131 Flashcards
Introdução
1) 5 características partilhadas por todas as neoplasias mieloproliferativas
1) Origem em célula multipotente;
2) SOBREprodução de UM OU MAIS elementos figurados sangue SEM displasia significativa!
3) Hematopoiese extramedular
4) Mielofibrose
5) Transformação em leucemia AGUDA (em várias proporções…)
Introdução - perceber
1) Em que tres patologias predomina o fenotipo mieloide? transformam-se umas nas outras?
2) Em que tres patologias predomina hiperplasia eritroides ou megacariocitica? transformam-se umas nas outras?
1) LMC, LNC, e LEC; não
2) PV, TE, MFP; sim
introdução
A heterogeneidade fenotípica tem uma base genética:
1) Leucemia MIELÓIDE Crónica associada a ?
2) NEutrofilica cronica a?
3) Eosinofilica crónica a?
1) t (9;22)
2) t (15;19)
3) Delecção ou translocação no gene PDGFR α
Mutação JAK2 V617F:
- Está associada com maior ou menor expressão a 3 doenças?
- É essencial para a função de receptores? e não é essencial para que receptores? Isso tem relação com a clínica?
1) PEV, MFP, TE;
2) TPO e EPO. G-CSF. Sim. Nestas patologias predomina hiperplasia eritroide ou megacariocitica, precisamente por isto. não há fenotipo mieloide porque a JAK não tem função importante no receptor mieloide;
Introdução - Perceber
TV, MFP, TE
1) Exibem fenótipo eritroide e megacariócitico, mas nao mieloide. porque?
2) podem transformar-se todas umas nas outras. porque?
3) Taxa de transformação em leucemia aguda é incomum. porque?
1) São todas causadas por mutações na JAK. A JAK atua nos recetpores da EPO e da TPO mas nao nos G-CSF. por isso não há fenotipo mieloide.
2) porque a genética é a mesma. são todas causadas por mutações na JAK2;
3) é apenas uma mutação pontual. não há translocações nem alterações cromossómicas major! por isso há menos probabilidade;
Introdução - Perceber
LMC, LEC e LNC
1) Exibem fenótipo mieloide mas não eirtroide nem megacariocitico. porque?
2) não podem transformar-se todas umas nas outras. porque?
3) Taxa de transformação em leucemia aguda é incomum. porque?
1) As translocações são todas ligadas a cenas mieloides e não eritroides;
2) porque cada uma está associada a uma alteração cromossomica especifica!!
3) porque há translocações, atlerações major dos genes.
Introdução - Decorar
1) Delecção ou translocação no gene PDGFR α associado a ?;
2) t (15;19) associada a ?
1) Eosinoflica cronica
2) neutrofilica cronica;
PV - Decorar
1) incidência?
2) qual a idade mais afetada?
3) Aumenta com a idade? para quanto?
4) A transmissão familiar é frequente?
5) casos esporádicos mais comuns em homens ou mulheres?
1) 2.5/100.000 pessoas
2) Aumenta com a idade… (até >10/100.000)
3) Afecta TODOS os grupos etários no adulto!
4) Transmissão familiar ocorre… mas NÃO É frequente
5) Mulheres predominam nos casos esporádicos
PV - Decorar
1) Qual a doença mieloproliferativa crónica mais comum;
2) Qual é a causa?
3) % das PV não tratadas que tÊm anomalias cromossómicas não aleatórias. Quais são? Qual está consistentente associada a esta doença?
1) PV
2) desconhecida - idiopático;
3) 30%… 20q-, trissomia 8 ou 9 … nenhuma está . diferença para LMC;
PV perceber
- ha um aumento de eritrócitos, granulócitos e plaquetas fenotipicamente normais, sem estímulo fisiológico identificável. porque?
