131 Flashcards
1
Q
Introdução
1) 5 características partilhadas por todas as neoplasias mieloproliferativas
A
1) Origem em célula multipotente;
2) SOBREprodução de UM OU MAIS elementos figurados sangue SEM displasia significativa!
3) Hematopoiese extramedular
4) Mielofibrose
5) Transformação em leucemia AGUDA (em várias proporções…)
2
Q
Introdução - perceber
1) Em que tres patologias predomina o fenotipo mieloide? transformam-se umas nas outras?
2) Em que tres patologias predomina hiperplasia eritroides ou megacariocitica? transformam-se umas nas outras?
A
1) LMC, LNC, e LEC; não
2) PV, TE, MFP; sim
3
Q
introdução
A heterogeneidade fenotípica tem uma base genética:
1) Leucemia MIELÓIDE Crónica associada a ?
2) NEutrofilica cronica a?
3) Eosinofilica crónica a?
A
1) t (9;22)
2) t (15;19)
3) Delecção ou translocação no gene PDGFR α
4
Q
Mutação JAK2 V617F:
- Está associada com maior ou menor expressão a 3 doenças?
- É essencial para a função de receptores? e não é essencial para que receptores? Isso tem relação com a clínica?
A
1) PEV, MFP, TE;
2) TPO e EPO. G-CSF. Sim. Nestas patologias predomina hiperplasia eritroide ou megacariocitica, precisamente por isto. não há fenotipo mieloide porque a JAK não tem função importante no receptor mieloide;
5
Q
Introdução - Perceber
TV, MFP, TE
1) Exibem fenótipo eritroide e megacariócitico, mas nao mieloide. porque?
2) podem transformar-se todas umas nas outras. porque?
3) Taxa de transformação em leucemia aguda é incomum. porque?
A
1) São todas causadas por mutações na JAK. A JAK atua nos recetpores da EPO e da TPO mas nao nos G-CSF. por isso não há fenotipo mieloide.
2) porque a genética é a mesma. são todas causadas por mutações na JAK2;
3) é apenas uma mutação pontual. não há translocações nem alterações cromossómicas major! por isso há menos probabilidade;
6
Q
Introdução - Perceber
LMC, LEC e LNC
1) Exibem fenótipo mieloide mas não eirtroide nem megacariocitico. porque?
2) não podem transformar-se todas umas nas outras. porque?
3) Taxa de transformação em leucemia aguda é incomum. porque?
A
1) As translocações são todas ligadas a cenas mieloides e não eritroides;
2) porque cada uma está associada a uma alteração cromossomica especifica!!
3) porque há translocações, atlerações major dos genes.
7
Q
Introdução - Decorar
1) Delecção ou translocação no gene PDGFR α associado a ?;
2) t (15;19) associada a ?
A
1) Eosinoflica cronica
2) neutrofilica cronica;
8
Q
PV - Decorar
1) incidência?
2) qual a idade mais afetada?
3) Aumenta com a idade? para quanto?
4) A transmissão familiar é frequente?
5) casos esporádicos mais comuns em homens ou mulheres?
A
1) 2.5/100.000 pessoas
2) Aumenta com a idade… (até >10/100.000)
3) Afecta TODOS os grupos etários no adulto!
4) Transmissão familiar ocorre… mas NÃO É frequente
5) Mulheres predominam nos casos esporádicos
9
Q
PV - Decorar
1) Qual a doença mieloproliferativa crónica mais comum;
2) Qual é a causa?
3) % das PV não tratadas que tÊm anomalias cromossómicas não aleatórias. Quais são? Qual está consistentente associada a esta doença?
A
1) PV
2) desconhecida - idiopático;
3) 30%… 20q-, trissomia 8 ou 9 … nenhuma está . diferença para LMC;
10
Q
PV perceber
- ha um aumento de eritrócitos, granulócitos e plaquetas fenotipicamente normais, sem estímulo fisiológico identificável. porque?
A
1) é causada por mutação na JAK que vai estar constitutivamente ativa. por isso não precisa de estimulo fisiológico identificavel. eirtrocitos e plaquetas aumentadas porque a JAK atua nos recetpores da EPO e da TPO. fenotipicamente normais porque há apenas um acelerar do processo normal, não há alterações.
11
Q
PV - Decorar JAK2 1) A mutação ocorre em que braço de que cromossoma? 2) em que dominio da JAK2? 3) consequencias funcionais da mutação? 4) o que acontece a ratinhos sem JAK2?
A
1) curto do 9;
2) auto inibitório;
3) • autofosforilação da JAK2. fosforilação do receptor e de proteínas envolvidas na proliferação, diferenciação e resistência à apoptose
4) morrem de anemia?
12
Q
PV - decorar/ perceber
Quais os fenómenos que a ativação constitutiva da JAK2 podem explicar? (5)
A
1) independência de EPO
2) hipersensibilidade das céls. progenitoras eritróides à EPO e outros factores de crescimento hematopoiéticos
3) Resistência celular à apoptose in vitro na ausencia de EPO
4) rápida diferenciação terminal das células
5) aumento na expressão de Bcl-XL (é um antiapoptotico!!!)
13
Q
PV - decorar
1) Qual é a alteração citogenética mais frequente na PV? qual a consequência prática disso?
