133

Question 1

Introdução

1) O BRC ABL1 resulta da tranlocação entre o que e o que? qual o mecanismo porque induz LMC?
2) Qual a história natural da LMC? As tres fases por ordem?

Answer 1

1) braço longo do 9 e do 22; é uma tirosina cinase, com ativação constitutiva. leva a proliferação celular descontrolada;
2) bifásica ou trifásica. Inicial é indolente, depois geralmente há a acelerada e termina na blástica (LMA);

Question 2

Introdução

1) antes dos TKI qual era a sobrevida média? e a sobrevida a 10 anos?
2) Atualmente com o imatibi cqual a taxa de sobrevida aos 10 anos?
3) Qual o papel do trasnplante alogénico no tratamento destes doentes atualmente? porque?

Answer 2

1) 3-7 anos; inferior a 30%;
2) 85%;
3) segunda ou terceira linha. porque tem muitos riscos associados e porque as sobrevidas com TKIs são excelentes.

Question 3

Incidência e epidemiologia

1) Responsável por % dso casos de leucemia;
2) Apenas % dos doentes tem menos de 20 anos;
3) com os TKIs a taxa de mortalidade anual passou de 10 a 20% para %;

Answer 3

15%;
3%;
2%;

Question 4

Incidência e epidemiologia

1) idade média ao diagnóstico?
2) A incidência está a aumentar ou a diminui?
3) E a prevalência a aumentar ou diminuir? porque? em que se espera que atinja um plateau?

Answer 4

1) 55-65 anos;
2) tem se mantido constante;
3) a aumentar . incdência constatne e tratamento diminui muito a mortalidade. 2030

Question 5

LMC - Etiologia

1) A única coisa que aumenta o risco de LMC é? quantos anos apos a exposição? está relacionada com a dose?
2) Quais os nãos (4)?

Answer 5

1) exposição a radiação ionizante - acidentes nucleares e radioterapeterapia. 5-10 anos; está relacioanda com a dose;

2

• )NÃO há associação familiar;
• NÃO é frequentemente secundária ao tratamento de outros cancros com agentes alquilantes e/ou radiação
• NÃO há associação com com exposição ao benzeno ou outras toxinas, fertilizantes, inseticidas ou vírus;
• Não está aumentada após o acidente de chernobyl;

Question 6

Etiolgoias

1) Benzeno:
- está associado a (3) patologias;
- não está associado a (1);

2) Radiação:
- (1) é efeito precoce?
- (2) é efeito tardio?

3) citotóxicos;
- (1) é efeito precoce?
- (2) é efeito tardio;

Answer 6

1)
- anemia aplásica; mielodisplasia; LMA;
- LMC;

2)

• anemia aplásica;
• mielodisplasia e LMA;

3)

• anemia aplásica;
• mielodisplasia e LMA;

Question 7

Período de latencia:

1) apos alquilantes:
- Mielodisplasia
- LMA
- LMC

2) Apos inibidores das topoisomerases:
- LMA
- mielodisplasia;
- LMC

Answer 7

5-7
4-6
Não AUMENTA RISCO!!!

1-3 anos;
2 anos;
Não AUMENTA RISCO!!;

Question 8

Fisiopatologia %

1) T(9;22) está presente em % dos casos de LMC clássica;

2) BCR ABL está presente em
- % adultos nomrias;
- % crianças;
- % amostras de cordão umbilical;

Answer 8

1) > 90%
2)
- 25%
- 5%
- 0%

Question 9

Fisiopatologia

1) Translocação 9:22. Quais as únicas celulas em que está presente? em que céluas não está presente?

Answer 9

1) hematopoiéticas. Não está presente em celulas estrumais ou outras céluals do corpo!;

Question 10

Fisiopatologia

BCR - ABL

1) Qual é o ocnogene? Qual a propriedade d aoncoproteina que confere vatnagem de crescimento sobre as outras celuals hematopoiéticas? quais as duas consequencias funcionais?
2) Qual a consequência a longo prazo para a hematopoiese da existência destes clones? porque pode reemergir apos terapeutica eficaz?

Answer 10

1) ABL; atividade tirosina cinase. aumenta a proliferação e reduz a apoptose das celulas de LMC;
2) é suprmida pelas celulas clinais. porque não têm lesão e por isso, quando voltam a ter nutrientes, podem prolfierar.

Question 11

Fisiopatologia - BCR ABL

p190

1) O ponto de corte é mais centromerico ou telomérico? qual o outro nome?
2) ocorre em que duas patologias? é rara em qual delas?
3) na LMC está associada a melhor ou pior prognóstico?
4) está presentem em % dos doentes com LLA Ph+

Answer 11

1) centromérico , dai ser mais curto; bcr minor
2) LLA Ph+; LMC; rara na LMC;
3) mau prognóstico.
4) 2/3

Question 12

Fisiopatologia - BCR ABL

p230

1) O ponto de corte é mais centromerico ou telomérico? qual o outro nome?
2) está associada a melhor ou pior prognóstico?

Tanto o p190 como o p 230 são raros;

Answer 12

1) telomérico. BCR micro;
2) melhor prognóstic, mais indolente;

Telomérico com a telo tudo é melhro -> bom prognóstico;

Question 13

Fisiopatologia - BCR abl

1) A ativaçaõ constitutiva do BCR ABL leva a ativiação de vias intracelulares de transdução (5). Esta ativação é mediada pela fosfolrização do que? e requer o que?
2) Qual o mecanismo de atuação dos TKIs?

Answer 13

1) RAS; MAP cinases; STAT; PI3k; MYC; fosfoliração da tirosina; proteinas adpatadores;
2) ligam-se ao dominio cinase de BCR aBL 1. e previnem a ativação de vias de transformação e a sinalização a montante;

Question 14

Fisiopatologia - BCR abl

1) Onde atuam os TKIs? Quais as 3 consequencias funcionais da sua atuação?

