133 Flashcards
Introdução
1) O BRC ABL1 resulta da tranlocação entre o que e o que? qual o mecanismo porque induz LMC?
2) Qual a história natural da LMC? As tres fases por ordem?
1) braço longo do 9 e do 22; é uma tirosina cinase, com ativação constitutiva. leva a proliferação celular descontrolada;
2) bifásica ou trifásica. Inicial é indolente, depois geralmente há a acelerada e termina na blástica (LMA);
Introdução
1) antes dos TKI qual era a sobrevida média? e a sobrevida a 10 anos?
2) Atualmente com o imatibi cqual a taxa de sobrevida aos 10 anos?
3) Qual o papel do trasnplante alogénico no tratamento destes doentes atualmente? porque?
1) 3-7 anos; inferior a 30%;
2) 85%;
3) segunda ou terceira linha. porque tem muitos riscos associados e porque as sobrevidas com TKIs são excelentes.
Incidência e epidemiologia
1) Responsável por % dso casos de leucemia;
2) Apenas % dos doentes tem menos de 20 anos;
3) com os TKIs a taxa de mortalidade anual passou de 10 a 20% para %;
15%;
3%;
2%;
Incidência e epidemiologia
1) idade média ao diagnóstico?
2) A incidência está a aumentar ou a diminui?
3) E a prevalência a aumentar ou diminuir? porque? em que se espera que atinja um plateau?
1) 55-65 anos;
2) tem se mantido constante;
3) a aumentar . incdência constatne e tratamento diminui muito a mortalidade. 2030
LMC - Etiologia
1) A única coisa que aumenta o risco de LMC é? quantos anos apos a exposição? está relacionada com a dose?
2) Quais os nãos (4)?
1) exposição a radiação ionizante - acidentes nucleares e radioterapeterapia. 5-10 anos; está relacioanda com a dose;
2
- )NÃO há associação familiar;
- NÃO é frequentemente secundária ao tratamento de outros cancros com agentes alquilantes e/ou radiação
- NÃO há associação com com exposição ao benzeno ou outras toxinas, fertilizantes, inseticidas ou vírus;
- Não está aumentada após o acidente de chernobyl;
Etiolgoias
1) Benzeno:
- está associado a (3) patologias;
- não está associado a (1);
2) Radiação:
- (1) é efeito precoce?
- (2) é efeito tardio?
3) citotóxicos;
- (1) é efeito precoce?
- (2) é efeito tardio;
1)
- anemia aplásica; mielodisplasia; LMA;
- LMC;
2)
- anemia aplásica;
- mielodisplasia e LMA;
3)
- anemia aplásica;
- mielodisplasia e LMA;
Período de latencia:
1) apos alquilantes:
- Mielodisplasia
- LMA
- LMC
2) Apos inibidores das topoisomerases:
- LMA
- mielodisplasia;
- LMC
5-7
4-6
Não AUMENTA RISCO!!!
1-3 anos;
2 anos;
Não AUMENTA RISCO!!;
Fisiopatologia %
1) T(9;22) está presente em % dos casos de LMC clássica;
2) BCR ABL está presente em
- % adultos nomrias;
- % crianças;
- % amostras de cordão umbilical;
1) > 90% 2) - 25% - 5% - 0%
Fisiopatologia
1) Translocação 9:22. Quais as únicas celulas em que está presente? em que céluas não está presente?
1) hematopoiéticas. Não está presente em celulas estrumais ou outras céluals do corpo!;
Fisiopatologia
BCR - ABL
1) Qual é o ocnogene? Qual a propriedade d aoncoproteina que confere vatnagem de crescimento sobre as outras celuals hematopoiéticas? quais as duas consequencias funcionais?
2) Qual a consequência a longo prazo para a hematopoiese da existência destes clones? porque pode reemergir apos terapeutica eficaz?
1) ABL; atividade tirosina cinase. aumenta a proliferação e reduz a apoptose das celulas de LMC;
2) é suprmida pelas celulas clinais. porque não têm lesão e por isso, quando voltam a ter nutrientes, podem prolfierar.
Fisiopatologia - BCR ABL
p190
1) O ponto de corte é mais centromerico ou telomérico? qual o outro nome?
2) ocorre em que duas patologias? é rara em qual delas?
3) na LMC está associada a melhor ou pior prognóstico?
4) está presentem em % dos doentes com LLA Ph+
1) centromérico , dai ser mais curto; bcr minor
2) LLA Ph+; LMC; rara na LMC;
3) mau prognóstico.
4) 2/3
Fisiopatologia - BCR ABL
p230
1) O ponto de corte é mais centromerico ou telomérico? qual o outro nome?
2) está associada a melhor ou pior prognóstico?
Tanto o p190 como o p 230 são raros;
1) telomérico. BCR micro;
2) melhor prognóstic, mais indolente;
Telomérico com a telo tudo é melhro -> bom prognóstico;
Fisiopatologia - BCR abl
1) A ativaçaõ constitutiva do BCR ABL leva a ativiação de vias intracelulares de transdução (5). Esta ativação é mediada pela fosfolrização do que? e requer o que?
2) Qual o mecanismo de atuação dos TKIs?
1) RAS; MAP cinases; STAT; PI3k; MYC; fosfoliração da tirosina; proteinas adpatadores;
2) ligam-se ao dominio cinase de BCR aBL 1. e previnem a ativação de vias de transformação e a sinalização a montante;
Fisiopatologia - BCR abl
1) Onde atuam os TKIs? Quais as 3 consequencias funcionais da sua atuação?