2)
- % de PV com mutação;
- % de PMF com mutação;
- % de TE com mutação;
A
1) a perda de heterozigotia em 9p, por recombinação mitótica; é onde está o JAK2!; é preciso que ocorra para que o que tá mutado se manifeste . o doente fica homozigótico para a mutação.
2)
- 95%
- 50%
- 50%
14
Q
PV - decorar
Homozigotia para a mutação JAK2
1) MFP %
2) PV %
3) TE %
Com o tempo… porção de heterozigóticos passa a homozigóticos. Quanto tempo geralmente é preciso?
A maioria dos doentes que não expressam JAK2 V617 expressam o que?
A
60%
30%
Rara;
10 anos. normalmente NÃO após 10 anos de evolução da doença.
mutação no exão 12 da cinase;
15
Q
PV - perceber
1) A clínica é sempre igual, independentemente de serem homozigóticos, heterozigóticos, expressarem V167F ou não expressarem. Porque?
A
1) O que interessa é que em todas estas situações há hiperativação do receptor da EPO com excesso de produção de eritrócitos. É a única coisa que interessa para a expressão clinica da doença.
16
Q
PV - decorar
1) A predisposição para adquirida mutações na JAK 2 parece estar associado a um haplotipo genético especifico. qual?
2) Explica todo o fenotipo da PV? é a lesão iniciadora das tres NMP?
3) A mutação V617F isoladamente ´s essencial para a tranfosmção de que trombocitose essencial em que? e não é essencial para a tranfosrmação de TE em que?
A
CGCC;
2) não .. não…
3) PV… MFP;
17
Q
PV decorar
3 NÃOS importantes relacionados com a mutação V617F no JAK2 Papel central na patogénese mas... 1) Não é... 2) Não é... 3) Não é...
A
1) NÃO é base para todo o fenótipo
2) NÃO é a lesão que inicia as 3 doenças mieloproliferativas
mutação,
3) isoladamente,pode NAO ser SUFICIENTE para causar PV
18
Q
PV - perceber
1) Qual é a manifestação de apresentação inicial mais comum? Que outras podem ocorrer? porque?
A
1) a mais comum é a descoberta acidental de hematocrito ou hemoglobina aumentada. porque afeta sobretudo a linhagem eritroide. contudo, como tambem atua nos rectpreos das plaquetas e tal tambem podem apresentar-se como leucocitose, trombocitose ou esplenomegálise isolada.
19
Q
PV - Decorar
1) Qual é o unico sintoma que distingue a PV de outras causas de eritrocitose? (e que por isso é especifico);
A
prurido aquagénico.
20
Q
PV - perceber
O que domina a clínica? porque? quais as tres consequenciais clínicas disso?
A
Hiperviscosidade, porque não há controlo sobre a eritrocitose. sintomas neurológicos, HTA sistólica, tromboses venosas ou arteriais.
21
Q
PV - decorar
Tromboses vasculares V/F
1) podem ser a manifestação de apresentação;
2) podem afetar qualquer vaso;
3) quais os mais afetados (3);
4) Em quem é mais comum trombose venosa intrabdmonial?
A
1) V
2) V
3) cardiacos, cerebrais e mesentéricos;
4) mulheres jovens;
22
Q
PV - Decorar clinica
Resulta de 5 mecanismos:
1) Eritrocitose (3)
2) Trombocitose ou estase vascular; (5)
3) Trombocitose;
4) Aumento do turnover celular;
5) Ativação dos mastócitos pela JAK2 (V617F):
A
1) sintomas neurológicos, HTA e tromboses,
2) isquémia digital, hematomas, epistaxis, DUP, hemorragia GI
3) Eritromelagia;
4) Hiperuricémia e sintomas constitucionais;
5) prurido;
23
Q
Complicações - perceber
1) As complicações associadas a PV podem surgir por dois mecanismos. quais?
2) Qual o mecanismo responsável por sintomas constitucionais?
A
1) Diretos - hiperviscosidade por aumento da massa eritrocitária; Indiretos por aumento do turnover celulas com aumento do ácido úrico e citocinas;
2) Aumento da produção de citocinas pelo aumento do turnover de eritrocitos, leucocitos e plaquetas;
24
Q
Complicações - decorar
1) DUP pode ser causada por dois mecanismos. quais?
2) Mielofirbose está associada a pior prognóstico? porque?
A
1) Incidência aumentada de infeção por HP na PV. estase vascular e trombocitose;
2) Faz parte da história natural. é um processo reativo e reversível. Não impede a hematopoiese. por isso não tem significado prognóstico;
25
Complicações
1) Em 15% dos casos a hematopoiese extramedular acompanha-se de que? (3) indica o que?
1) Associa-se a hematopoiese extramedular, hepatoesplenomegália e anemia dependente de transfusões. por falência medular;
26
Complicações - perceber
| A mielofibrose pode significar duas coisas difenretes nestes doentes. O que representa na maioria dos doentes? e em 15%?
1) na maioria é um processo reativo, sem significado prognóstico que faz parte da história natural da doença; Em 15% é uma resposta compensatória à falência medular e por isso associa-se a hematopoiese extra medular, hepatoesplenomegália e anemia depedente de transfusões;
27
Complicações - perceber
A leucemia aguda não linfocitica está aumentada? E a incidência é alta ou baixa? porque? quais os fatores de risco?
