25 & 26. Antivíricos Flashcards
A farmacologia dos antivíricos assenta em quais 3 conceitos-chave?
- Vírus têm replicação intracelulae
- Múltiplos alvos
- Seletividade tóxica para vírus com efeitos adversos toleráveis
Qual uma limitação dos antivíricos?
atua apenas contra 1 ou 2 vírus da mesma família, enquanto que os antibacterianos são ativos contra múltiplas espécies de bactérias
Os vírus são constituídos por?
Viriões = pequenas partículas
- Ácido nucleico simples ou duplo envolvido por cápside (proteico) e por ainda haver envelope (lipidico)
Qual o ciclo de vida do vírus?
- Entrada do vírus no hospedeiro
- Descapsidação (proteínas víricas são perdidas que permite exposição do ácido nucleico)
- Expressão genética
- Maturação e agrupamento de estruturas que compõem virião e libertação para infetar novas células
Quais as classes farmacológicas de antivíricos?
- Inibidores da adesão e entrada
- Inibidores da descapsidação
- Inibidores da neuraminidase
- Inibidores da Expressão Genética
- Inibidores da Replicação do Genoma Viral – Inibidores da Polimerase
5.1 Análogos nucleosídicos
5.2 Análogos não-nucleosídicos - Inibidores da Replicação do Genoma Viral – inibidores anti VHC, integrase do VIH
- Inibidores da Maturação do Vírus
Quais os fármacos que inibem a adesão e entrada do vírus?
Maraviroc
Enfuvirtide (T-20)
Os fármacos que inibem adesão e entrada são utilizados para que?
VIH
Os fármacos que inibem adesão e entrada são utilizados para que?
VIH
Qual o mecanismo de Maraviroc?
Vírus precisa de co recetor CCR5 ou CXCR4 (recetores de quimiocinas) para aderir à células CD4
Está no meio extracelular
Antagonista do CCR5 -> inibe ligação do VIH -> inibe invasão
Qual a limitação do Maraviroc?
Não ativo contra estirpes do VIH com tropismo apenas para CXCR4
Qual a utilização do Maraviroc?
Utilizado sempre em associação com outros antirretrovíricos e apenas quando não existem níveis detetáveis de vírus com tropismo para o CXCR4
Quais as RA do Maraviroc?
Perturbações GI e do SNC
Podem-se desenvolver resistências
Qual o mecanismo de ação de Enfuvirtide?
Estruturalmente semelhante a glicoproteína41 que medeia a fusão membranar (passagem do ácido nucleico)
Introduz-se na gp41 -> impede formação do poro
Qual o mecanismo de ação de Enfuvirtide?
Estruturalmente semelhante a glicoproteína41 que medeia a fusão membranar (passagem do ácido nucleico)
Introduz-se na gp41 -> impede formação do poro
Como é feita a administração do Enfuvirtide?
Subcutânea 2 vezes/dia
Qual a utilidade do Enfuvirtide?
Tratamento de infeção por VIH; em associação com outros antirretrovíricos quando os fármacos de 1º linha falham
Qual as RA do Enfuvirtide?
Pneumonia bacteriana
Reações de hipersensibilidade
Reações locais (perfil de segurança relativamente baixo)
Quais os fármacos inibidores da descapsidação?
Amantadina
Rimantadina
Quando é que os fármacos inibidores da descapsidação são utilizados?
Influenza A (não B ou C)
Quais as proteínas importantes na superfície do vírus da gripe?
Hemaglutinina
Neurominidase
Qual o mecanismo de ação dos inibidores da descapsidação?
Ligação da hemaglutinina viral a resíduos de ácido siálico nas céluals do hospedeiro -> vírus penetra por endocitose com formação de endossoma (vesícula citoplasmática) -> endossoma é acidificado com influxo de H+ através de canal iónico M2 -> deagregação do vírus -> permite RNA entre no núcleo de célula infetada
Amantadina & Rimantadina = oclusão do M2
Quais os RA da amantadina?
Sensação de cabeça leve
Dificuldade de concentração (efeitos sobre canais iónicos no SNC, sendo utilizados também como antiparkinsónicos).
Quais os RA da rimantadina?
Menos efeito neurológicos que amantadina (cabeça leve e dificuldade de concentração)
Quais os inibidores da neuraminidase?
Zanamivir
Oseltamivir
Qual o mecanismo de ação dos inibidores da neuroaminidase?
Quebra as ligações do vírus ao ácido siálico
Capacidade de impedir a libertação dos viriões maduros da célula infetada
O Zanamivir é usado para?
Influenza A e B
Qual a administração do Zanamivir?
Inalador nasal devido a baixa biodisponibilidade oral
Qual a administração do Oseltamivir?
Oral porque biodisponibilidade oral é 75%
O Oseltamivir é usado para?
Influenza A e B
Profilaxia de casos de gripe em populações suscetíveis (ex. lares de idosos)
Tratamento de doentes em risco de infeção severa (imunocomprometidos)
Quais as RA do Zanamivir & Oseltamivir?
náuseas
vómitos
dispepsia
diarreia (menos severos no caso do Zanamivir, que é tomado por via inalatória)
Quais os fármacos inibidores da expressão genética?