1) é causada por mutação na JAK que vai estar constitutivamente ativa. por isso não precisa de estimulo fisiológico identificavel. eirtrocitos e plaquetas aumentadas porque a JAK atua nos recetpores da EPO e da TPO. fenotipicamente normais porque há apenas um acelerar do processo normal, não há alterações.
PV - Decorar JAK2 1) A mutação ocorre em que braço de que cromossoma? 2) em que dominio da JAK2? 3) consequencias funcionais da mutação? 4) o que acontece a ratinhos sem JAK2?
1) curto do 9;
2) auto inibitório;
3) • autofosforilação da JAK2. fosforilação do receptor e de proteínas envolvidas na proliferação, diferenciação e resistência à apoptose
4) morrem de anemia?
PV - decorar/ perceber
Quais os fenómenos que a ativação constitutiva da JAK2 podem explicar? (5)
1) independência de EPO
2) hipersensibilidade das céls. progenitoras eritróides à EPO e outros factores de crescimento hematopoiéticos
3) Resistência celular à apoptose in vitro na ausencia de EPO
4) rápida diferenciação terminal das células
5) aumento na expressão de Bcl-XL (é um antiapoptotico!!!)
PV - decorar
1) Qual é a alteração citogenética mais frequente na PV? qual a consequência prática disso?
2)
- % de PV com mutação;
- % de PMF com mutação;
- % de TE com mutação;
1) a perda de heterozigotia em 9p, por recombinação mitótica; é onde está o JAK2!; é preciso que ocorra para que o que tá mutado se manifeste . o doente fica homozigótico para a mutação.
2)
- 95%
- 50%
- 50%
PV - decorar
Homozigotia para a mutação JAK2
1) MFP %
2) PV %
3) TE %
Com o tempo… porção de heterozigóticos passa a homozigóticos. Quanto tempo geralmente é preciso?
A maioria dos doentes que não expressam JAK2 V617 expressam o que?
60%
30%
Rara;
10 anos. normalmente NÃO após 10 anos de evolução da doença.
mutação no exão 12 da cinase;
PV - perceber
1) A clínica é sempre igual, independentemente de serem homozigóticos, heterozigóticos, expressarem V167F ou não expressarem. Porque?
1) O que interessa é que em todas estas situações há hiperativação do receptor da EPO com excesso de produção de eritrócitos. É a única coisa que interessa para a expressão clinica da doença.
PV - decorar
1) A predisposição para adquirida mutações na JAK 2 parece estar associado a um haplotipo genético especifico. qual?
2) Explica todo o fenotipo da PV? é a lesão iniciadora das tres NMP?
3) A mutação V617F isoladamente ´s essencial para a tranfosmção de que trombocitose essencial em que? e não é essencial para a tranfosrmação de TE em que?
CGCC;
2) não .. não…
3) PV… MFP;
PV decorar
3 NÃOS importantes relacionados com a mutação V617F no JAK2 Papel central na patogénese mas... 1) Não é... 2) Não é... 3) Não é...
1) NÃO é base para todo o fenótipo
2) NÃO é a lesão que inicia as 3 doenças mieloproliferativas
mutação,
3) isoladamente,pode NAO ser SUFICIENTE para causar PV
PV - perceber
1) Qual é a manifestação de apresentação inicial mais comum? Que outras podem ocorrer? porque?
1) a mais comum é a descoberta acidental de hematocrito ou hemoglobina aumentada. porque afeta sobretudo a linhagem eritroide. contudo, como tambem atua nos rectpreos das plaquetas e tal tambem podem apresentar-se como leucocitose, trombocitose ou esplenomegálise isolada.
PV - Decorar
1) Qual é o unico sintoma que distingue a PV de outras causas de eritrocitose? (e que por isso é especifico);
prurido aquagénico.
PV - perceber
O que domina a clínica? porque? quais as tres consequenciais clínicas disso?
Hiperviscosidade, porque não há controlo sobre a eritrocitose. sintomas neurológicos, HTA sistólica, tromboses venosas ou arteriais.
