med verkningsmekanism “påverkar cellmembranet”. Kan du beskriva hur dina exempel fungerar mer specifikt?

Answer 22

• Polymixiner - ex. polymixin B eller colistin (polymyxin E). Dessa interagerar med membranlipider och orsakar läckage, speciellt hos G-
• Daptomycin - dessa sätter sig i plasmamembranet hos G+ och orsakar läckage

Question 23

Vi vet att en verkningsmekanism som antibiotika kan ha är att påverka bakteriers proteinsyntes. Ofta involverar detta att påverka någon av ribosomens subenheter. Kan du ge exempel på antibiotika-klasser med denna verkningsmekanism och vilken ribosomal subenhet de påverkar?

Answer 23

Binder till ribosomens 30S subenhet:

• Aminoglykosider (tobramycin, gentamicin, amikacin)
• Tetracykliner (tetracyklin, doxycyklin)

Binder ribosomens 50S subenhet:

• Makrolider (erytromycin, klaritromycin, azotromycin)
• Linkosamider (klindamycin)
• Kloramfenikol
• Oxazolidiner (linezolid)

Question 24

Hur påverkar en aminoglykosid en bakteries ribosom?

Answer 24

• Den ändrar formen på ribosomens 30S subenhet, detta resulterar i att kod på mRNA avläses felaktigt och protein som syntetiseras blir felaktiga
• En teori om varför detta är så effektivt är att membranproteiner blir felaktiga, vilket orsakar läckage och bakteriedöd

Question 25

Hur påverkar makrolider en bakteries ribosom?

Answer 25

• De binder till ribosomens 50S subenhet och blockerar exit tunneln
• Nya proteiner kan inte lämna ribosomen och blir fast, ribosomen slås ut

Question 26

Hur påverkar tetracykliner en bakteries ribosom?

Answer 26

• De blockerar inbindning av tRNA till mRNA-ribosom-komplexet på 30S subenheten
• Eventuellt bra att veta - tetracykliner kanske kan slå ut p-piller och graviditet har inträffat när behandling kombinerats… små urval-studier dock

Question 27

Nämn en last-resort antibiotika-klass med verkningsmekanismen “hämmar proteinsyntes”?

Answer 27

• Oxazolodiner, enda exemplet som finns är linezolid (Zyvox)

Question 28

Nämn några antibiotikaklasser med verkningsmekanismen “påverkar DNA”?

Answer 28

• Kinoloner
• Nitromidizaloer
• Nitrofurantion

Question 29

Hur fungerar kinoloner? Förklara gärna lite mer specifikt än att bara nämna dess generella verkningsmekanism?

Answer 29

• Kinoloner binder till topoisomeraser och förhindrar återligering av avklippta DNA-strängar efter supercoiling
• För supercoiling måste två delar av samma ihopbuntade, cirkulära DNA-molekyl föras över varandra, för detta är klippning nödvändigt
• Kinoloner gör att enzymen topoisomeraser ej kan länka samman DNA-delarna igen

Question 30

Varför brukar man kombinationsbehandla med sulfonamider/trimetoprim?

Answer 30

• Det ger en kraftigare effekt, de två lkm-klasserna går på olika ställen i folsyrasyntesen och kombinationsbehandling ger således en kraftigare bakteriedödande effekt
• Den kraftigare effekten innebär en lägre risk för resistensutveckling, men den innebär också mer biverkningar
• Kombinationsbehandling går på både G+ och G- bakterier, tex stafylokocker och enterobakterier

Question 31

Nämn en antibiotikaklass med verkningsmekanismen “påverkar RNA-syntes”.

Nämn också vad som är mycket viktigt att tänka på gällande denna antibiotikaklass?

Answer 31

• Rifamyciner - ex. rifampicin
• Dessa inhiberar bakteriellt RNA polymeras - bakteriernas transkription förhindras
• Tänk på den extremt snabba resistensutvecklingen! Dessa läkemedel ska alltid ges i kombination med andra preparat!

Question 32

Nämn två antibiotikaklasser med verkningsmekanismen “förhindrar folsyrasyntes”?

Answer 32

• Sulfonamider
• Trimetoprim

Question 33

Vi tar den igen! Vilka är de olika verkningsmekanismerna som antibiotika kan ha?