Answer 14

1) no dominio cinase. inibe a proliferação das celulas neoplasicas. aumenta a sua apoptose e permite a hematopoiese normal.

Question 15

Fisiopatologia - Modelos animais

1) O BRC- ABL1 tem potencial leucemogénico como alteração oncogénica isolada? porque?
2) O BCR ABL1 é suficiente para causar LMC na maioria dos individuos? Porque? o Que é necessário?
3) A causa do arranjo BCRL ABL é conhecida?

Answer 15

1) Sim. em reatinhas, expresar este gene em celulas normais levou a leucemias lifnoides e LMC!! por isso estableceu-se uma relação causal!!;
2) Não. Porque está presente em 25% adultos ; 5% crianças; 0% cordão umiblical; Eventos moelculares adicionais ou ausência de reconecimento imunológico.
3) Não. é desconhecido;

Question 16

LMC - Fisiopatologia

1) Como é definida LMC? é pela presença de cromossoma ? ou pela presença de BCR ABL;

2) Em alguns doentes que apresentam morfologia tipica de LMC, o cromossoma pH não é identificado citogenéticamente.
- Como se demonstra a presença de BCR ABL (2)?;
- Como é o curso da doença comparativamente aos Ph+?
- Respondem aos TKIs?

Answer 16

1) É definida pela presença de BCR/ABL1 num doente com neoplasia mieloproliferativa;

2)

• FISH e PCR;
• Igual;
• Repsondem.

Question 17

Fisiopatologia
LMC é definida pela presença de BCR/ABL 1 num doente com neoplasia mieloproliferativa

1) Em muitos doentes, o cromossoma pH não é identificado citogenéticamente.
- Como é a morfologia e a clinica nestes doentes?
- respondem a TKIs?
- Tem bom ou mau prognóstico?
- Que alterações moleculares ajudam a confirmar (2)?

Answer 17

• atipica!
• não responde,;
• mau prognóstico -> sobrevida média 2-3 anos; ;
• CSF3R e SETBP1;

Question 18

Fisiopatologia - transição para fase acelerada ou blástica

O mecanismo é mal compreendido mas

1) Está geralmente associado a alterações cromossómicas caracteristicas (5);
2) Está associado a alterações moleculares (4)

Answer 18

1) trissomia 8; pH duplo; isocromia 17; del17 (p53), del 20;
2) TP53(supressor tumoral) , Rb1 (supressor tumoral); Runx1 (pro mitogenio); p16 (pro mitogenio);

Question 19

Fisiopatologia - transição para fase acelerada ou blástica

1) Qual o principal responsável pela progressão? como?
2) Qual o efeito dos TKIs para impedir a transição para face acelerada ou blástica?

Answer 19

1) BCR/ABL1. induz instabilidade genética que leva à aquisição de mutações adicionais e, eventualmente, à transformação blástica
2) estabilizam o genoma e reduzem a traxa de transformação;

Question 20

Fisiopatologia - transição para fase acelerada ou blástica

Taxa de transformação blástica

1) Como é que os TKIs reduziram drasticamente a sua ocorrência?
2) Nos primeiros 2 anos de terapêutica com TKI a transformação blástica é rara em que grupo de doentes? e quando ocorre é geralmente de que tipo morfológico?
3) Nos doentes que continuam terapÊutica, após os 3 anos de terapêutica continuada a transformação blástica é ?

Answer 20

1) Estabilizam o genoma;
2) jovens. linfoblástica subita;
3) rara;

Question 21

Fisiopatologia - transição para fase acelerada ou blástica

1) Para haver benificio na terapêutica com TKI é preciso que haja resposta citogenética? porque?

Answer 21

1) Não . A doença torna-se mais indolente, mesmo que não haja resposta completa;

Question 22

Apresentação clínica

1) % dos doentes são diagnosticados com base em exames laboratoriais, com sintomas mínimos a apresentação nos países desenvolvidos.
2) como é a apresentação dos doentes em paises subdesenvolvidos?

Answer 22

1) 50-60%
2) Maior carga de doença à apresentação: esplenomegalia, anemia e sintomas associados (dor abdominal, perda de peso e fadiga)

Question 23

Sintomas

1) % apresentam-se na fase crónica;
2) Os doentes são geralmente assintomáticos;
3) Sintomas comuns, quando presentes são manifestações de que (2)? porque ocorrem? quais são esses sintomas? (5)

Answer 23

1) 90%
2) V

3) anemia e esplenomegália.anemia porque a medula não está a produzir. esplenomegália porque há hematopoiese extramedular compensatória;
Fadiga. Mal-estar geral- Perda de peso. Saciedade precoce. Dor ou massa no QSE

Question 24

Sintomas

1) Apresentações iniciais menos comuns são duas. quais são? causadas por? (2)
2) Sintomas de fase acelerada ou blástica? (6). Qual o mecanismo comum a todos?

Answer 24

1) Eventos trombóticos, ou diátese hemorrágica; Trombocitose ou leucocitose marcadas;

2) agravamento dos sintomas
- febre não explicada (proliferação celular marcada)
- infeções (não há leucócitos)
- hemorragia (não há plaquetas;
- fadiga severa (não há hemácias);
- Perda de peso significativo (citocinas e esplenomegália);
- Eventos trombócitos (blastos)
- dores osseas e articulares (citocinas)

Question 25

Achados fisicos

1) qual é o sinal mais comum?
2) % de doentes com esplenomegália;
3) achados menos comuns:
- hepatomegália %;
- linfadenopatia %;

4) Qual a importância da existência de doença extramedular? o que significa esse achado?