Esta aumentada porque é sempre um disturbio proliferativo, pode haver aumento da tendencia a degenerar em leucemia. tem que ser não linfocitica porque isto é linhagem mieloide. contudo é baixa se os doentes não forem expostos a QT ou radiação porque no inicio do capitulo está dito que nestes disturbios é raro; Exposição a QT ou radiação?
28
Complicações - perceber
A QT isoladamente tem sido associada a leucemia aguda que se desenvolve em células progenitoras negativas para a mutação JAK2 V617. V
Não faria muito sentido a partida, mas é simplesmente uma conseqeuncia normal da exposição a QT! é so para dizer que é independente da presença da mutação, uma toxicidade conhecida do fármaco;
29
Complicações - decorar
Eritromelgaia
1) Etiologia ?
2) Associado a ?
3) localização preferencial;
4) Clinica?
5) Ocorre com frequência variável em que doenças?
6) Responde habitualmente ao que? porque?
7) 2 variantes da eritromelalgia
1) desconhecida
2) TROMBOCITOSE
3) ++ extremidades inferiores
4) ERITEMA, CALOR E DOR; enfarte digital (ocasionalmente)
5) D.Mieloproliferativas Crónicas
6) SALICILATOS. porque é causado por plaquetas;
7) Enxaqueca/Migraine Ocular
30
Trombose - perceber
1) é causada por (?)
2) Nível normal de Hb ou Htc em doente com PV com esplenomegalia maciça deve ser indicativo de elevação da massa eritrocitária até prova em contrário. porque? estes doentes são especialmente predispostos a que? porque?
1) eritrocitose descontrolada;
2) porque há acumular de sangue no baço, com diminuição do VLEC. isso aumenta SRAA, há aumento da expansão de volume que dilui o plasma e por isso mascara o aumento da massa eritrocitária. trombose porque têm massas eritrocitárias muito aumentadas, mas mascadradas e por isso são menos tratados, porque os medicos ligam menos.
31
PV - Diangóstico
1) Quais os dados clínicos que associados tornam o diagnóstico óbvio? (4);
2) Qual a forma de apresentação mais comum?
3) Podem ser manifestações inicias? (3)
1) eritrocitose, leucocitose, trombocitose, esplenomegália ou uma combinação desses;
2) aumento acidental de hematocrito ou Hb num hemograma;
3) trombocitose, leucocitose ou esplenomegália associada;
32
PV - Diagnóstico - perceber
1) Quais os dois critérios que permitem diferenciar eritrocitose absoluta de relativa? (valores);
2) Qual é a caracteristica unica que difernecia a PB de todas as outras causas de eritrocitose absoluta? Dificulta ou facilita o diagnóstico? porque?
1) Hb > 20 ou Hematócrito > 60%;
2) Há um aumento aumento do volume plasmático circlante. e isso pode mascarar o aumento da massa eritrocitária. dificulta o diagnósico porque não é obvio o aumento do hematócrito!!;
33
Diagnóstico. Perceber.
1) O que é essencial deteminar em termos analiticos para diferenciar a eritrocitose absoluta da relativa nestes doentes? porque?
1) Massa eritrocitária e volume plasmático! porque na PV estão os dois aumentados ao contrario das outras causas todas de eritrocitose absoluta o que dificulta muito o diagnóstico diferencial com as causas de eritrocitose relativa. Na relativa a massa eritrocitária está normal e o volume plasmático diminuido!;
34
Diagnóstico
1) Se a determinação de volume plasmático e massa eritrocitária não estiverem disponíveis, qual a alternativa para fazer o diagnóstico na presença de saturação de oxigénio normal?
2) Ao pedir uma EPO. um valo normal exclui o diagnóstico? e um valor elevado diz nos o que?
1) pedir um ensaio para a mutação JAK2.
| 2) não exclui. torna mais provavel uma causa secundária!! (menos a favor de PV);
35
Diagnóstico
1) Só existem tres situações que causam eritrocitose microcitica. quais são?
2) só existem 4 situações que causam anemia microcitica. quais são?
1) traço talass´mico, eritrocitose hipóxia e PV;
| 2) ferropenia grave. talassemias. inflamação. SMD;
36
Diagnostico - perceber
1) A PV e a eritrocitose hipóxica causam eritrocitose microcitica. e o RDW está aumentado. porque?
2) Como se distingue do traço beta talassémico?
3) Como se apresenta a PV se houver DUP associada? porque?
1) Eritrocitose é tão marcado q leva a um gasto das reservas de ferro -> ja não há ferro para alimentar estas reservas. Isso faz com que também haja anicositose e com isso RDW normal.
2) pelo RDW: normal no traço. aumentado nas outras.
3) anemia microcitica hipocromica que mascara a PV porque há perdas GI;
37
Diagnóstico
1) Porque é que a biópsia medular não é útil?
2) Porque é que a ausência de um marcador citogenético não exclui o diagnóstico?
Porque pode ser normal ou indistinguivel da TE ou MFP.
Não fornecem informação diagnóstica específica.
Porque não existe nenhuma alteração citogenética associada com a doença.
38
Tratamento perceber
1) Qual é a complicação mais significativa e geralmente a manifestação clinica de apresentação? Porque? Qual é o tratamento? porque? Qual o objetivo das flebotomias profilaticas?