1) no dominio cinase. inibe a proliferação das celulas neoplasicas. aumenta a sua apoptose e permite a hematopoiese normal.
Fisiopatologia - Modelos animais
1) O BRC- ABL1 tem potencial leucemogénico como alteração oncogénica isolada? porque?
2) O BCR ABL1 é suficiente para causar LMC na maioria dos individuos? Porque? o Que é necessário?
3) A causa do arranjo BCRL ABL é conhecida?
1) Sim. em reatinhas, expresar este gene em celulas normais levou a leucemias lifnoides e LMC!! por isso estableceu-se uma relação causal!!;
2) Não. Porque está presente em 25% adultos ; 5% crianças; 0% cordão umiblical; Eventos moelculares adicionais ou ausência de reconecimento imunológico.
3) Não. é desconhecido;
LMC - Fisiopatologia
1) Como é definida LMC? é pela presença de cromossoma ? ou pela presença de BCR ABL;
2) Em alguns doentes que apresentam morfologia tipica de LMC, o cromossoma pH não é identificado citogenéticamente.
- Como se demonstra a presença de BCR ABL (2)?;
- Como é o curso da doença comparativamente aos Ph+?
- Respondem aos TKIs?
1) É definida pela presença de BCR/ABL1 num doente com neoplasia mieloproliferativa;
2)
- FISH e PCR;
- Igual;
- Repsondem.
Fisiopatologia
LMC é definida pela presença de BCR/ABL 1 num doente com neoplasia mieloproliferativa
1) Em muitos doentes, o cromossoma pH não é identificado citogenéticamente.
- Como é a morfologia e a clinica nestes doentes?
- respondem a TKIs?
- Tem bom ou mau prognóstico?
- Que alterações moleculares ajudam a confirmar (2)?
- atipica!
- não responde,;
- mau prognóstico -> sobrevida média 2-3 anos; ;
- CSF3R e SETBP1;
Fisiopatologia - transição para fase acelerada ou blástica
O mecanismo é mal compreendido mas
1) Está geralmente associado a alterações cromossómicas caracteristicas (5);
2) Está associado a alterações moleculares (4)
1) trissomia 8; pH duplo; isocromia 17; del17 (p53), del 20;
2) TP53(supressor tumoral) , Rb1 (supressor tumoral); Runx1 (pro mitogenio); p16 (pro mitogenio);
Fisiopatologia - transição para fase acelerada ou blástica
1) Qual o principal responsável pela progressão? como?
2) Qual o efeito dos TKIs para impedir a transição para face acelerada ou blástica?
1) BCR/ABL1. induz instabilidade genética que leva à aquisição de mutações adicionais e, eventualmente, à transformação blástica
2) estabilizam o genoma e reduzem a traxa de transformação;
Fisiopatologia - transição para fase acelerada ou blástica
Taxa de transformação blástica
1) Como é que os TKIs reduziram drasticamente a sua ocorrência?
2) Nos primeiros 2 anos de terapêutica com TKI a transformação blástica é rara em que grupo de doentes? e quando ocorre é geralmente de que tipo morfológico?
3) Nos doentes que continuam terapÊutica, após os 3 anos de terapêutica continuada a transformação blástica é ?
1) Estabilizam o genoma;
2) jovens. linfoblástica subita;
3) rara;
Fisiopatologia - transição para fase acelerada ou blástica
1) Para haver benificio na terapêutica com TKI é preciso que haja resposta citogenética? porque?
1) Não . A doença torna-se mais indolente, mesmo que não haja resposta completa;
Apresentação clínica
1) % dos doentes são diagnosticados com base em exames laboratoriais, com sintomas mínimos a apresentação nos países desenvolvidos.
2) como é a apresentação dos doentes em paises subdesenvolvidos?
1) 50-60%
2) Maior carga de doença à apresentação: esplenomegalia, anemia e sintomas associados (dor abdominal, perda de peso e fadiga)
Sintomas
1) % apresentam-se na fase crónica;
2) Os doentes são geralmente assintomáticos;
3) Sintomas comuns, quando presentes são manifestações de que (2)? porque ocorrem? quais são esses sintomas? (5)
1) 90%
2) V
3) anemia e esplenomegália.anemia porque a medula não está a produzir. esplenomegália porque há hematopoiese extramedular compensatória;
Fadiga. Mal-estar geral- Perda de peso. Saciedade precoce. Dor ou massa no QSE
Sintomas
1) Apresentações iniciais menos comuns são duas. quais são? causadas por? (2)
2) Sintomas de fase acelerada ou blástica? (6). Qual o mecanismo comum a todos?
1) Eventos trombóticos, ou diátese hemorrágica; Trombocitose ou leucocitose marcadas;
2) agravamento dos sintomas
- febre não explicada (proliferação celular marcada)
- infeções (não há leucócitos)
- hemorragia (não há plaquetas;
- fadiga severa (não há hemácias);
- Perda de peso significativo (citocinas e esplenomegália);
- Eventos trombócitos (blastos)
- dores osseas e articulares (citocinas)
Achados fisicos
1) qual é o sinal mais comum?
2) % de doentes com esplenomegália;
3) achados menos comuns:
- hepatomegália %;
- linfadenopatia %;
4) Qual a importância da existência de doença extramedular? o que significa esse achado?