Answer 25

1) esplenomegália
2) 20-70%
3)
- 10-20%
- 5-10%

4) Se a biopsia confirmar a presença de blastos indica transformação da LMC;

Question 26

Achados físicos

1) Prurido, diarreia, flushing e ulceras gastrointestinais são sintomas de que tipo? estão associados a que? que tipo de celulas?

Answer 26

• histaminérgico. hiperprodução de histmina. elevadas contagens de basófilos;

Question 27

Achados hematológicos

1) em que doentes é que a leucocitose é comum? contagens?
2) Que células predominam na leucocitose? Porque? Existem formas imaturas? porque? Quantos blastos?

Answer 27

1) LMC não tratada. 10-500 x 10^9;
2) neutrofilos. porque ao contrario da LMA, aqui não há paragem da diferenciação celular. existem porque há desvio esquerdo da hematopoiese. geralemmten menos de 5% de blastos

Question 28

Achados hematológicos

1) Duas linhagens frequentemente aumetnadas? Porque?
2) A trombocitose é comum? Porque? E a trombocitopénia? O que sugere a sua presença?
3) % de doentes com anemia;
4) % de doentes com oscilações ciclicas das contagens celulares sem tratamento?

Answer 28

1) eosinofilos e basófilos. porque é uma neoplasia mieloide, pode afetar os percursores destas linhagens;
2) é . ha grande libertação de IL 6. rara. pir prognóstico, aceleração da doença ou outra causa;
3) 1/3;
4) 25%;

Question 29

Achados bioqumicos.
1) 1 parametro diminuido. porque?
4 parametros aumetnados;

2) Num doente, Que achado deve levar a realização de exame da MO e analise citogenética? o que não precisa estar presente?

Answer 29

1) fosfatase alcalina leucocitária;
2) vitamina B12, áicod urico, LDH e lisozima;

3) a presença de leucocitose inexplicada e sustentdada! para excluir LMC. não precisa de ter esplenomegália.

Question 30

Achados medulares

1) hipercelular? racio mieloide eritroide?
2) Blastos medulares são de quanto geralmente? e se > 15% o que indicam? (2);
3) A fibrose medular é comum? é de que tipo? % de doentes com fibrose grau 3-4? é fator de mau prognóstico? porque? que tipo de fibrose é rara?

Answer 30

1) sim. 15:20:1
2) 5%; pior prognóstico ou aceleração.
3) sim. reticulinica. 30/40% (linas há muitos mas génios são raros); Não. com a terapeutica com TKI desaparece na maioria dos doentes; colagénica;

Question 31

Achados medulares

1) progressão com uma fase de mielofitese ou burnout medular? é comum? é rara?

Answer 31

20-30% com bussulfano

rara com os TKIs;

Question 32

Achados citogenéticos e moleculares

1) Em que consistem as variantes philadelfia? e a Ph mascarada?
2) Qual o prognóstico dos doentes com filadelfia e mascarada? e a resposta ao tratametno com TKI? a morfologia de SP?

Answer 32

1) varainte: tres ou mais translocações que envolvem o 9 e o 22; mascarada entre o 9 e outro cromossoma que não o 22;
2) igual; igual; normal;

Question 33

Achados citogenéticos e moleculares

1) % de doentes com alterações cromossómicas adicionais em celulas com Ph+;
2) Que nome se dá à ocorrÊncia de alterações cromossomicas adicionais numa celulas pH positiva? qual o impato prognóstico? quais as 5?

Answer 33

1) 5-10%
2) evolução clonal. ERAM sinais de mau prognóstico (não dizem se agora são)

• Trissomia 8
• Ph duplo
• Isocromia 17
• Del17p
• 20q-

Question 34

Achados citogenéticos e moleculares

1) Que técnicas devemos usar para monitorizar a carga tumoral em doentes a fazer TKI? (2) porque? que outra vantagem têm?
2) Em que circunstancia se deve fazer FISH no momento do diagnóstico? para que?
3) Porque é que está geralmente recomendada um analise citogenética no momento do diagnóstico?

Answer 34

1) FISH e PCR. são técncinas mais sensiveis que cariótipo convencional. podem ser feitas em sangue periférico. ( a citogenética so em sangue medular=
2) se o FISH fore ser usado para monitorizar a respsota a terapeutica. para quantificar a percentagem de células Ph positivas e ficarmos com um valor basal.
3) porque o fish só deteta o Ph. não deteta a presença de outras alteraões cromossomicas (evolução clonal) que a citogenética convencional deteta.

Question 35

Achados molecular

Os RNAs de BCR/ABL são geralmente e13a2 e e14a2, mas 2-5% são outros tipos.

1) Qual a relevância clínica disto? (2)
2) Qual a solução?

Answer 35

1) Risco de falsos negativos com a PCR; e Estudos follow-up dariam falsamente BCR/ABL1 indetétavel (uma resposta molecular completa quando na verdade nã0;
2) fazer estudos moleculares ao diagnóstico para documentar a presença e tipo de transcritos do BCR ABL1;

Question 36

Achados citogeneticos e moleculares

1) O diagnóstico de LMC deve sempre basear-se na citogenética da MO porque? quais as tres vantagens da MO diagnostica?
2) % de doentes em que a percentagem de blastos e basofilos da medula são superiores as do sangue periférico. O que é que isso sugere (2)?

Answer 36

1) FISH e PCR têm riscos de falsos positivos e falsos negativos. confirma presença Cr Ph, deteta evolução clonal e quantifica a percentagem de blastos e basófilos
2) 10% . mau prognóstico ou transformação blástica

Question 37

Achados citogeneticos e moleculares

1) Qual a pratica standard para monitorizar os doentes sob terapêutica com TKIs? (3)
2) Quantos tipos de resposta existem? Quais são?