1) trombose por eritrocitose. porque isto afeta sobretudo linhagem vermelha; flebotomias; expoliar sangue com ferropénia, para diminuir a capacidade da medula produzir eritrócitos e diminuir a eritrocitose;
sevem para induzir um estado de ferropenia que impesa a reexpansão da massa de celulas;
39
Tratamento decorar
1) qual é o objetivo terapêutico para evitar a trombose
- Nos homens ?
- Nas mulheres?
2) após se atingir o estado de ferropenia, na maioria dos doentes a flebotomia é necessária de quanto em quanto tempo?
- Hb <14; Htc < 45%;
- Hb < 12; Htc < 42%
2) 3/3 meses;
40
Tratamento perceber
1) nem as flebotomias nem a ferropenia aumetam as contagens plaquetárias para niveis semlhantes aos da doença. porque?
2) Porque é que os salicilatos não são eficazes na prevenção da trombose em doentes com PV?
3) Há indicação para profilaxia com anticoagulantes? Porque?
1) é uma coisa reativa enquantoa doença é uma coisa proliferativa , clonal;
2) porque é secundário a eritroctiose. o tratameto é flebotomias. é eficaz para a eritromelagia que é por plaquetas.
3) Não. só estão indicados em situações de trombose. Um hematócrito elevado (>55%) pode resultar em valores falsos por do ratio plasma/anticoagulante
41
Tratamento perceber
1) A hiperuricémia assintomática necessita de tratamento? Quais são as indicações para usar alopurinol? (2)
1) não necessita. só para tratar sintomas (prurido) ou profilaticamente antes de QT (para reduzi leucocitose ou esplenomegália);
42
Tratamento decorar
1) qual a primeira linha para tratar o prurido generalizado?(2) e se for intratável quais os metodos de paliação? (3)
antihistaminicos e doxepin. hidroxiureia, inf alfa e PUVA;
43
Tratamento decorar
Trombocitose
1) Em que situação não é necessário tratamento?
2) Quais as duas indicações para diminuir o numero de plaquetas? até que valor?
1) Assintomática;
2) 1 - sintomas -> eritromelalgia ou enxaquecas refratárias aos salicilatos. não tem valor. é so para aliviar sintomas. ou se houve uma forma adquirida de von willebrand;
44
Trombocitose - decorar tratamento
Como diminuir o numero de plaquetas? (2)
1ª linha - mecanismo de ação? porque? (2 vantagens)
2ª linha - porque? (duas desvantagens)
Evitar- porque?
1) anagrelido . inibe a maturação das plaquetas a partir dos megacariócitos. porque não tem toxicidade medular e protege contra a trombose venosa;
2) Hidroxiureia é o citolitico inespecifico. não previne trombose nem mielogibrose e é leucemogénico. deve ser usado o mernor periodo de tempo possível;
3) alquiantes e P32 devem ser evitados porque são leucemogénicos.
45
Tratamento da esplenomegália sintomática
1) Em que doentes está indicado?
2) Quais as vantagens do INFalfa peguilado? (2);
3) Quais as vantagns do ruxolitinib? qual o mecanismo de ação? é usado em que doentes?
4) Qual o papel do transplante alogénico nesta patologia?
1) sintomáticos;
2) produz remissões hematológicas e moleculares completas e diminui esplenomegália;
3) reduz a esplenomeg´lia e alivio sintomas constitucionais por diminuir a libertação de citocinas. é um inibidor inespecifico daJAK2. é usado em doentes com PV complicada de mielofibrose e metaplasia mieloide;
4) não está bem definido;
46
Prognóstico PV
1) A quimioterapia nunca está indicada como primeira linha para controlo da massa eritrocitária. porque?
1) porque a maioria dos doentes conseqguie viver vidas sem compromisso funcional apenas com flebotomias. A QT apenas destroi as celulas e não atua no mecanismo de base que é a eritrocitose em si. as flebotomias em si, por induzirem ferorpénia diminuem muito mais a produção de eritrocitos.
47
Mielofibrose primária
1) Qual é a triade diagnóstica?
1) fibrose medular, hematopoiese extramedular e esplenomegália;
48
Mielofibrose primária - Decorar
1) Entre todas as neoplasias mieloproliferativas, qual a mais comum? e mais rara?
2) Porque é que estabelecer o diagnóstico de mielofibrose primária? (2 motivos)
3) Em termos epidemiológicos qual a diferencça da MFP para as outras NMP cronicas e mielofibroses malignas ?
1) PV; MFP;
2) Não há um marcador clonal especifico. A mielofibrose e a esplenomegália também são caracteristicos da PV e da LMC;
3) As outras coorrem em qualquer idade; a MFP afeta primariamente homens a partir da sexta década de vida;
49
Etiologia - Decorar
1) Qual é a cuasa?
2) Que alterações cromossómicas não aleatórias são comuns? (5);
3) qual é o marcador clonal da doença? 7
4) % doentes com JAK2; % doentes com mutação mpL e os restantes têm mutação onde?
1) desconhecida;
2) 9p. 20q, 13q, trissomia do 8 ou 9, trissomia parcial do 1q;
3) não existe;
4) 50% ... 5%; gene da calreticulina;
50
Sistematizar
Qual a grande diferença entre LMC e PV, MFP e TE em termos citogenéticos?
A não existência de marcador clonal!;
51
Mielofibrose primária -> Perceber
O grau de mielofibrose não se correlaciona com o grau de hematopoiese extramedular. Porque?