1) esplenomegália
2) 20-70%
3)
- 10-20%
- 5-10%
4) Se a biopsia confirmar a presença de blastos indica transformação da LMC;
Achados físicos
1) Prurido, diarreia, flushing e ulceras gastrointestinais são sintomas de que tipo? estão associados a que? que tipo de celulas?
- histaminérgico. hiperprodução de histmina. elevadas contagens de basófilos;
Achados hematológicos
1) em que doentes é que a leucocitose é comum? contagens?
2) Que células predominam na leucocitose? Porque? Existem formas imaturas? porque? Quantos blastos?
1) LMC não tratada. 10-500 x 10^9;
2) neutrofilos. porque ao contrario da LMA, aqui não há paragem da diferenciação celular. existem porque há desvio esquerdo da hematopoiese. geralemmten menos de 5% de blastos
Achados hematológicos
1) Duas linhagens frequentemente aumetnadas? Porque?
2) A trombocitose é comum? Porque? E a trombocitopénia? O que sugere a sua presença?
3) % de doentes com anemia;
4) % de doentes com oscilações ciclicas das contagens celulares sem tratamento?
1) eosinofilos e basófilos. porque é uma neoplasia mieloide, pode afetar os percursores destas linhagens;
2) é . ha grande libertação de IL 6. rara. pir prognóstico, aceleração da doença ou outra causa;
3) 1/3;
4) 25%;
Achados bioqumicos.
1) 1 parametro diminuido. porque?
4 parametros aumetnados;
2) Num doente, Que achado deve levar a realização de exame da MO e analise citogenética? o que não precisa estar presente?
1) fosfatase alcalina leucocitária;
2) vitamina B12, áicod urico, LDH e lisozima;
3) a presença de leucocitose inexplicada e sustentdada! para excluir LMC. não precisa de ter esplenomegália.
Achados medulares
1) hipercelular? racio mieloide eritroide?
2) Blastos medulares são de quanto geralmente? e se > 15% o que indicam? (2);
3) A fibrose medular é comum? é de que tipo? % de doentes com fibrose grau 3-4? é fator de mau prognóstico? porque? que tipo de fibrose é rara?
1) sim. 15:20:1
2) 5%; pior prognóstico ou aceleração.
3) sim. reticulinica. 30/40% (linas há muitos mas génios são raros); Não. com a terapeutica com TKI desaparece na maioria dos doentes; colagénica;
Achados medulares
1) progressão com uma fase de mielofitese ou burnout medular? é comum? é rara?
20-30% com bussulfano
rara com os TKIs;
Achados citogenéticos e moleculares
1) Em que consistem as variantes philadelfia? e a Ph mascarada?
2) Qual o prognóstico dos doentes com filadelfia e mascarada? e a resposta ao tratametno com TKI? a morfologia de SP?
1) varainte: tres ou mais translocações que envolvem o 9 e o 22; mascarada entre o 9 e outro cromossoma que não o 22;
2) igual; igual; normal;
Achados citogenéticos e moleculares
1) % de doentes com alterações cromossómicas adicionais em celulas com Ph+;
2) Que nome se dá à ocorrÊncia de alterações cromossomicas adicionais numa celulas pH positiva? qual o impato prognóstico? quais as 5?
1) 5-10%
2) evolução clonal. ERAM sinais de mau prognóstico (não dizem se agora são)
- Trissomia 8
- Ph duplo
- Isocromia 17
- Del17p
- 20q-
Achados citogenéticos e moleculares
1) Que técnicas devemos usar para monitorizar a carga tumoral em doentes a fazer TKI? (2) porque? que outra vantagem têm?
2) Em que circunstancia se deve fazer FISH no momento do diagnóstico? para que?
3) Porque é que está geralmente recomendada um analise citogenética no momento do diagnóstico?
1) FISH e PCR. são técncinas mais sensiveis que cariótipo convencional. podem ser feitas em sangue periférico. ( a citogenética so em sangue medular=
2) se o FISH fore ser usado para monitorizar a respsota a terapeutica. para quantificar a percentagem de células Ph positivas e ficarmos com um valor basal.
3) porque o fish só deteta o Ph. não deteta a presença de outras alteraões cromossomicas (evolução clonal) que a citogenética convencional deteta.
Achados molecular
Os RNAs de BCR/ABL são geralmente e13a2 e e14a2, mas 2-5% são outros tipos.
1) Qual a relevância clínica disto? (2)
2) Qual a solução?
1) Risco de falsos negativos com a PCR; e Estudos follow-up dariam falsamente BCR/ABL1 indetétavel (uma resposta molecular completa quando na verdade nã0;
2) fazer estudos moleculares ao diagnóstico para documentar a presença e tipo de transcritos do BCR ABL1;
Achados citogeneticos e moleculares
1) O diagnóstico de LMC deve sempre basear-se na citogenética da MO porque? quais as tres vantagens da MO diagnostica?
2) % de doentes em que a percentagem de blastos e basofilos da medula são superiores as do sangue periférico. O que é que isso sugere (2)?
1) FISH e PCR têm riscos de falsos positivos e falsos negativos. confirma presença Cr Ph, deteta evolução clonal e quantifica a percentagem de blastos e basófilos
2) 10% . mau prognóstico ou transformação blástica
Achados citogeneticos e moleculares
1) Qual a pratica standard para monitorizar os doentes sob terapêutica com TKIs? (3)
2) Quantos tipos de resposta existem? Quais são?