Answer 37

1) citogenetica, FISH e estudos moleculares.

2) 4 1) Citogenética completa
2) Citogenética parcial
3) Molecular major
4) Moecular completa

Question 38

Definições - respostas a terapêutica

1) Citogenética completa % metatases positivas para Ph;
2) Citogenética parcial % de metafases positivos para Ph;
3) Molecular major % transcriptos BCR ABL
4) Molecular completa % BCR ABL1

Answer 38

1) 0%
2) < 35%
3) < 0.1%
4) < .0032%;

Question 39

Transformçaão da LMC

1) 5 sinais geralmente associados a porgressão da doença?

Answer 39

Leucocitose resistente ao tx
Agravamento da anemia
Febre
Sintomas constitucionais
Aumento dos blastos e basófilos na M.O. Ou no sangue periférico

Question 40

Transformação da LMC:
1) Quais são os 5 Critérios que definem fase acelerada?

2) qual a sobrevida media associada?

Answer 40

≥ 15% blastos periféricos
≥ 30% blastos + promielócitos periféricos
≥ 20% basófilos periféricos
Evolução clonal citogenética
Trombocitopenia < 100x109 (não relacionada com terapêutica)

2) 1 ano e meio;

Question 41

LCM - Apresentação

% apressentam-se em fase cronica
% apresentam-se em face acelerada ou blástica

Answer 41

90%

5-10%

Question 42

Transformação da LMC

1) Quais os tipos de fase acelerada? Qual tem melhor prognóstico? porque?
2) Qual a sobrevida com TKIs de fase acelerada de novos aos 8 anos?
3) Qual a sobrevida com TKIs de fase acelerada que progrediu de crónica aos 4 anos?

Answer 42

1) de novo (que se apresentou assim) vs progrediu. a de novo. porque outra indica uma doneça refratária a terapeutica;
2) 75%
3) 70%;

Question 43

Fase blástica

1) Como se define? (1 de 2 critérios)

2)
- % de fases blásticas mieloides;
- % de fases blasticas que são linfoides;
- 4 blasticas incomuns;

Answer 43

1) > 30% de blastos em SP ou MO; ou blastos em doença extramedular;

2)

• 60%
• 25%
• eritroide, promielocitca, monocitica, megacariocitica;

Question 44

Trnasofmrçaõ blástica linfoide

linfoblastos

• que marcador citológico é positivo? e negativo?
• expressam marcadores mieloides? em que %?

Answer 44

TdT postivos; peroxidase negatibos

sim. 50-80%;

Question 45

fase blástica linfoide

• apesar de incomum % ocorre raramente em jovens nos primeiros 2 anos de terapeutica com TKIs;
• porque é importnate identificar se é linfoide ou mieloide? qual resposta a terapeutica?

Answer 45

1-2%

Fase Blástica Linfóide é altamente responsiva a QT anti-LLA + TKIs

Question 46

Prognóstico e história natural

1) Antes do imatinib
- tx de mortalidade anual nos primeiros dois anos;
- tx mortalidade anual a partir dos 2 anos;
- Sobrevida média;

2) Qual a história natural sem Tx alogénico, antes dos TKIs?

Answer 46

1) 10% vs 15-20%; 3-7 anos;

2) transformava sempre e morte por fase acelarada ou blastica

Question 47

Prognóstico e história natural

Era pos imatinib

1) taxa de mortlidade anual no primeiro ano (%)
2) mortes por outroas causas que não LMC (%);
3) taxa de sobrevivÊncia aos 8 e 10 anos %? e se apenas forem consideradas mortes relacionadas com LMC?

Answer 47

1) 2%
2) 50%
3) 85% .. 93%;

Question 48

Prognóstico

1) Nos primeiros 2 anos de terapêutica com TKI ainda ocorrem transformações blásticas. %? qual o tipo mais comum? respondem a terapêutica? qual o tratamneot?
2) qual o efeito do nilotinib e dasatinib como terapeutica de primeira linha na transformação blastica? reduziu? de quanto para quanto?

Answer 48

1) 1 a 2%; linfoide; respondem a QT com TKI seguida de Tx alogénico.
2) reduziu- de 6-8% para 2-4%;

Question 49

Prognóstico

1) Tx continua com TKI. A transformação para fase blástica é rara num follow up de 4-8 anos (%);
2) Como é o desenvolvimento de resistencia nos doentes sob TKIs? Ocorre em quantas fases? qual a primeira? porque?

Answer 49

1) < 1% ano;
2) citogenetica –> hematologica –> transformação. porque o TKI estabiliza o genoma das células!! e por isso ha muito menos transformação espontânea;

Question 50

PRognóstico

1) Quais são os fatores prognóstcos mais importantes na era da tx com imatinib?
2) Qual é o endpoint terapêutica major e o único endpoint associado com melhoria da sobrevida?

Answer 50

1) fators prognósticos relacionados com o tatamento.

2= resposta citogenética completa!!;

Question 51

PRognóstico

1) Quais são os fatores prognóstcos mais importantes na era da tx com imatinib?
2) Qual é o endpoint terapêutica major e o único endpoint associado com melhoria da sobrevida?

Answer 51

1) os fatores prognositcos relacionados com o tratamento;

2) resposta citogenética completa;

Question 52

PRognóstico

1) Resposta molecular major . está associada a 3 benificios mas uma coisa muito importante nao faz. o que?
2) A ocorrência de resposta molecular major num doente com resposta citogenética completa tem algum impato na sobrevida?porque?