Porque a doença é uma proliferação clonal de celulas hematopoiéticas. sendo a fibrose apenas reativa. ou seja. Quanto maior for a proliferação, mais firbose vai haver, porque mais os fibroblastos vão estar a reagir ao processo neoplásico!!; por isso os fibroblastos são policlonais e não fazem parte do clone neoplásico;
52
Mielofibrose primária
Quais os 3 mecanismos processos fisiopatológicos que ocorrem na MFP? e os mediadores bioquimicos de cada um deles?
1) fibrose --> aumento da produção de TGF beta e inibidores das metaloproteinases;
2) Osteosclerose --> produção de osteoprotegerina, um inibidor dos osteoclastos;;
3) Angiogense -> VEGF;
53
Clinica - MFP
1) ESfregaço de sangue periférico apresenta as caracteristicas de hematopoiese extra medular (5)
2) A hepatomegália é incomum na ausência de esplenomegália. porque?
1) Dacriócitos, celulas nuceladas, mielocitos, promielocitos e mieloblastos.
2) Representa um estadio mais avançado em termos da historia natural. A esplenomegália representa eritropoiese extramedular, e o fígado só responde a seguir.
54
Clinica - MFP
1) O que sugere a presença de adenopatias isolada?
2) conseuqencias da MFP (6)
1) Outro diagnóstico. Tal como a hepatomegália na ausência de esplenomegália, é incomum;
```
Ascite
HTPortal com varizes, HTPulmonar ou intracraniana
Obstrução intestinal ou ureteral
Tamponamento pericárdico
Compressão da medula
Nódulos na pele
```
55
Clinica MFP
1) A anemia, geralmente ligeira é a regra- porque? e as contagens de leucócitos e plaquetas, como estão?
2) Em termos analiticos como está a aLDH e a fosfatase alcalina? e a fosfatase leucocitária?
1) Apesar de ser proliferativo, os eritrócitos são imaturos e são rapidamente destruidos À perfieria. As Outras linhagens podem estar normais, aumentadas ou diminuidas.
2) Aumentadas. podeestar normal, aumentada ou diminuida.
56
Clinica MFP
1) A medula é difícil de aspirar e o raio X pode revelar osteosclerose. porque?
1) Há imensa fibrose reativa e por isso a medula está fibrosada e dificil de aspirar. A osteosclerose ocorre por aumento da osteoprotegerina que inibe os osteoclastos.
57
Diagnóstico MFP
1) Não existem sinais e sintomas especificos de MFP. porque?
2) A trombose intrabdomnial na MFP pode ter dois significados. O mais frequente? e a outra?
1) todas as caracteristicas clinicas podem ser observadas em doentes com PV ou LMC.
2= Geralmente representam uma PV não reconhecida porque a esplenomegália massiva mascara a eritrocitose na PB. Em alguns doentes pode representar a ocorrência de eritrocitose durante a evolução da doença;
58
Diagnóstico MFP
1) Como é feito o diagnóstico de MFP?
2) Que células estableecm a presença de hematopoiese extra medular?
3) que celulas permitem diferenciar uma NMP de uma forma secundária de MF? porque?
1) É um diagnóstico de exclusão.
2) dacriócitos, eritrócitos nucleados, mielócitos, promielocitos;
3) leucocitose, trombocitose com plaquetas grandes e bizarros, mielocitos circulantes. porque indica que a medula está a produzir, ao contrario de uma fibrose reativa.
59
MFP - Diagnóstico.
1). A medula é geralmente dificil de aspirar devido a fibrose de que tipo? e o que revela a biopsia? Qual a caracteristica morfológica na MO que diferencia a MFP de outras NMP;
1) reticulinica. medula hiperceular com hiperplasia trilinhagem, em particular de megacariócitos com nucleos grandes e displásicos. Não existem
60
MFP - Diagnóstico.
1) A existência de alterações autoimunes é um aspeto particular da MFP. Que alterações ocorrem? (4) Representeam uma reação a doneça ou são patogénicos?
1) complexos imunes, ANAs, fator reumatoide e Coombs positivo. Não se sabe.
61
MFP - Diagnóstico.
1) Porque razões é importanta fazer analise citogenética do sangue medular? (2)
2) As células CD34 estão aumentadas ou diminuidas? porque?
1) excluir LMC e para prognóstico, porque alterações complexas do cariótipo conferem mau prognóstico.
2) Aumentadas. Diminuidas é na AA. são celulas indiferenciadas, imaturas. sendo uma patologia proliferativa faz sentido que estejam aumentadas.
62
MFP - Decorar: associação genética e clinica
1) Doentes com mutações JAK 2 (2):
2) Doentes com MPL (2)
3) doenças com mutações do exão 9 da calreticulina (1)
1) mais velhos, hematocritos mais altos
2) mais anémicos e mais leucopénia. só produzem plasquetas e ha supressão das outras
3) um curso mais indolente.
63
MFP - complicações
1) Em termos de sobrevida esta doença é melhor ou pior que PV e TE?
2) Qual é a história natural da doença? (2)
1) É pior.
2) falência medular crescente com anemia dependenten de transfusão e organomegalia crescente por hematopoiese extra celular como forma de compesnação.
64
MFP - complicações
1) Qual a caracteristica comum que tem com LMC?