PV - decorar
Tromboses vasculares V/F
1) podem ser a manifestação de apresentação;
2) podem afetar qualquer vaso;
3) quais os mais afetados (3);
4) Em quem é mais comum trombose venosa intrabdmonial?
1) V
2) V
3) cardiacos, cerebrais e mesentéricos;
4) mulheres jovens;
PV - Decorar clinica
Resulta de 5 mecanismos:
1) Eritrocitose (3)
2) Trombocitose ou estase vascular; (5)
3) Trombocitose;
4) Aumento do turnover celular;
5) Ativação dos mastócitos pela JAK2 (V617F):
1) sintomas neurológicos, HTA e tromboses,
2) isquémia digital, hematomas, epistaxis, DUP, hemorragia GI
3) Eritromelagia;
4) Hiperuricémia e sintomas constitucionais;
5) prurido;
Complicações - perceber
1) As complicações associadas a PV podem surgir por dois mecanismos. quais?
2) Qual o mecanismo responsável por sintomas constitucionais?
1) Diretos - hiperviscosidade por aumento da massa eritrocitária; Indiretos por aumento do turnover celulas com aumento do ácido úrico e citocinas;
2) Aumento da produção de citocinas pelo aumento do turnover de eritrocitos, leucocitos e plaquetas;
Complicações - decorar
1) DUP pode ser causada por dois mecanismos. quais?
2) Mielofirbose está associada a pior prognóstico? porque?
1) Incidência aumentada de infeção por HP na PV. estase vascular e trombocitose;
2) Faz parte da história natural. é um processo reativo e reversível. Não impede a hematopoiese. por isso não tem significado prognóstico;
Complicações
1) Em 15% dos casos a hematopoiese extramedular acompanha-se de que? (3) indica o que?
1) Associa-se a hematopoiese extramedular, hepatoesplenomegália e anemia dependente de transfusões. por falência medular;
Complicações - perceber
A mielofibrose pode significar duas coisas difenretes nestes doentes. O que representa na maioria dos doentes? e em 15%?
1) na maioria é um processo reativo, sem significado prognóstico que faz parte da história natural da doença; Em 15% é uma resposta compensatória à falência medular e por isso associa-se a hematopoiese extra medular, hepatoesplenomegália e anemia depedente de transfusões;
Complicações - perceber
A leucemia aguda não linfocitica está aumentada? E a incidência é alta ou baixa? porque? quais os fatores de risco?
Esta aumentada porque é sempre um disturbio proliferativo, pode haver aumento da tendencia a degenerar em leucemia. tem que ser não linfocitica porque isto é linhagem mieloide. contudo é baixa se os doentes não forem expostos a QT ou radiação porque no inicio do capitulo está dito que nestes disturbios é raro; Exposição a QT ou radiação?
Complicações - perceber
A QT isoladamente tem sido associada a leucemia aguda que se desenvolve em células progenitoras negativas para a mutação JAK2 V617. V
Não faria muito sentido a partida, mas é simplesmente uma conseqeuncia normal da exposição a QT! é so para dizer que é independente da presença da mutação, uma toxicidade conhecida do fármaco;
Complicações - decorar
Eritromelgaia
1) Etiologia ?
2) Associado a ?
3) localização preferencial;
4) Clinica?
5) Ocorre com frequência variável em que doenças?
6) Responde habitualmente ao que? porque?
7) 2 variantes da eritromelalgia
1) desconhecida
2) TROMBOCITOSE
3) ++ extremidades inferiores
4) ERITEMA, CALOR E DOR; enfarte digital (ocasionalmente)
5) D.Mieloproliferativas Crónicas
6) SALICILATOS. porque é causado por plaquetas;
7) Enxaqueca/Migraine Ocular
Trombose - perceber
1) é causada por (?)