Answer 52

1) diminui risco de recidiva; o risco de progressão; prediz diferenças na sobrevida livre de eventos;
2) não. a osbrevivência é semelhatne indepednemtne de ser ter atingigo resposta molecular major ou não. porque as tteraeptuicas de resgate são muito efiazes e devem ser implemetnadas à primeira evidÊncia de recidiva citogenetica;

Question 53

Prognóstico

1) Qual a importância clínica de uma resposta molecular completa? e a sua importÂncia em contexto de investigação?
3) Quais as tres conclusões que não se podem tirar por não se ter atingido resposta moecular, seja ela major ou completa?

Answer 53

1) permite que uma gravide pare a terapeutica para engravidar; permite cura molecular em vez de funcional.
2) nao signfica que a terapeutia tenha falando, não é indicação para mudar de terapeutica. não é indicação para transplantar o doente;

Question 54

Terapêutica médica da LMC

1) 5 fármacos orais
2) 1 fármaco por SC. Quanto está indicado? qual o mecanismo de ação?

Answer 54

1) Todos os TKIs;
2) Omecetaxina; Quando não houve resposta a pleo menos 2 TKIs. inibidor da sintese proteica que inive a sintese da oncoprotiena BCR-ABL1;

Question 55

TKIs e Aprovação

1) O nilotinib está aprovado para todas as fases excepto?
2) O bosutinib está aprovado para todas as fases excepto?
3) o ponatinib está aprovado para todas as fases excepto?
4) o imatinib e o dasatinbi estão aprovados para todas as dases exceto?

Answer 55

1) fase blástica;
2) primeira linha
3) primeira linha
4) aprovadas para todas sem excepção;

Question 56

TKIs

1) Quais os de primeira geração?
2) Quais os de segunda geração?
3) quais os de terceira geração?

Answer 56

1) Imatinib;
2) outros
3) ponatinib;

Question 57

Omacetaxina

1) Unico que é dado por via?
2) Quando está indicado?
3) Qual o mecanismo de ação?
4) Para que fases está indicado? (2). Em que fase não se pode usar? é igual neste aspeto a que TKI?
5) como é o regime terapeutico?

Answer 57

1) subcutânea;
2) há falha a terapeutica com pelo menos 2 TKIs;
3) Inibidor da sintese proteica que inibe a sintese de BCR ABL;
4) Crónica e acelerada. Blástica. Nilotinib;
5) 14 dias de duas infeções SC dia mais 7 dias para consolidação;

Question 58

Caracteristicas diferenciadores dos TKIS

1) O nilotinib tem uma estrutura semelhante ao imatinib mas é (?)x mais potente;
2) Qual a caracteristica diferenciador do bosutib e dasatinib?
3) Qual a caracteristica diferenciador do ponatinib?

Answer 58

1) 30x
2) é serem inibidores duplos 3) SRC-AB1;
4) Ser o unico ativo contra a T315I;

Question 59

Potencia dos TKIs vs Nilotinib

Todos mais potentes

1) dasatinib ? x mais
2) bosutinib ? x mais
3) ponatinib ? x mais;

Answer 59

1) 300x mais;
2) 30-50x mais;
3) 30 x mais;

Question 60

Resultados do imatinib

1) % atinge resposta citogenética completa (pelo menos 1x)
2) % estão em resposta citogenética completa aos 5 anos de follow-up
3) % de sobrevida livre de eventos a 8 anos
4) % de sobrevida global – %
5) % de transformação para fases acelerada ou blástica aos 4-8 anos;

Answer 60

1) 83%
2) 60-6%
3) 81%
4) 85%
5) < 1%/ano;

Question 61

Resultados dos TKIs 2ª geração vs Imatinib

1) (?) Níveis de resposta citogenética completa
1) (?) Níveis de resposta molecular major
1) (?) Níveis de BCR/ABL1 indetetáveis
2) (?) % de transformação
3) Efeito na sobrevida? Qual a justificação para isso?

Answer 61

1) maiores
2) menor
3) não teve. a terapeutica de resgate com TKIs de segunda linha é altamente eficaz e por isso equilibra os efeitos negativos da recidiva com imatinib;

Conclusão
melhoram TUDO menos a sobrevivÊncia!!

Question 62

TKIs de segunda geração

1) Porque motivo não se usam como primeiro linha?

Answer 62

Porque não têm benificio na sobrevida relativamente ao imatinib.

Question 63

Tratamento de salvação na fase crónica com TKIs de segunda e terceira - %

1) % sobrevida a 3-5 anos com novos TKIs;
2) % resposta citogenética completa c/ mutação T315I ponatinib
3) % resposta citogenética completa c/ dasatinib, nilotinib, bosutinib ou ponatinib; As respsotas citogenéticas são geralmente duráveis, particularmente se ? (2)
4) % mortalidade anual com TKIs

Answer 63

1) 70-80%
2) 50-70%
3) 30-60%; … ausÊncia de evolução clonal e mutações;
4) < 5%;

Question 64

OBJETIVOS DO TRATAMENTO

1) Na prática clinica o objetivo é a cura funcional. que se define como?
2) NA pratica clinica o objetivo é alcançar e manter o que? porque?

3) Em investigação o objetivo é a cura moecular que se define como? COmo se define essa resposta em termos moleculares?

Answer 64

1) que o doente tenha uma sobrevida semelhante ao normal.
2) resposta citogenética completa. porque é o unico fator associado a prolongamento da sobrevida;
3) erradicar a doença. obter as maiores taxas de BCR/ABL1 indetetáveldurante pelo menos 2 anos

Question 65

OBJETIVOS DO TRATAMENTO

1) Na prática clinica, deve continuar-se o TKI escolhido na dose mais tolerável possível (sem efeitos adversos grau 3-4 e sem efeitos adversos crónicos intoleráveis) até acontecer uma de duas coisa? O que indicam ?

Answer 65

1) recidivia citogenética. Efeitos adversos inacetiáves persistentes. Indcam falÊncia terapeutica.