2) % de doentes que tem transformação espontanea para forma agressiva de LMA? E a terapêutica , é eficaz?
1) Pode evolvuir de uma forma crónica para uma fase acelerada com sintomas constitucioanis e falência medular crescente.
2) 10%. forma geralmente muito refratária ao tratamento.
65
Complicações
1) Fatores clínicos associados a aceleração da doença ? (3);
2) Fatores genéticos associados a morte precoce ou transformação para leucemia aguda? (4). Podem ser mais uteis que qualquer sistema de score clinico?
1) Alterações citogenéticas complexas. trombocitopénia, anemia dependente de transfusão (citopénias).
2) ASXL1, EZH1, SRSF1 e IDH1/2; Sim
66
Fatores prognósticos - MFP : Decorar
1) 5 Fatores comuns aos 3 sistemas de score
2) 3 que são só do mais recente - DIPSS
1) PLACA
- Perifericos blastos > 1%
- Leucocitose > 25.000 (representam blastos);
- Anemia < 10 %;
- Constitucionais;
- Age > 65 anos;
2) TPC
- Transfusões;
- Plaquetas < 100.000
- cariótipo desfavoravel;
67
Tratamento.
1) Existe tratamento específico? Quais as 2 consequenciais práticas disso?
1) Não. Tratamento é só reduzir sintomas e dar suporte hematológico.
68
Tratamento - Anemia
1) Porque é que nem a eritropoietina nem os androgenios são terapeuticas eficazes para anemia nestes doentes?
1) porque a causa da anemia é multifatorial mas a resposta renal a anemia está mantida e os niveis de EPO estão aumentados. Não há nenhum problema. Nas causas não ha falta de EPO - eritropoiese infeviaz, hemodiluição, esequestro esplenico, perdas, défice de acido folico, inflamação e hemolise autoimune.
69
Tratamento - Anemia
1) Porque é que a admnistração de EPO pode agravar a esplenomegália? e porque é que é ineficaz se a EPO > 125 mU/L?
2) Porque é que os corticoides melhoram a anemia e os sintomas constitucionais? Que combinação é também eficaz? (2)
1) Porque como a medula está lesada, a hematopoiese está a ocorrer no baço e com um estimulo adicional para produzir mais eritrócitos, há agravamento da esplenomegália. Porque há há EPO suficiente, não é necessária mais.
2) é caracterizada por um meio inflamatório, com produção de muitas citocinas e caracateristicas autoimunes, que são reduzidas pela admnistração dos corticoides. talidomida em baixa dose + predisona;
70
MFP - Tratamento
1) A talidodima em baixa dose com prednisona pode ser eficaz no tratamento de duas alterações hematológicas. quais?
2) Qual é o problema mais refratário ao tratamento nestes donetes?
1) anemia e trombocitopénia.
| 2) esplenomegalia.
71
MFP - Tratamento
1) Porque é que a esplenectomia deve ser evitada nestes doentes? (2)
2) E a irradiação esplénica, é eficaz?
1) porque está associada a complicações pós operatórias significativas e aumenta o risco de transformação blástica.
2) Não. permite paliação temporária e está associada a risco significativo de neutropénia, infeção e aumenta o risco de hemorragia caso haja necessidade de esplenectomia.
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MFP - Tratamento
1) Porque é que o INF alfa não tem um papel bem definido no tratamento destes doentes? (2)
2) Porque é que o roxulitinib é uma opção muito boa na maioria dos doentes com doença avançada? (2) Qual o efeito na carga de alelo JAK2 V617F?
1) os efeitos adversos são mais marcados em indivíduos mais idosos . podem agravar a falência medular.
2) reduz a esplenomegália, alivia os sintomas constitucionais e prolonga a sobrevida. Não tem influencia significativa na caraga de alelo.
73
MFP - Tratamento
1) Quais os principais efeitos adversos do ruloxitinib? (2) é neecssário suspender a terapÊutica? porque?
2) Qual o unico tratamento curativo? Em que doentes deve ser considerado?
1) Anemia e trombocitopénia. Não, porque apesar de serem dose dependentes, com o tempo a anemia estabiliza e a trombocitopénia pode melhorar.
2) Transplante alogénico MO. Doente jovens.
74
Decorar - INF peguilado
1) NA PV pode tratar a esplenmoeglia sintomático. PAra alem disso pode levar a ? (2)
2) Na MFP, não temm papel definido porque? (2)
remiressões moleculares e hematológicas completas na PV
2) efeitos adversos marcados em idosos. pode exacerbar a falência medular.
75
TE - Definição
1) É um disturbio (?) que envolve a célula hematopoiética (?);
2) Como se manifesta clinicamente?
1) clonal... multipotente;
| 2) produção excessiva de plaquetas sem uma causa definida;
76
TE - Decorar
1) É uma doença incomum, com uma incidência de (?) e predomina em que género (?);
2) Que marcador clonal está disponível para fazer o diagnóstico diferencial com as causas de trombocitose?
1) 1-2/100.000 .... feminino;
| 2) Não existem nenhum marcador clonal. em nenhuma destas doenças existe.
77
TE -
1) Qual a idade preferencial? Geralmente como se apresenta?
2) Qual a utilidade dos critérios clinicos em distinguir a TE de outras NMP? Estabelecem clonalidade?
1) Não, pode ocorrer em qualquer idade adutlta, geralmente sem sintomas ou alterações da hemostase.