Teleprevir e o Boceprevir (primeiros)
Simeprevir e o Paritaprevir (mais eficazes)
Os inibidores da expressão genética são utilizados para?
Hepatite C
Qual o mecanismo de ação dos inibidores da expressão genética?
VHC entra na célula -> tradução de proteínas não funcionais -> protease NS3/4A cliva proteínas
Inibem protease
Quais as limitações dos inibidores da expressão genética?
Não podem ser usados em monoterapia
Só podem ser usados em associação com INF alfa e ribavirina (hepatite C) -> associados a desistência terapêutica por serem injetáveis
Metabolizados no CYP450 (aka fígado pobrezinho) -> formulação inclui Ritonavir que potencia fármacos por evitar metabolização hepática
Específicos para determinados genótipos do vírus
Quais os esquemas da toma dos inibidores da expressão genética aprovados?
Com inibidores da replicação do vírus
• Simeprivil + Sofosbuvir
• Paritaprevir + Ombitasvir e Dasabuvir
Qual a divisão dos inibidores da replicação do genoma viral
Análogos nucleosídicos
- Análogos nucleosídicos anti-HSV
- Análogos nucleosídicos anti-VIH
- Análogos nucleosídicos anti-VHB
- Análogos nucleosídicos anti-VHC
Análogos não-nucleosídicos
- Inibidores não-nucleosídicos da DNA polimerase
- Inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa-
Porque é que as polimerases são bons alvos terapêuticos?
Vírus codifica para as próprias polimerases, enzimas muito diferentes das polimerases humanas
O que é que os análogos nucleosídicos precisam para a ativação?
Ativação por fosforilação a trifosfatos nucleosídeos (tipo o substrato natural das polimerases)
Quais as características dos análogos nucleosídicos?
- Competir com os substratos naturais das polimerases, inibindo-as (competitivo ou não)
- Incorporados no DNA ou RNA viral que está a terminar elongamento
A seletividade dos análogos nucleosídicos depende de?
- eficiência da fosforilação do fármaco por enzimas víricas ou por cinases da célula hospedeira
- grau de inativação da polimerase vírica vs polimerase humanas
Quais os fármacos análogos nucleosídicos anti-HSV?
- Aciclovir
- Valaciclovir
- Fanciclovir
- Penciclovir
- Ganciclovir
- Valganciclovir
- Cidofovir
Qual o mecanismo de ação do Aciclovir?
1ª etapa = Fosforilação por cinase da timidina existente no herpes (HSV) + varicela (VZV)
Mais eficiente que cinases humanas
2ª + 3ª etapa = Fosforilação por cinases das células hospedeira
Inibem polimerase + provocam alterações na estrutura do ácido nucleico -> rutura & paragem de crescimento
Qual a administração do Aciclovir?
Oral mas biodisponibilidade de 20%
IV
Tópico
Quais as RA do Aciclovir?
Mínimas e muito bem toleradas
Náuseas
Cefaleias
Encefalopatia (rara)
Insuficiência renal aguda (watch out com administração IV)
Há muita resistência com Aciclovir?
Não
Mas nos imunocomprometidos 5-10%
Qual o mecanismo do Valaciclovir?
Análogo do aciclovir em que há AA valina
No organismo é convertido em aciclovir
Qual a vantagem do Valaciclovir?
Biodisponibilidade oral aumentada (5x vs aciclovir)
Qual o mecanismo da Fanciclovir e Penciclovir?
análogos do aciclovir
O Penciclovir é usado para?
Tratamento de herpes labial (uso tópico)
Qual o mecanismo de Ganciclovir?
Análago do aciclovir
O Ganciclovir é usado para?
Reinfeção por CMV (mais potente que aciclovir)
Qual a vantagem do Ganciclovir?
Muita seletividade porque células infetadas com CMV têm cinase vírica (UL97) que só fosforila Ganciclovir
Logo não há elevada toxicidade (que seria de esperar devido a semelhança estrutural com desoxiguanosina)
Quais são as RA do Ganciclovir?
Depressão da medula óssea (neutropenia)
Qual é o mecanismo de resistência para Ganciclovir?
Mutação da cinase vírica UL97 & de genes que codificam DNA polimerase
Qual é o mecanismo do Valganciclovir? Qual a vantagem?
Pró-farmaco do ganciclovir
Maior biodisponibilidade oral
Qual é o uso do Cidofovir?
Retinite por CMV principalmente em doentes HIV
Qual é a vantagem o Cidofovir?
Não requer cinases víricas porque já está ativo logo útil para infeções por vírus com mutações no UL97
Como é feita a administração do Cidofovir?
IV
Qual a RA do Cidofovir?
Nefrotoxicidade
Quais são os análogos nucleosídicos anti-VIH?
- Zidovudina
- Abacavir, Didanosina, Estavudina, Tenofovir
- Lamivudina (3TC), Emtricitabina (FTC)
Quais são os análogos nucleosídicos anti-VIH?