Question 66

Objetivos do tratamento

Relativamente a falência terapêutica quais são as duas UNICAS coisas que indicam falência terapêutica?

Answer 66

1) Recidiva citogenetica (do ponto de vista do médico);

2) Efeitos adversos inaceitáveis (do ponto de vista do doente);

Question 67

Porque é que não está indicado alterar o TKI num doente que em resposta citogenética completa apresenta perda de resposta molecular major?o que pode explicar isso?

Answer 67

Porque a sobrvida é igual a mudar só quadno há recidiva citogenética. porque a terapetica de resgate com TKI é altamente eficaz quando ocorre recidiva citogenética;

Question 68

MONITORIZAÇÃO TERAPÊUTICA

O principal objetivo terapêutico com …

1) Imatinib é atingir uma resposta citogenética completa aos (?) meses;
2) TKIs de segunda geração é atingir uma resposta citogenética completa aos (?) meses;

Answer 68

1) 12 meses;

2) 3-6 meses;

Question 69

Monitorização da terapeutica com imatinib como primeira linha;

1) Quais são as quatro indicações de falência terapêutica e para mudar o tratamento? por que se muda de tratamento?

Answer 69

1) nao atingir resposta citogenetica completa aos 12 meses; recidiva hematológica; recidiva citogenética; efeitos adversos inaceitáveis persistentes. muda-se porque o tratamento de salvação com outro TKI tem bom prognóstico;

Question 70

Monitorização da terapeutica com imatinib como primeira linha;
Como é feita a monitorização
1) até resposta citogenética completa) (1);
2) após resposta citogenética completa? (2)
3) Qual a unica indicação para monitorizar exlusivamente por PCR?

Answer 70

1) monitorização apertada;
2) FISH e PCR dse sangue perfiérico 6/6 meses ou 3/3 se duvidas sobre alterçaões nos trascritos BCR aBL;
3) Em doentes em resposta molecular major;

Question 71

Monitorização da terapeutica com imatinib como primeira linha;

1) O que deve ser feito se houver recidiva citogenética em termos terapêuticos? e em termos diagnósticos? porque?

Answer 71

1) alterar para outro TKI porque é falha terapeutica e a resposta com novos TKIs é boa. analise mutacional , porque ajuda a selecionionar o proximo TKI e identifica mutações em 30-50% dos doentes;

Question 72

Monitorização terapeutica e analise mutacional

1) Está indicado em que doentes? porque? neste grupo identifica mutações em que %?
2) Não esta indicado em que doentes? porque? Neste grupo identifica mutações em que %?

Answer 72

1) Nos que têm recidiva citogenética. porque as mutações no centro catalitico são a principal razão. ajuda a selecionar o proximo TKI. 30-50%
2) Que estão em resposta citogenética completa porque so identficia mutações em < 5% dos doentes.

Question 73

Imatinib como terapeutica de primeira linha

Resposta citogenética parcial aos 3-6 meses

1) como é definida? qual a importância quando ocorre? qual a importÂncia quando não ocorre?

Answer 73

1) < 10% de transcriptos de BCR-ABL; Quando atingida está associda a melhor resposta a longo prazo. Quando não atingida, depende. nem alguns estudos ta associado a mau prognóstico. nos estudos em que se usaram TKIS 2ª geração não

Question 74

Monitorização da terapêutica - Quando se usam TKIs de 2ª G como primeira linha:

1) Objetivo é atingir resposta citogenética completa em quanto tempo?
2) Se não for atingida está associada a ? (3);
3) Porque não se transplantam os doentes quando não atingem a resposta citogenética nesse prazo?
4) O fato de não se atingir a resposta citogenética completa deve fazer alterar a terapeutica? porque?

Answer 74

1) 3-6 meses;
2) pior sobrevida livre de eventos; mais transformação; pior sobrevida;
3) porque a sobrevida mesmo sem atingir a respota é MELHOR que a do transplante –> 80 a 90%;
4) Nao , não se sabe se alterar a tx melhoraria o prognóstico a longo prazo, é apenas um sinal de alerta.

Question 75

Efeitos adversos

1) DE uma maneira geral são ? (2)
2) em % dos casos são graves;

Answer 75

1) leves a moderados;

2) < 5-10%;

Question 76

Efeitos adversos - Imatinib

• mnemónica?
• afeta que % de doentes?
• são geralmente ? (2)

Answer 76

• nada de especial;
• 10 a 20%
  . leves a moderados

Question 77

Efeito adversos - Dasatinib

1) Mnemónica?
2) % mielossupressão ++ trombocitopénia;
3) % derrame pleural,
4) % derrame pericárdico;
5) % tem HTPulmonar;
6) ?

Answer 77

D -> derrame, diminuição das plaquetas;

20-30%
10-20%
< 5%;
< 1-2%
prolongamento do QT;

Question 78

Efeitos adversos

1) Comparativamente ao imatinib os de 2ª geração estão associados a mais ou menos efeitos adversos ligeiros a moderados?

Answer 78

1) menos

mas têm mais graves;

Question 79

Efeitos adversos Nilotinib

1) mnemónica?;
2) % hiperglicémia e DM;
3) prudido;
4) Rash;
5) Cefaleias;
6) % pancreatite;
7) QT longo
8) E

Answer 79

Perca do NILO. P de pancreatite( hipergilcémia e DM) e prurido;

DANILO tem problemas de coração

Question 80

Quais os que estão associados a prolongamento do QT?

Answer 80

1DANILO tem problemas de coração?

Dasatinib e Nilotinib estão associados a QT longo?