1) citogenetica, FISH e estudos moleculares.
2) 4 1) Citogenética completa
2) Citogenética parcial
3) Molecular major
4) Moecular completa
Definições - respostas a terapêutica
1) Citogenética completa % metatases positivas para Ph;
2) Citogenética parcial % de metafases positivos para Ph;
3) Molecular major % transcriptos BCR ABL
4) Molecular completa % BCR ABL1
1) 0%
2) < 35%
3) < 0.1%
4) < .0032%;
Transformçaão da LMC
1) 5 sinais geralmente associados a porgressão da doença?
Leucocitose resistente ao tx Agravamento da anemia Febre Sintomas constitucionais Aumento dos blastos e basófilos na M.O. Ou no sangue periférico
Transformação da LMC:
1) Quais são os 5 Critérios que definem fase acelerada?
2) qual a sobrevida media associada?
≥ 15% blastos periféricos
≥ 30% blastos + promielócitos periféricos
≥ 20% basófilos periféricos
Evolução clonal citogenética
Trombocitopenia < 100x109 (não relacionada com terapêutica)
2) 1 ano e meio;
LCM - Apresentação
% apressentam-se em fase cronica
% apresentam-se em face acelerada ou blástica
90%
5-10%
Transformação da LMC
1) Quais os tipos de fase acelerada? Qual tem melhor prognóstico? porque?
2) Qual a sobrevida com TKIs de fase acelerada de novos aos 8 anos?
3) Qual a sobrevida com TKIs de fase acelerada que progrediu de crónica aos 4 anos?
1) de novo (que se apresentou assim) vs progrediu. a de novo. porque outra indica uma doneça refratária a terapeutica;
2) 75%
3) 70%;
Fase blástica
1) Como se define? (1 de 2 critérios)
2)
- % de fases blásticas mieloides;
- % de fases blasticas que são linfoides;
- 4 blasticas incomuns;
1) > 30% de blastos em SP ou MO; ou blastos em doença extramedular;
2)
- 60%
- 25%
- eritroide, promielocitca, monocitica, megacariocitica;
Trnasofmrçaõ blástica linfoide
linfoblastos
- que marcador citológico é positivo? e negativo?
- expressam marcadores mieloides? em que %?
TdT postivos; peroxidase negatibos
sim. 50-80%;
fase blástica linfoide
- apesar de incomum % ocorre raramente em jovens nos primeiros 2 anos de terapeutica com TKIs;
- porque é importnate identificar se é linfoide ou mieloide? qual resposta a terapeutica?
1-2%
Fase Blástica Linfóide é altamente responsiva a QT anti-LLA + TKIs
Prognóstico e história natural
1) Antes do imatinib
- tx de mortalidade anual nos primeiros dois anos;
- tx mortalidade anual a partir dos 2 anos;
- Sobrevida média;
2) Qual a história natural sem Tx alogénico, antes dos TKIs?
1) 10% vs 15-20%; 3-7 anos;
2) transformava sempre e morte por fase acelarada ou blastica
Prognóstico e história natural
Era pos imatinib
1) taxa de mortlidade anual no primeiro ano (%)
2) mortes por outroas causas que não LMC (%);
3) taxa de sobrevivÊncia aos 8 e 10 anos %? e se apenas forem consideradas mortes relacionadas com LMC?
1) 2%
2) 50%
3) 85% .. 93%;
Prognóstico
1) Nos primeiros 2 anos de terapêutica com TKI ainda ocorrem transformações blásticas. %? qual o tipo mais comum? respondem a terapêutica? qual o tratamneot?
2) qual o efeito do nilotinib e dasatinib como terapeutica de primeira linha na transformação blastica? reduziu? de quanto para quanto?
1) 1 a 2%; linfoide; respondem a QT com TKI seguida de Tx alogénico.
2) reduziu- de 6-8% para 2-4%;
Prognóstico
1) Tx continua com TKI. A transformação para fase blástica é rara num follow up de 4-8 anos (%);
2) Como é o desenvolvimento de resistencia nos doentes sob TKIs? Ocorre em quantas fases? qual a primeira? porque?
1) < 1% ano;
2) citogenetica –> hematologica –> transformação. porque o TKI estabiliza o genoma das células!! e por isso ha muito menos transformação espontânea;
PRognóstico
1) Quais são os fatores prognóstcos mais importantes na era da tx com imatinib?
2) Qual é o endpoint terapêutica major e o único endpoint associado com melhoria da sobrevida?
1) fators prognósticos relacionados com o tatamento.
2= resposta citogenética completa!!;
PRognóstico
1) Quais são os fatores prognóstcos mais importantes na era da tx com imatinib?
2) Qual é o endpoint terapêutica major e o único endpoint associado com melhoria da sobrevida?
1) os fatores prognositcos relacionados com o tratamento;
2) resposta citogenética completa;
PRognóstico
1) Resposta molecular major . está associada a 3 benificios mas uma coisa muito importante nao faz. o que?
2) A ocorrência de resposta molecular major num doente com resposta citogenética completa tem algum impato na sobrevida?porque?