2) Não establecem clonalidade. são uteis em idetnficar doenças que se podem mascarar de TE (LMC, PV ou mielodisplasia) em vez de establecerem de fato o diagnóstico de TE;
78
TE - JAK 2
1) Porque é que a ausência de JAK 2 não exclui a doença?
1) porque apenas 50% dos doentes têm a mutação;
79
TE - Fisiopatologia
1) A megacariocitopoiese e a produção de plasquetas dependem da tromboipoietina e do seu receptor Mpl. Para alem destes dois fatores, são necessários:
1) 3 fatores para a a proliferação dos progenitores megacariocitocos;
2) 1 fator para a maturação dos megacariócitos;
1) IL3, fator das stem clls; SDF1;
| 2) trombopoietina;
80
TE - Fisiopatologia
1) qual a particulridade unica dos megacariócitos em termos da duplicação do seu genoma?
2) Onde é produzida a trombopoietina? Qual a correlação entre a contagem de plaquetas e atividade trombopoiética?
1) a replicação é endomitótica em vez de mitótica.
| 2) figado e rins; correlação inversa. Quanto mais se está a produzir, mais os niveis baixos --> feedback negativo;
81
TE - Fisiopatologia
1) Qual a grande diferença entre eritropoietina e trombopoeitina? O que controla o nível plasmático de trombopoietina? Como?
2) Outro aspeto que diferencia a TPO mas que é comum ao G-CSF é o seu efeito no produto final, nas plaquetas. Qual?
3) Para além do seu papel na trombopoiese, a trombopoietina tem um papel muito importante a nivel medular. qual?
1) TPO só tem produção constitutiva, não é responsiva a estímulos. A dimensão do seu pool de celulas progenitoras. Quanto mais houver, mais se liga À TPO e por isso, diminui a sua quantidade no plamsa.
2) Não apenas aumenta a proliferação das plaquetas, mas também aumenta a reatividade plaquetária.
3) Aumenta a sobrevida das stem cells multipoentes e a sua manutenção na medula.
82
TE - Fisiopatologia
1) Apesar da trombocitose ser a principal manifestação, qual é a celula envolvida?
2) A maioria dos doentes que não tem mutações JAK2, tem mutações em que gene? tal como que patologia?
1) stemm cells hematopoiética multipotente.
| 2) CALR. tal como na MFP;
83
MFP, TE e mutações
% MFP com JAK2
% TE com JAK 2
% MFP com Mlp;
Maioria dos MFP sem JAK 2 tem mutação onde?
MAioria dos TE sem JAK 2 tem mutação onde?
```
50
50
5
CALR
CALR
```
84
Clínica - TE
1) Forma de diagnóstico mais comum;
2) Não existem sinais nem sintomas específicos de TE. Quais os dois grandes grupos de manifestações que podem ter? exemplos de cada um?
1) Como todas as outras por analises de rotina, por trombocitose.
2) manifestações hemorragíacas -> equimoses faceis; tromboticas --> eventos microvasculares: eritromelalgia, enxaqueca ocular e AITs,
85
Clínica - TE
1) Quais as alterações tipicas ao EO? e e esplenomegalia nestes doentes, o que indica?
2) A anemia é comum? e a leucocitose?
1) Não existem. O EO é geralmente normal. Indica outra patologia --> PV, MFP ou LMC. NAO é nada tipico!!;
2) A anemia é incomum mas a leucocitse neutrofilica ligeira é comum.
86
Clinica - TE
1) A pseudohipercaliémia que pode ocorrer tem impato em termos ECG? e o que fazer para impedir alterações nas medições da GSA?
2) Como estão o PT e o aPTT? e os testes de função plaquetária?
3) Qual a alteração caracteristica nos testes de função plaquetária? qual a sua utilidade prática?
1) Não porque é uma coisa in vitro, nao se passa in vivo. Colher a amostra em gelo.
2) Normais. Podem estar alterados.
3) Não existe nenhuma alteração caracteristica. Não tem, porque nenhum teste de finção plaquetária prediz o risco de eventos clinicos.
87
Clinica - TE
1) O que revela o aspirado medular? (2)
2) Na ausência de depósitos de ferro que duas entidades devem ser excluidas? porque?
3) A presença de reticulina na biopsia é tipica? que significa?
1) medula celular + hiperplasia e hipertrofia megacariócitos (inespecifica)
2) Ferropénia porque isoladamente pode causar trombocitopénia reativa. E PV , porque como há uma eritrocitose muito marcada, esgotam-se as reservas de ferro e por isso , a ausência de reservas de ferro na presença de hipercelularidade medular é tipico de PV; Se for hipocelular é ferropénica.
3) não. deve fazer pensar noutro diagnóstico
88
Clinica - TE
1) As alterações citogenéticas não aleatórias ocorrem na TE? são comuns? qual é a especifica?
2) . Em que gene é codificado a trombopoietina? e o receptor Mpl?
1) ocorrem mas são incomuns. nenhuma é especifica ou consistente;
2) 3 e 1 respetivamente;
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Diagnóstico TE
1) A contagem absoluta de plaquetas é útil para diferenciar uma trombocitose benigna de uma trombocitose clonal? porque?
2) Quando a mutação JAK2 V617 está ausente, o que é mandatório fazer? para excluir que tres patologias? porque?