- Zidovudina
- Abacavir, Didanosina, Estavudina, Tenofovir
- Lamivudina (3TC), Emtricitabina (FTC)
Quais as 4 categorias anti VIH?
• Inibidores das proteases
• Inibidores da integrase
• Inibidores da adesão e fusão do vírus à célula hospedeira
• Inibidores da transcriptase reversa (a polimerase mais importante no VIH)
Qual é a limitação dos anti VIH?
Só para tratamento de formas replicativas do vírus. não na forma latente
Por isto é que não há cura
Qual é o mecanismo de ação da Zidovudina?
Inibe transcriptase reversa (polimerase VIH)
Quais são as desvantagens da Zidovudina?
Não há seletividade (como no aciclovir) então acumula-se em todas as células logo é mais tóxico
Associado a resistência quando usado em monoterapia
Quais são as desvantagens da Zidovudina?
Não há seletividade (como no aciclovir) logo é mais tóxico
Associado a resistência quando usado em monoterapia
Quais são as RA do Zidovudina?
Depressão da medula óssea, com anemia grave e neutropenia
Qual é a vantagem dos Abacavir, Didanosina, Estavudina, Tenofovir?
Melhor tolerados com menos efeitos e mecanismo de ação é semelhante ao Zidovudina
Qual é a vantagem dos Lamivudina (3TC), Emtricitabina (FTC)?
Perfil de segurança melhorado
Usados em associação a Abacavir, Didanosina, Estavudina, Tenofovir
Quais são os fármacos análogos nucleosídicos anti-VHB?
Lamivudina (3TC), Emtricitabina (FTC), Tenofovir
Adefovir (fosfatado), Telbivudina (L-timidina), Entecavir (análogo da desoxiguanosina)
Quais fármacos dos análogos nucleosídicos anti-VHB que desevolvem resistência rapidamente?
Lamivudina, Emtricitabina e Telbivudina
Qual é a vantagem de Adefovir (fosfatado), Telbivudina (L-timidina), Entecavir (análogo da desoxiguanosina)?
Mais específicos para a polimerase do VHB ao contrário dos outros que são para co VIH e VHB
Quais são as RA dos análogos nucleosídicos anti-VHB?
Toxicidade mitocondrial: miopatia, neuropatia periférica (Telbivudina)
Acidose láctica
Qual é o análogo nucleosídico anti-VHC?
Sofosbuvir
Qual o mecanismo do Sofosbuvir?
fosforilado por cinases celulares (VHC tem cinases próprias) -> Inibidor da RNA polimerase VHC
Como é a administração do Sofosbuvir?
Oral sem administração de IFN alfa
aka primeiro regime totalmente oral
Qual é o fármaco inibidor não-nucleosídico da DNA polimerase?
Foscarneto
O Foscarneto é usado para?
HSV e CMV principalmente infeções graves & falha na terapia de 1ª linha (aciclovir e ganciclovir)
Qual o mecanismo do Foscarneto?
Não requer ativação por fosforilação
Inibe diretamente a polimerase do DNA por analogia com o pirofosfato
Quais são as limitações do Foscarneto?
seletividade menor à do Aciclovir
Menor margem de segurança (inibe crescimento celular em doses não muito superiores a anti herpes)
Qual o RA do Foscarneto?
Toxicidade renal
Que fármacos são os inibidores NS5A Anti-VHC? O que é o NS5A?
Ledipasvir, Ombitasvir, Velpatasvir, Daclatasvir
-asvir
Proteína vírica para replicação vírica
Quais são as vantagens dos inibidores NS5A anti VHC? E a limitação
Potentes (para inibição só precisa ligação a pequena fração)
Pangenotípicos aka não há limitação para genótipos
Limitação = rapidamente cria resistência logo têm de ser usados em associação
Quais são os fármacos inibidores da integrase VIH?
Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravir
Qual é o mecanismo dos inibidores da integrase do VIH?
Impedir/inibir a transferência das moléculas de DNA proviral e sua integração no genoma da célula
do hospedeiro
Qual a característica do Raltegravir?
Bom perfil de segurança logo usado na pediatra e gravidez
Qual é a administração do Elvitegravir?
Comprimido único associado a inibidores da transcriptase reversa
Qual é a vantagem do Dolutegravir?
Barreira genética elevadíssima = precisa de muitas mutações para haver resistência
Quais são os fármacos inibidores das proteases?
Importante = Atazanavir & Darunavir
Saquinavir, Ritonavir, Fosamprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Lopinavir, Atazanavir, Tipranavir, Darunavir
Qual é o mecanismo dos inibidores das proteases?
Inibe proteases logo não há a maturação das proteínas dos vírus
Quais os RA do Atazanavir? E do Darunavir?
A = icterícia & hiperbilirrubinémia
D = rash cutâneo
Todos = lipodistrofia (= acumulação seletiva de tecido adiposo em determinadas regiões, acompanhada da redução de tecido adiposo noutras localizações)