1) diminui risco de recidiva; o risco de progressão; prediz diferenças na sobrevida livre de eventos;
2) não. a osbrevivência é semelhatne indepednemtne de ser ter atingigo resposta molecular major ou não. porque as tteraeptuicas de resgate são muito efiazes e devem ser implemetnadas à primeira evidÊncia de recidiva citogenetica;
Prognóstico
1) Qual a importância clínica de uma resposta molecular completa? e a sua importÂncia em contexto de investigação?
3) Quais as tres conclusões que não se podem tirar por não se ter atingido resposta moecular, seja ela major ou completa?
1) permite que uma gravide pare a terapeutica para engravidar; permite cura molecular em vez de funcional.
2) nao signfica que a terapeutia tenha falando, não é indicação para mudar de terapeutica. não é indicação para transplantar o doente;
Terapêutica médica da LMC
1) 5 fármacos orais
2) 1 fármaco por SC. Quanto está indicado? qual o mecanismo de ação?
1) Todos os TKIs;
2) Omecetaxina; Quando não houve resposta a pleo menos 2 TKIs. inibidor da sintese proteica que inive a sintese da oncoprotiena BCR-ABL1;
TKIs e Aprovação
1) O nilotinib está aprovado para todas as fases excepto?
2) O bosutinib está aprovado para todas as fases excepto?
3) o ponatinib está aprovado para todas as fases excepto?
4) o imatinib e o dasatinbi estão aprovados para todas as dases exceto?
1) fase blástica;
2) primeira linha
3) primeira linha
4) aprovadas para todas sem excepção;
TKIs
1) Quais os de primeira geração?
2) Quais os de segunda geração?
3) quais os de terceira geração?
1) Imatinib;
2) outros
3) ponatinib;
Omacetaxina
1) Unico que é dado por via?
2) Quando está indicado?
3) Qual o mecanismo de ação?
4) Para que fases está indicado? (2). Em que fase não se pode usar? é igual neste aspeto a que TKI?
5) como é o regime terapeutico?
1) subcutânea;
2) há falha a terapeutica com pelo menos 2 TKIs;
3) Inibidor da sintese proteica que inibe a sintese de BCR ABL;
4) Crónica e acelerada. Blástica. Nilotinib;
5) 14 dias de duas infeções SC dia mais 7 dias para consolidação;
Caracteristicas diferenciadores dos TKIS
1) O nilotinib tem uma estrutura semelhante ao imatinib mas é (?)x mais potente;
2) Qual a caracteristica diferenciador do bosutib e dasatinib?
3) Qual a caracteristica diferenciador do ponatinib?
1) 30x
2) é serem inibidores duplos 3) SRC-AB1;
4) Ser o unico ativo contra a T315I;
Potencia dos TKIs vs Nilotinib
Todos mais potentes
1) dasatinib ? x mais
2) bosutinib ? x mais
3) ponatinib ? x mais;
1) 300x mais;
2) 30-50x mais;
3) 30 x mais;
Resultados do imatinib
1) % atinge resposta citogenética completa (pelo menos 1x)
2) % estão em resposta citogenética completa aos 5 anos de follow-up
3) % de sobrevida livre de eventos a 8 anos
4) % de sobrevida global – %
5) % de transformação para fases acelerada ou blástica aos 4-8 anos;
1) 83%
2) 60-6%
3) 81%
4) 85%
5) < 1%/ano;
Resultados dos TKIs 2ª geração vs Imatinib
1) (?) Níveis de resposta citogenética completa
1) (?) Níveis de resposta molecular major
1) (?) Níveis de BCR/ABL1 indetetáveis
2) (?) % de transformação
3) Efeito na sobrevida? Qual a justificação para isso?
1) maiores
2) menor
3) não teve. a terapeutica de resgate com TKIs de segunda linha é altamente eficaz e por isso equilibra os efeitos negativos da recidiva com imatinib;
Conclusão
melhoram TUDO menos a sobrevivÊncia!!
TKIs de segunda geração
1) Porque motivo não se usam como primeiro linha?
Porque não têm benificio na sobrevida relativamente ao imatinib.
Tratamento de salvação na fase crónica com TKIs de segunda e terceira - %
1) % sobrevida a 3-5 anos com novos TKIs;
2) % resposta citogenética completa c/ mutação T315I ponatinib
3) % resposta citogenética completa c/ dasatinib, nilotinib, bosutinib ou ponatinib; As respsotas citogenéticas são geralmente duráveis, particularmente se ? (2)
4) % mortalidade anual com TKIs
1) 70-80%
2) 50-70%
3) 30-60%; … ausÊncia de evolução clonal e mutações;
4) < 5%;
OBJETIVOS DO TRATAMENTO
1) Na prática clinica o objetivo é a cura funcional. que se define como?
2) NA pratica clinica o objetivo é alcançar e manter o que? porque?
3) Em investigação o objetivo é a cura moecular que se define como? COmo se define essa resposta em termos moleculares?
1) que o doente tenha uma sobrevida semelhante ao normal.
2) resposta citogenética completa. porque é o unico fator associado a prolongamento da sobrevida;
3) erradicar a doença. obter as maiores taxas de BCR/ABL1 indetetáveldurante pelo menos 2 anos
OBJETIVOS DO TRATAMENTO
1) Na prática clinica, deve continuar-se o TKI escolhido na dose mais tolerável possível (sem efeitos adversos grau 3-4 e sem efeitos adversos crónicos intoleráveis) até acontecer uma de duas coisa? O que indicam ?