1) Não porque uma causa reativa pode cursar com niveis de plaquetas ainda mais elevados.
2) avaliação citogenética da medula. Para excluir LMC e síndromes mielodisplásicos como sindrome 5q e anemia sideroblástica. porque são causas de trombocitose com terapêutica especifica.
90
Diagnóstico TE
1) No diagnóstico diferencial com LMC, o primeiro passo é realizar a citogenética. Se vier negativa qual a metodologia para prosseguir o estudo? Porque?
1) EM 10% dos casos a LMC não tem o filadelfia. aí ou fazemos estudos moleculares ou fISH. prefer-se o FISH porque a biologia molecular está associada a falsos positivos.
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Diagnóstico TE
1) E a presença de anemia e sideroblastos em anel, em que faz pensar? Nestes doentes a trombocitose pode ocorrer em associaçaão a JAK2?
2) A esplenomegália é tipica? Porque se deve investigar a massa eritrocitária?
1) não é tipico de TE. são caracteristicas da anemia sideroblástica refratiar idiopática. Sim. Pode ser reativa ou ocorrer associada a mutação1!;
2) Deve sugerir a presença de outro diagnóstico. Deve detemirnar-se a massa eritrocitária porque a esplenemogealia pode mascarar uma eritrocitose (exemplo de PV=:
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Diagnóstico TE
1) A TE pode evoluir para PV ou MFP após um periodo de vários anos? Para evoluir para PV depende da presença de JAK2? e para MFP?
1) pode. para evoluir para PV depende da presença de JAK 2. PAra MFP não.
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Diagnóstico
1) Qual a única forma de diferenciar PV e TE? porque é que a carga de JAK 2 617 F não pode ser usada para o diagnóstico diferencial?
2) % de doentes que tinha PV em vez de TE apos se detemrinar volume plasmático a massa eritrocitaria?
1) Determinar a massa eritrocitária e o volume plasmático; porque a sua presença é essencial para que haja transformação de TE para PV e por isso vai estar presente nos dois.
2) 64%;
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Complicações TE
1) Trombose. Em doentes com < 60 anos, a incidência trombose em doentes com trombocitose está aumentada em doentes com trombocitose relativamente aos controlos? Qual o fator de risco mais importante para trombose nos doentes com TE?
1) Não. Tabagismo.
95
Complicações TE
1) Qual a principal associação clínica a contagens de plaquetas muito elevadas?
1) Hemorragia por von willebrand adquirida.
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Complicações TE - Decorar
Sintomas e terapêutica
1) (?) respondem apenas à redução da contagem plaquetária. Não respondem a saliciliatos;
2) (?) melhora apenas com aspirina ou ibuprofeno. Não requer redução da contagem total plaquetária.
1) enxaquecas;
| 2) eritromelalgia;
97
Complicações TE - Decorar
Sintomas e terapêutica
1) A TE pode evoluir para MFP mas não se sabe se é um aspeto da TE ou se representa uma MFP em fase inicial. porque?
1) porque não depende da presença de JAK2. por isso não há nenhum marcador que associe as duas.
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Tratamento da TE
1) A TE tem impacto na sobrevida dos doentes relativamente à população geral? porque?
2) como é o prognóstico?
1) Não. A evolução para LMA é mais provavel que seja do tratamento do que da propria doença;
2) É bom. a sobrevida é igual à da pop geral, é uma doença benigna;
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Tratamento da TE
1) Em que população não é necessário tratamento?
2) Indicações para tratamento - > 4
1) Trombocitose em doentes sem sintomas e sem fatores de risco CV;
2) Eritromelalgia, Exanqueca, doença de von willebrand adquirida. Sintomas refratários a salicilatos
100
Tratamento da TE
1) Doença de von willebrand adquirida.
- Como é identificada laboratorialmente?
- Como são tratadas as hemorragias?
- O que as agrava e não deve ser usado?
- Diminuição da actividade do co-factor Ristocetina;
- Acido epsilon aminocaproico (dar profilaticamente antes e depois de cirurgia eletiva);
- Aspirina
101
Tratamento da TE -
Redução do numero de plaquetas
1) Quais as tres alterantivas disponíveis? Quais os mecanismos? Qual a desvantegem comum a todos?
2) Quais as duas alternativas que não se usam? porque?
1) Inf alfa (diminui citocinas), anagrelido (Atua nos progenitores) e hidroxiureia (destroi as celulas); Nenhum é isendo de efeitos adversos nem uniformentemente eficaz;
2) P32 e agentes alquilantes porque aumentam o risco de LMA sem benificio associado. Plaquetoferese porque é ineficaz e apneas temporario. não se atua no problema de base. tiras as plaqeutas e voltam a aparecer.
102
Tratamento da TE - DECORAR
Entre Hidroxiureia e anagrelido em combinação com aspirina, qual a melhor opção para:
1) AITs;
2) Outras tromboses arteriais;
3) tromboses venosas;
4) Se risco de hemorragia GI
1) Hidroxiureia -> liberta oxido nitrico na circulação cerbreal;
2) IGual;
3) Anagrelido;
4) Hidroxiureia. porque o anagrelindo tem maior risco de hemorragia GI;
103
Tratamento TE
1) A normlização das contgens plaquetárias previne trombose arterial ou venosa? porque?
1) Não. toda a gente pode ter enfartes e ninguem tem plaquetas altas.