Question 81

Efeitos adversos - Bosutinib

1) Mnemónica?
2) Está associado a diarreia em % dos casos;

Answer 81

1) só faz BOSta = diarreia;

2) 50-70%;

Question 82

Efeitos adversos - Ponatimib

1) mnemónica
2) % eventos vasoclusivos;
3) % Rash;
4) % aumento da lipase e amiliase;
5) % pancreatite;
6) HTA

Answer 82

1) P pancreatite e aumento da lipase e amiliase + perca do nilo;
2) 10-20%
3) 10-15%;
4) 10%
5) 5%;

Question 83

Efeitos adversos

1) de uma forma geral depende da dose? são reversiveis?;

Answer 83

1) depende. são reservisveis com diminuição da dose ou interrupção da terapêutica;

Question 84

Dose minima eficaz dos TKIs

1) Bosutinib (?)g/dia;
2) Imatinib (?)g/dia;
3) Nilotinib (g) g/2x dia;
4) Dasatinib (?) g/dia;
5) Ponatinib (?) g/dia;

Answer 84

300
300
200
20
15

BIN Da Puta

Question 85

Efeitos adversos da terapêutica

1) Disfunção e falência renal ocorrem com a terapÊutica a longo prazo em % dos doentes?. O que fazer para reverter?

Answer 85

1) 2-3%

2) mudar de TKI;

Question 86

Efeitos adversos da terapêutica - Eventos vasospespaticos e vasoclusivos

1) Ocorrem mais com dois TKIs. quais? em que % de doentes?
2) Representam indicações para parar ou reduzir a dose nesses doentes. porque?

Answer 86

1) ponatinib e nilotinib; < 5%;

2) porque incluem cenas como angina, enfarte, AITs, AVCs, que ficam 5 a 20x mais frequentes que na opulação em geral;

Question 87

Transplante alogénico

Percentagens;

1) % Sobrevida a longo prazo se feito na fase crónica;
2) % Sobrevida a 5 - 10 anos = taxas de cura;
3) % morrem no primeiro ano;
4) % morrem nas primeiras duas décadas por complicações do transplante;

Answer 87

40-60%;
50-60%;
5-30%´;
10-15%;

Question 88

Transplante alogénico

Cura e mortalidade precoce na LMC em fase crónica dependem de (5)

Answer 88

1) Idade do doente
2) Duração da fase crónica
3) Dador relacionado ou não-relacionado
4) Taxa de compatibilidade
5) Regime de preparação

Question 89

Transplante e % cura

1) Fase Blástica
2) Fase Acerelada
3) Evoluçao clonal como unico critério para fase acelerada;
4) 2ª fase crónica;
5) fase crónica;

Answer 89

1) ≤ 15%
2) 20-40%
3) 40-50%
4) 40-50%
5) 50-60%

Question 90

Terapêutica após transplante

1) Indicações para fazer terapêutica adicional após o transplante? (2)
2) Quais as três estratégias terapêuticas disponíveis?
3) Relativametne aos TKIs, podem ser usados para duas indicações e têm alta taxa de sucesso a reinduzir remissões de que tipo (2) mas não (1)?

Answer 90

1) Recidiva (qq que seja - molecular, citogenética ou hematológica) ou transformação hematológica;
2) TKis, infusões de linfócitos do dador, 2º transplante alogénico.
3) prevenir ou tratar recidivas. muito sucesso se recidiva moecluar ou citogenética. sem sucesso se recidiva hematológica!!;

Question 91

Transplante alogénico

1) Atualmente é considerada terapeutica de 2ª ou 3ª linha. Por isso qual é a grande questão?
2) Em doentes que recidivam em fase cronica a decisão de usar TKI ou Ttransplante depende de 6 fatores?

Answer 91

1) saber o timing e em que sequencia usar TKI ou Tx. se ´segunda ou terceira linha.

2) 
Idade do doente
Disponibilidade de dadores
Risco de TCTH alogénico
Mutações e evolução clonal
História prévia e comorbilidades
Preferência do doente e do clínico

Question 92

Transplante alogénico

1) LMC em fase blástica ou acelerado têm sempre indicação para tx o mais precocemente possível com uma excepção. Qual?
Porque?

2) Qual a sobrevida a longo prazo de doentes com fase acelerada de novo que começam TKIs?

Answer 92

1) fase acelerada de novo. porque tÊm sobrevida estimada com TKI de 75%; (superior a do Tx)
2) 75% aos 8 anos;

Question 93

Transplante alogénico

Recidiva em fase crónica

1) Doentes com mutações T315 o que fazer? (2);
2) Mutações Y253H, E225K/V e F359 V/C/I o que fazer? (2)
3) Mutações V 229L, T315 A e F317 L/F/I/C o que fazer?

Answer 93

1) ponatinib e considerara tx porque há pouco tempo de follow up c este fármaco;
2) Dasa ou Bosu;
3) Nilotinib;

Conclusão !!! NA fase cronica

1) tudo o que seja mutações –> TKI;
2) tudo o que não seja mutações –> tx é mais preemente;

Question 94

Transplante alogénico

Qual é o raciocniono por detras da decisão de começar TKI ou transplante quando o doente recidiva em fase cronica? Qual a primeira coisa a fazer? Porque?

Answer 94

1) Procurar mutações. porque se tiver mutações é para fazer TKI. Se tiver outros achados o transplante é mais urgente

Question 95

Transplante alogénico

Recidiva em fase crónica

1) Quais os tres critérios que se presentes devem fazer do transplante segunda linha quando o doente recidiva em fase crónica? porque?

Answer 95

1)
- evolução clonal;
- mutações desfavoráveis;
- sem resposta citogenética completa após 1 ano de terapeutica de resgate com TKI;
- porque as remissões são de curta duração;

Question 96

Recidiva em fase crónica

1) Quais os tres critérios que se presentes fazem do TKI a opção de segunda escolha o transplante uma terceira linha, e pode-se usar qualquer TKI?
2) Quais os dois critérios que devem fazer renunciar ao Tx?

