3.3 Incretinen en hun rol bij de behandeling van Diabetes Mellitus Flashcards
Wat zijn incretines?
Incretines zijn factoren die door de darmen worden uitgescheiden als reactie op de inname van voedingsstoffen die de maaltijd gerelateerde insulinerespons bij gezonde mensen versterken
Wat is het effect van incretine?
Een sterkere (extra) insuline afgifte na orale glucose inname dan na intraveneuze toegediende glucose.
Glucose in de darmen stimuleert de secretie van incretines die de bèta cel activeert tot meer insuline afgifte en productie
Wat zijn de twee soorten incretines?
GLP-1 (Glucagon Like Peptide 1)
GIP (Glucose dependent Insulinotropic Peptide)
Beide hormonen worden gesecreteerd door de endocriene cellen in het epitheel van de darmen
Door wat worden GLP-1 en GIP geproduceerd?
GIP door de K-cellen in het duodenum en jejunum. ProGIP -> GIP
GLP-1 door de L-cellen in het ileum (Distale dunne darm) en proximale colon. Proglucagon -> GLP-1 (7-37) -> GLP-1 (7-36)
DDP-4 zorgt ervoor dat de actieve vorm van GIP en GLP-1 vormt omgezet tot de inactieve vorm in de aderen
Lange termijn effecten van GLP-1 analogen en DDP-4 remmers zijn voor nu nog niet bekend
Wat is het effect van GLP-1?
Als voedsel is ingenomen wordt GLP-1 gesectereerd door de L-cellen
Dit zorgt voor:
- Meer glucose afhankelijke insuline secretie
- Remmen glucagon secretie
- Vermindert eetlust
- Onderdrukken van de glucagon secretie
- Vertraagt de maaglediging
- Vermindert voedsel inname
- Insuline gevoeligheid gaat omhoog
- Verhoging bèta cel massa (In stand houden van de Langerhans cel functie)
Wat is de rol van incretines (GLP-1 en GIP) in de pathogenese van Diabetes Mellitus?
GIP spiegels zijn niet veranderd bij verstoorde glucose tolerantie of bij Type II DM
Mensen met Type II DM (En glucose tolerantie) hebben een verminderde GLP-1 afgifte. Hierdoor hebben zij een verminderde insuline gevoeligheid en ook insuline deficiëntie op zekere mate
Meeste mensen hebben hier geen last van doordat de eilandjes van Langerhans meer insuline gaan produceren. Naarmate je ouder wordt neemt deze capaciteit af. De insuline productie schiet hierdoor tekort. Hierdoor zal de glucose zowel postprandiaal als nuchter gaan stijgen -> Type II DM. Ook de GLP-1 waardes zullen gaan dalen
Type II DM is dus een progressieve ziekte
Wat zijn de behandelmogelijkheden voor Type II DM?
GLP-1 Infusie
- Insuline afgifte gestimuleerd en stijgt
- Glucagonsecretie geremd
Bloedsuikerspiegel wordt genormaliseerd
Wat zijn de effecten van GLP-1 injecties na een aantal weken?
De insuline gevoeligheid neemt toe
Gewichtsverlies (door verminderde eetlust)
Effect dooft niet uit (lichaam raakt niet ongevoelig ertegen) en is bijna hetzelfde als in het begin van de behandeling
Geeft een groter verzadigingsgevoel in de hersenen. Geen kans op hypoglycemie. Het kan niet worden gegeven aan type I diabetes. Werkt niet bij mensen die geen goede bèta-cel functie meer hebben.
Wat zijn de 2 problemen bij het gebruik van GLP-1?
GLP-1 is een eiwit en kan dus niet oraal worden toegediend, omdat het dan wordt afgebroken in de maag
GLP-1 heeft een korte halfwaardetijd door de snelle afbraak via de DDP-4. Inactiveert GLP-1 in minder dan 1 minuut
Hoe kunnen de GLP-1 effecten verbeterd worden?
Door een GLP-1 toe te voegen met langere halfwaardetijd (injecties):
- Exenatide
- Liraglutide
- Exenatide LAR
Door DPP-4 te blokkeren (oraal):
- Sitagliptin
- Vildagliptin
- Alogliptin
- Saxagliptin
Wat is Exenatide?
Exenatine komt meer dan 50% overeen met humaan GLP-1
Bindt met GLP-1 receptors op bètacellen
Het is resistent tegen DPP-4 inactivatie
Na de injecties is het tot 10 uur in het plasma
Snelle insuline respons wordt dan hersteld en de gemiddelde bloedsuikerspiegel wordt verbeterd (1 keer per week toedienen werkt juist beter)
Leidt vaak ook tot afvallen na een tijdje en is erg gunstig voor type II DM patiënten
Wat doen DPP-4 remmers?
Ze remmen de afbraak van GLP-1
Ze voorkomen de destructie van bètacellen
Bloedsuikerspiegel is lager en meer insuline afgifte. GLP-1 spiegel gaat stijgen
Wat zijn de voor- en nadelen van DPP-4 remmers?
Voordeel: Ze kunnen oraal worden gegeven, minder bijwerkingen. Ze werken zowel op GLP-1 en ook op GIP en heeft meer effect daardoor op de insuline secretie. Geen kans op hypoglycemie
Nadeel: Ze bevatten minder krachtige stoffen waardoor ze minder effect hebben op de daling van de bloedsuikerspiegel (en gewicht), geassocieerd met luchtweginfectie
Wat is de Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB)?
Het is een werkzame behandeling voor Type II DM
Groot deel van de maag en duodenum worden nu gebypassed
Wat gebeurd er bij een Roux-en-y Gastric Bypass?
- De maag wordt gereduceerd
- De twaalfvingerige darm en maagresten worden uitgesloten
- De galstroom wordt veranderd
- Er is een vroege jejunale blootstelling aan voedsel
- Gedeeltelijke vagotomie
Er worden 5 operaties in 1 operatie uitgevoerd: Gastro-jejunaal anastomose, gebypassed van duodeno-jejunal segment, dunne darm verkleining, maagpouch, gastric remnant.