1) recidivia citogenética. Efeitos adversos inacetiáves persistentes. Indcam falÊncia terapeutica.
Objetivos do tratamento
Relativamente a falência terapêutica quais são as duas UNICAS coisas que indicam falência terapêutica?
1) Recidiva citogenetica (do ponto de vista do médico);
2) Efeitos adversos inaceitáveis (do ponto de vista do doente);
Porque é que não está indicado alterar o TKI num doente que em resposta citogenética completa apresenta perda de resposta molecular major?o que pode explicar isso?
Porque a sobrvida é igual a mudar só quadno há recidiva citogenética. porque a terapetica de resgate com TKI é altamente eficaz quando ocorre recidiva citogenética;
MONITORIZAÇÃO TERAPÊUTICA
O principal objetivo terapêutico com …
1) Imatinib é atingir uma resposta citogenética completa aos (?) meses;
2) TKIs de segunda geração é atingir uma resposta citogenética completa aos (?) meses;
1) 12 meses;
2) 3-6 meses;
Monitorização da terapeutica com imatinib como primeira linha;
1) Quais são as quatro indicações de falência terapêutica e para mudar o tratamento? por que se muda de tratamento?
1) nao atingir resposta citogenetica completa aos 12 meses; recidiva hematológica; recidiva citogenética; efeitos adversos inaceitáveis persistentes. muda-se porque o tratamento de salvação com outro TKI tem bom prognóstico;
Monitorização da terapeutica com imatinib como primeira linha;
Como é feita a monitorização
1) até resposta citogenética completa) (1);
2) após resposta citogenética completa? (2)
3) Qual a unica indicação para monitorizar exlusivamente por PCR?
1) monitorização apertada;
2) FISH e PCR dse sangue perfiérico 6/6 meses ou 3/3 se duvidas sobre alterçaões nos trascritos BCR aBL;
3) Em doentes em resposta molecular major;
Monitorização da terapeutica com imatinib como primeira linha;
1) O que deve ser feito se houver recidiva citogenética em termos terapêuticos? e em termos diagnósticos? porque?
1) alterar para outro TKI porque é falha terapeutica e a resposta com novos TKIs é boa. analise mutacional , porque ajuda a selecionionar o proximo TKI e identifica mutações em 30-50% dos doentes;
Monitorização terapeutica e analise mutacional
1) Está indicado em que doentes? porque? neste grupo identifica mutações em que %?
2) Não esta indicado em que doentes? porque? Neste grupo identifica mutações em que %?
1) Nos que têm recidiva citogenética. porque as mutações no centro catalitico são a principal razão. ajuda a selecionar o proximo TKI. 30-50%
2) Que estão em resposta citogenética completa porque so identficia mutações em < 5% dos doentes.
Imatinib como terapeutica de primeira linha
Resposta citogenética parcial aos 3-6 meses
1) como é definida? qual a importância quando ocorre? qual a importÂncia quando não ocorre?
1) < 10% de transcriptos de BCR-ABL; Quando atingida está associda a melhor resposta a longo prazo. Quando não atingida, depende. nem alguns estudos ta associado a mau prognóstico. nos estudos em que se usaram TKIS 2ª geração não
Monitorização da terapêutica - Quando se usam TKIs de 2ª G como primeira linha:
1) Objetivo é atingir resposta citogenética completa em quanto tempo?
2) Se não for atingida está associada a ? (3);
3) Porque não se transplantam os doentes quando não atingem a resposta citogenética nesse prazo?
4) O fato de não se atingir a resposta citogenética completa deve fazer alterar a terapeutica? porque?
1) 3-6 meses;
2) pior sobrevida livre de eventos; mais transformação; pior sobrevida;
3) porque a sobrevida mesmo sem atingir a respota é MELHOR que a do transplante –> 80 a 90%;
4) Nao , não se sabe se alterar a tx melhoraria o prognóstico a longo prazo, é apenas um sinal de alerta.
Efeitos adversos
1) DE uma maneira geral são ? (2)
2) em % dos casos são graves;
1) leves a moderados;
2) < 5-10%;
Efeitos adversos - Imatinib
- mnemónica?
- afeta que % de doentes?
- são geralmente ? (2)
- nada de especial;
- 10 a 20%
. leves a moderados
Efeito adversos - Dasatinib
1) Mnemónica?
2) % mielossupressão ++ trombocitopénia;
3) % derrame pleural,
4) % derrame pericárdico;
5) % tem HTPulmonar;
6) ?
D -> derrame, diminuição das plaquetas;
20-30% 10-20% < 5%; < 1-2% prolongamento do QT;
Efeitos adversos
1) Comparativamente ao imatinib os de 2ª geração estão associados a mais ou menos efeitos adversos ligeiros a moderados?
1) menos
mas têm mais graves;
Efeitos adversos Nilotinib
1) mnemónica?;
2) % hiperglicémia e DM;
3) prudido;
4) Rash;
5) Cefaleias;
6) % pancreatite;
7) QT longo
8) E
Perca do NILO. P de pancreatite( hipergilcémia e DM) e prurido;
DANILO tem problemas de coração
Quais os que estão associados a prolongamento do QT?
1DANILO tem problemas de coração?
Dasatinib e Nilotinib estão associados a QT longo?
Efeitos adversos - Bosutinib
1) Mnemónica?