Answer 33

1. Påverkar cellväggsyntesen
2. Påverkar cellmembranet
3. Påverkar proteinsyntesen
4. Påverkar DNA-funktioner
5. Påverkar RNA-syntes
6. Påverkar folsyrasyntesen

Question 34

Kan du sätta in de olika antibiotikaklasserna du kan under deras respektive verkningsmekanism?

Answer 34

Question 35

Vad är skillnaden på naturlig och förvärvad resistens?

Answer 35

Naturlig resistens (intrinsic resistance) = antibiotikan funkade aldrig från början. Exempelvis:

• avsaknad av cellvägg gör Mycoplasma okänsliga för betalaktam-antibiotika
• Yttre membranet hos gramnegativa bakterier gör dem okänsliga för vankomycin

Förvärvad resistens = har uppkommit från att bakterier utsatts för antibiotika. Uppkommer på två sätt:

• Mutationer i befintligt DNA
• Upptag av nytt DNA via horisontell genöverföring
  
  • Konjugation
  • Transformation
  • Transduktion

Question 36

På vilka två sätt uppkommer förvärvad resistens hos bakterier?

Answer 36

• Mutationer i befintligt DNA
• Upptag av nytt DNA via horisontell genöverföring
  
  • Konjugation
  • Transformation
  • Transduktion

Question 37

Ge exempel på olika sorters förvärvad antibiotikaresistens bakterier kan ha. Vilka egenskaper kan bakterien få som gör den resistent?

Answer 37

• Enzymatiskt inaktivering av antibiotika, t.ex. β-laktamas
• Minskat upptag av antibiotika
• Ökad utpumpning av antibiotika
• Förändrade målstrukturer för antibiotika - antibiotikans ursprungliga targetstruktur ändras så den inte längre biter…
  
  • Mutationer i befintlig målstrukturgen
  • Enzymatisk modifiering av befintlig målstruktur
  • Förvärvad gen, vars produkt ger fysiskt skydd
  • Förvärvad gen som ger homologt protein med samma funktion som målstruktur men som är okänslig för antibiotika → protein ändras strukturellt men inte funbktionellt för bakterien! → antibiotika biter inte men bakteriens funktion kvarstår

Question 38

Varför uppstår antibiotikaresistens?

Answer 38

• Selektionstryck
• Det är helt naturlig och logisk evolution från bakteriernas sida
• Vi överanvänder antibiotika globalt och bakterierna anpassar sig🙃🙂

Question 39

Varför persisterar antibiotikaresistens?

Answer 39

• Co-resistens - resistensgener selekteras tillsammans med andra gener i bakteriernas plasmider t.ex.
• Kompensatoriska mutationer ger minskad “kostnad” för bakterien - om en mutation ger minskad fitness men resistens så kommer bakterien några generationer fram ha muterats så att fitness-minskningen åtgärdats men resistensen kvarblivit. De är snabba i generationstid men kan jobba långsiktigt som population

Question 40

Kan du ge exempel på resistensmekanismer hos olika bakterier och vilka antibiotika-klasser dessa påverkar?

Answer 40

Question 41

Vilka är de vanligaste typerna av resistens mot olika antibiotika?

Answer 41

Question 42

Hur kan bakterier ha utvecklat resistens mot betalaktam-antibiotika?

Answer 42

• Betalaktamaser - enzym som inaktiverar antibiotika
• Muterat PBP (penicillin-bindande proteiner), korsbrygga i cellväggen består
• Aktiv utpumpning - efflux an antibiotika
• Minskat upptag - förändrat/minskat uttryck av proteiner

(de två första punkterna framförallt som ger höggradig resistens… Stafylokocker har bägge dessa två…)

Question 43

Förklara vad skillanden på betalaktamer och betalaktamaser är?

Answer 43

Question 44

Vad kan vi i vården göra för åtgärder för att motverka antibiotika-resistens?

Answer 44

• Övervakning av antibiotikaresistens och antibiotikaförbrukning
• Förbättrad diagnostik
• Rationell antibiotikaanvändning (riktlinjer för behandling av infektioner ska finnas och följas!) - använd rätt antibiotika, dosera rätt, använd så smalt spektrum som möjligt.
• Infektionsförebyggande åtgärder, vårdhygien mm
• Kunskapsuppbyggnad
• Samverkansformer och internationellt arbete (STRAMA, REACT)