Answer 96

1)
- Ausencia de eovlução clonal;
- ausencia de mutações;
- resposta citogenética com TKI;

2)
- > 65-70 anos;
- alto risco de mortalidad ecom TCHT

Question 97

Tratamentos da fase acelerada e blástica

1) Para todas as fases tirando a acelerada de novo, como é feita a terapÊutica? (2)

Answer 97

1) TKI de 2ª ou 3ª geração isoladamente ou associado a QT para reduzir a carga tumoral + Tx alogénico.

2)
- 30-50%;
- 20-30%;
- 10-30% é incomum, sobretudo completa e é transitória na fase blástica;

Question 98

Tratamentos da fase acelerada e blástica

1) Taxas de resposta a terapêutica TKI isolado (como indução pré transplante)
% fase acelerada;
% fase blástica;
% resposta citogenética;

Answer 98

1)
- 30-50%;
- 20-30%;
- 10-30% é incomum, sobretudo completa e é transitória na fase blástica;

Não são grande coisa, por isso decidiu tentar-se induzir TKI+QT antes do transplante para reduzir a carga tumoral e obter mais taxas de resposta. estão a decorrere estudo.

Question 99

Tratamentos da fase acelerada e blástica

1) Taxas de resposta a terapêutica TKI associado a QT (como indução pré transplante). De uma forma geral os resultados são melhores ou piores?

Answer 99

1) melhores
- aumento da taxa de resposta;
- aumento da duração da resposta;
- aumento da sobrevida;

Question 100

Tratamentos da fase blástica linfoide

1) Qual o esquema a ser usado?
2) % de resposta completas?
3) Sobrevida média de qtos anos?

Isto permite aumentar as taxas de cura com o transplante porque? (2)

Answer 100

1) QT anti LLA + TNKI;
2) 60-70%;
3) 2-3 anos;

1) permite fazer o Tx com menor carga de LMC ou numa 2ª fase crónica

Question 101

Tratamento da fase blástica não linfoide:

1) Qual o esquema a ser usado?
2) % de resposta completas?
3) Sobrevida média de qtos anos?

Answer 101

1) QT anti LMA + TKI;
2) 30-50%
3) 9-12 meses;

Question 102

Tratamento da fase acelerada

1) Como se trata geralmente?
2) Quando se considera TKi isolado com taxas de resposta significativa;

Answer 102

1) QT de baixa intensidade + TKI;

2) Se forem usados critérios “soft”
- so evlução clonal;
- so trombictose;
-

Question 103

Outros tratamentos e considerações especiais

1) 3 Indicações para INF alfa em associação com TKI;

Answer 103

1) Após falência tratamento com TKI (por vezes)
2) Gravidez; ( ocasionalmente)
3) Erradicar doença molecular residual (na investigação);

Question 104

Outros tratamentos e considerações especiais

A hidroxiureia é segura e eficaz para reduzir a carga inicial de LMC em duas situações. Quais?

Answer 104

1) Medida temporária entre tx definitivo;

2) em combinação com TKI para manter uma resposta citogenética ou hematológica completa

Question 105

Outros tratamentos e considerações especiais

Que estrategias usar para aliviar sintomas de esplenomegália?

1) ocasional;
2) rara;

Que estratégias usar para leucocitose extrema e complicações leucostáticas?

1) raramente;
2) geralmente;

Answer 105

1) esplenectomia;
2) radiação esplénica;

3) leucaferese; QT para provocar SLtumoral é tão eficaz como;

Question 106

Grávidas

1) Uma grávida com LMC em terapÊutica o que é obrigatório fazer? QUais as consequencias disso? O imatinib é teratogénico? é comum?
2) Qual é a grande coisa a controlar na LMC da gravidez? Como se contra a LMC durante o primeiro trimestre? e a partir do primeiro trimestre?

Answer 106

1) Parar TKIs. Aumentar a carga tumoral e a leucocitose, é isso que vai ter que ser contraolado. Sim. Ocasional -> oculares, esqueléticoas e rnais;
2) Leucocitose, porque paramos os TKIs. No primeiro trimestre é leucaférese porque ainda não se pode usar QT porque estamos na fase de embriogenese. . A partir do primeiro trimestre usa-se hidroxiyreia;

Question 107

Grávidas

1) O INF alfa pode ser utilizado para controlar a LMC na gravida? é teratogénico? Quais os efeitos adversos? (2)

Answer 107

1) Pode. Não. antiangogénico e aumenta o risco de abortos espontâneos;

Question 108

Considerações especiais

Doentes em tx com TKIs podem -> anomalias cromossómicas em células Ph- (perda do Y, Triss 8, 20q-, anomalias 5 ou 7).

1) O que acontece na maioria dos casos?
2) E raramente o que pode acontecer?

Answer 108

1) Desaparece espontaneamente;
2) anomalias do 5 ou 7 são clonais e evoluem para SMD ou LMA; Curso natural da doença nos doentes c/ LMC suprimida mas que vivem tempo suficiente para desenvolver outras neoplasias hematológicas)

Question 109

Considerações globais

Paises desenvolvidos:

1) % são diagnosticados em exames de rotina. sem sintomas
2) % tem LMC de alto risco

Paises sudebsenvolvidos:

1) % tem LMC de alto risco;
2) maioria são diagnosticados com sintomas;

EStimase-se que % dos doentessejam tratados com TKi de forma conssitnete em todo o meundo;

Answer 109

50-70%
10-20%
30-50%

menos de 30%;

Question 110

1) Estudos em países com acesso aos TKIs a sobrevida a 10 anos é de ?.
2) No entanto a estimativa mundial de sobrevida provavelmente é menor que (»)

Answer 110

85%

50%;