2) Está associado a diarreia em % dos casos;
1) só faz BOSta = diarreia;
2) 50-70%;
Efeitos adversos - Ponatimib
1) mnemónica
2) % eventos vasoclusivos;
3) % Rash;
4) % aumento da lipase e amiliase;
5) % pancreatite;
6) HTA
1) P pancreatite e aumento da lipase e amiliase + perca do nilo;
2) 10-20%
3) 10-15%;
4) 10%
5) 5%;
Efeitos adversos
1) de uma forma geral depende da dose? são reversiveis?;
1) depende. são reservisveis com diminuição da dose ou interrupção da terapêutica;
Dose minima eficaz dos TKIs
1) Bosutinib (?)g/dia;
2) Imatinib (?)g/dia;
3) Nilotinib (g) g/2x dia;
4) Dasatinib (?) g/dia;
5) Ponatinib (?) g/dia;
300 300 200 20 15
BIN Da Puta
Efeitos adversos da terapêutica
1) Disfunção e falência renal ocorrem com a terapÊutica a longo prazo em % dos doentes?. O que fazer para reverter?
1) 2-3%
2) mudar de TKI;
Efeitos adversos da terapêutica - Eventos vasospespaticos e vasoclusivos
1) Ocorrem mais com dois TKIs. quais? em que % de doentes?
2) Representam indicações para parar ou reduzir a dose nesses doentes. porque?
1) ponatinib e nilotinib; < 5%;
2) porque incluem cenas como angina, enfarte, AITs, AVCs, que ficam 5 a 20x mais frequentes que na opulação em geral;
Transplante alogénico
Percentagens;
1) % Sobrevida a longo prazo se feito na fase crónica;
2) % Sobrevida a 5 - 10 anos = taxas de cura;
3) % morrem no primeiro ano;
4) % morrem nas primeiras duas décadas por complicações do transplante;
40-60%;
50-60%;
5-30%´;
10-15%;
Transplante alogénico
Cura e mortalidade precoce na LMC em fase crónica dependem de (5)
1) Idade do doente
2) Duração da fase crónica
3) Dador relacionado ou não-relacionado
4) Taxa de compatibilidade
5) Regime de preparação
Transplante e % cura
1) Fase Blástica
2) Fase Acerelada
3) Evoluçao clonal como unico critério para fase acelerada;
4) 2ª fase crónica;
5) fase crónica;
1) ≤ 15%
2) 20-40%
3) 40-50%
4) 40-50%
5) 50-60%
Terapêutica após transplante
1) Indicações para fazer terapêutica adicional após o transplante? (2)
2) Quais as três estratégias terapêuticas disponíveis?
3) Relativametne aos TKIs, podem ser usados para duas indicações e têm alta taxa de sucesso a reinduzir remissões de que tipo (2) mas não (1)?
1) Recidiva (qq que seja - molecular, citogenética ou hematológica) ou transformação hematológica;
2) TKis, infusões de linfócitos do dador, 2º transplante alogénico.
3) prevenir ou tratar recidivas. muito sucesso se recidiva moecluar ou citogenética. sem sucesso se recidiva hematológica!!;
Transplante alogénico
1) Atualmente é considerada terapeutica de 2ª ou 3ª linha. Por isso qual é a grande questão?
2) Em doentes que recidivam em fase cronica a decisão de usar TKI ou Ttransplante depende de 6 fatores?
1) saber o timing e em que sequencia usar TKI ou Tx. se ´segunda ou terceira linha.
2) Idade do doente Disponibilidade de dadores Risco de TCTH alogénico Mutações e evolução clonal História prévia e comorbilidades Preferência do doente e do clínico
Transplante alogénico
1) LMC em fase blástica ou acelerado têm sempre indicação para tx o mais precocemente possível com uma excepção. Qual?
Porque?
2) Qual a sobrevida a longo prazo de doentes com fase acelerada de novo que começam TKIs?
1) fase acelerada de novo. porque tÊm sobrevida estimada com TKI de 75%; (superior a do Tx)
2) 75% aos 8 anos;
Transplante alogénico
Recidiva em fase crónica
1) Doentes com mutações T315 o que fazer? (2);
2) Mutações Y253H, E225K/V e F359 V/C/I o que fazer? (2)
3) Mutações V 229L, T315 A e F317 L/F/I/C o que fazer?
1) ponatinib e considerara tx porque há pouco tempo de follow up c este fármaco;
2) Dasa ou Bosu;
3) Nilotinib;
Conclusão !!! NA fase cronica
1) tudo o que seja mutações –> TKI;
2) tudo o que não seja mutações –> tx é mais preemente;
Transplante alogénico
Qual é o raciocniono por detras da decisão de começar TKI ou transplante quando o doente recidiva em fase cronica? Qual a primeira coisa a fazer? Porque?
1) Procurar mutações. porque se tiver mutações é para fazer TKI. Se tiver outros achados o transplante é mais urgente
Transplante alogénico
Recidiva em fase crónica
1) Quais os tres critérios que se presentes devem fazer do transplante segunda linha quando o doente recidiva em fase crónica? porque?
1)
- evolução clonal;
- mutações desfavoráveis;
- sem resposta citogenética completa após 1 ano de terapeutica de resgate com TKI;
- porque as remissões são de curta duração;
Recidiva em fase crónica
1) Quais os tres critérios que se presentes fazem do TKI a opção de segunda escolha o transplante uma terceira linha, e pode-se usar qualquer TKI?
2) Quais os dois critérios que devem fazer renunciar ao Tx?
1)
- Ausencia de eovlução clonal;
- ausencia de mutações;
- resposta citogenética com TKI;
2)
- > 65-70 anos;
- alto risco de mortalidad ecom TCHT
Tratamentos da fase acelerada e blástica
1) Para todas as fases tirando a acelerada de novo, como é feita a terapÊutica? (2)
1) TKI de 2ª ou 3ª geração isoladamente ou associado a QT para reduzir a carga tumoral + Tx alogénico.
2)
- 30-50%;
- 20-30%;
- 10-30% é incomum, sobretudo completa e é transitória na fase blástica;
Tratamentos da fase acelerada e blástica
1) Taxas de resposta a terapêutica TKI isolado (como indução pré transplante)
% fase acelerada;
% fase blástica;
% resposta citogenética;
1)
- 30-50%;
- 20-30%;
- 10-30% é incomum, sobretudo completa e é transitória na fase blástica;
Não são grande coisa, por isso decidiu tentar-se induzir TKI+QT antes do transplante para reduzir a carga tumoral e obter mais taxas de resposta. estão a decorrere estudo.
Tratamentos da fase acelerada e blástica
1) Taxas de resposta a terapêutica TKI associado a QT (como indução pré transplante). De uma forma geral os resultados são melhores ou piores?
1) melhores
- aumento da taxa de resposta;
- aumento da duração da resposta;
- aumento da sobrevida;
Tratamentos da fase blástica linfoide
1) Qual o esquema a ser usado?
2) % de resposta completas?
3) Sobrevida média de qtos anos?
Isto permite aumentar as taxas de cura com o transplante porque? (2)
1) QT anti LLA + TNKI;
2) 60-70%;
3) 2-3 anos;
1) permite fazer o Tx com menor carga de LMC ou numa 2ª fase crónica
Tratamento da fase blástica não linfoide:
1) Qual o esquema a ser usado?
2) % de resposta completas?
3) Sobrevida média de qtos anos?
1) QT anti LMA + TKI;
2) 30-50%
3) 9-12 meses;
Tratamento da fase acelerada
1) Como se trata geralmente?
2) Quando se considera TKi isolado com taxas de resposta significativa;
1) QT de baixa intensidade + TKI;
2) Se forem usados critérios “soft”
- so evlução clonal;
- so trombictose;
-
Outros tratamentos e considerações especiais
1) 3 Indicações para INF alfa em associação com TKI;
1) Após falência tratamento com TKI (por vezes)
2) Gravidez; ( ocasionalmente)
3) Erradicar doença molecular residual (na investigação);
Outros tratamentos e considerações especiais
A hidroxiureia é segura e eficaz para reduzir a carga inicial de LMC em duas situações. Quais?
1) Medida temporária entre tx definitivo;
2) em combinação com TKI para manter uma resposta citogenética ou hematológica completa
Outros tratamentos e considerações especiais
Que estrategias usar para aliviar sintomas de esplenomegália?
1) ocasional;
2) rara;
Que estratégias usar para leucocitose extrema e complicações leucostáticas?
1) raramente;
2) geralmente;
1) esplenectomia;
2) radiação esplénica;
3) leucaferese; QT para provocar SLtumoral é tão eficaz como;
Grávidas
1) Uma grávida com LMC em terapÊutica o que é obrigatório fazer? QUais as consequencias disso? O imatinib é teratogénico? é comum?
2) Qual é a grande coisa a controlar na LMC da gravidez? Como se contra a LMC durante o primeiro trimestre? e a partir do primeiro trimestre?
1) Parar TKIs. Aumentar a carga tumoral e a leucocitose, é isso que vai ter que ser contraolado. Sim. Ocasional -> oculares, esqueléticoas e rnais;
2) Leucocitose, porque paramos os TKIs. No primeiro trimestre é leucaférese porque ainda não se pode usar QT porque estamos na fase de embriogenese. . A partir do primeiro trimestre usa-se hidroxiyreia;
Grávidas
1) O INF alfa pode ser utilizado para controlar a LMC na gravida? é teratogénico? Quais os efeitos adversos? (2)
1) Pode. Não. antiangogénico e aumenta o risco de abortos espontâneos;
Considerações especiais
Doentes em tx com TKIs podem -> anomalias cromossómicas em células Ph- (perda do Y, Triss 8, 20q-, anomalias 5 ou 7).
1) O que acontece na maioria dos casos?
2) E raramente o que pode acontecer?
1) Desaparece espontaneamente;
2) anomalias do 5 ou 7 são clonais e evoluem para SMD ou LMA; Curso natural da doença nos doentes c/ LMC suprimida mas que vivem tempo suficiente para desenvolver outras neoplasias hematológicas)
Considerações globais
Paises desenvolvidos:
1) % são diagnosticados em exames de rotina. sem sintomas
2) % tem LMC de alto risco
Paises sudebsenvolvidos:
1) % tem LMC de alto risco;
2) maioria são diagnosticados com sintomas;
EStimase-se que % dos doentessejam tratados com TKi de forma conssitnete em todo o meundo;
50-70%
10-20%
30-50%
menos de 30%;
1) Estudos em países com acesso aos TKIs a sobrevida a 10 anos é de ?.
2) No entanto a estimativa mundial de sobrevida provavelmente é menor que (»)
85%
50%;