2) Nível normal de Hb ou Htc em doente com PV com esplenomegalia maciça deve ser indicativo de elevação da massa eritrocitária até prova em contrário. porque? estes doentes são especialmente predispostos a que? porque?
1) eritrocitose descontrolada;
2) porque há acumular de sangue no baço, com diminuição do VLEC. isso aumenta SRAA, há aumento da expansão de volume que dilui o plasma e por isso mascara o aumento da massa eritrocitária. trombose porque têm massas eritrocitárias muito aumentadas, mas mascadradas e por isso são menos tratados, porque os medicos ligam menos.
PV - Diangóstico
1) Quais os dados clínicos que associados tornam o diagnóstico óbvio? (4);
2) Qual a forma de apresentação mais comum?
3) Podem ser manifestações inicias? (3)
1) eritrocitose, leucocitose, trombocitose, esplenomegália ou uma combinação desses;
2) aumento acidental de hematocrito ou Hb num hemograma;
3) trombocitose, leucocitose ou esplenomegália associada;
PV - Diagnóstico - perceber
1) Quais os dois critérios que permitem diferenciar eritrocitose absoluta de relativa? (valores);
2) Qual é a caracteristica unica que difernecia a PB de todas as outras causas de eritrocitose absoluta? Dificulta ou facilita o diagnóstico? porque?
1) Hb > 20 ou Hematócrito > 60%;
2) Há um aumento aumento do volume plasmático circlante. e isso pode mascarar o aumento da massa eritrocitária. dificulta o diagnósico porque não é obvio o aumento do hematócrito!!;
Diagnóstico. Perceber.
1) O que é essencial deteminar em termos analiticos para diferenciar a eritrocitose absoluta da relativa nestes doentes? porque?
1) Massa eritrocitária e volume plasmático! porque na PV estão os dois aumentados ao contrario das outras causas todas de eritrocitose absoluta o que dificulta muito o diagnóstico diferencial com as causas de eritrocitose relativa. Na relativa a massa eritrocitária está normal e o volume plasmático diminuido!;
Diagnóstico
1) Se a determinação de volume plasmático e massa eritrocitária não estiverem disponíveis, qual a alternativa para fazer o diagnóstico na presença de saturação de oxigénio normal?
2) Ao pedir uma EPO. um valo normal exclui o diagnóstico? e um valor elevado diz nos o que?
1) pedir um ensaio para a mutação JAK2.
2) não exclui. torna mais provavel uma causa secundária!! (menos a favor de PV);
Diagnóstico
1) Só existem tres situações que causam eritrocitose microcitica. quais são?
2) só existem 4 situações que causam anemia microcitica. quais são?
1) traço talass´mico, eritrocitose hipóxia e PV;
2) ferropenia grave. talassemias. inflamação. SMD;
Diagnostico - perceber
1) A PV e a eritrocitose hipóxica causam eritrocitose microcitica. e o RDW está aumentado. porque?
2) Como se distingue do traço beta talassémico?
3) Como se apresenta a PV se houver DUP associada? porque?
1) Eritrocitose é tão marcado q leva a um gasto das reservas de ferro -> ja não há ferro para alimentar estas reservas. Isso faz com que também haja anicositose e com isso RDW normal.
2) pelo RDW: normal no traço. aumentado nas outras.
3) anemia microcitica hipocromica que mascara a PV porque há perdas GI;
Diagnóstico
1) Porque é que a biópsia medular não é útil?
2) Porque é que a ausência de um marcador citogenético não exclui o diagnóstico?
Porque pode ser normal ou indistinguivel da TE ou MFP.
Não fornecem informação diagnóstica específica.
Porque não existe nenhuma alteração citogenética associada com a doença.
Tratamento perceber
1) Qual é a complicação mais significativa e geralmente a manifestação clinica de apresentação? Porque? Qual é o tratamento? porque? Qual o objetivo das flebotomias profilaticas?
1) trombose por eritrocitose. porque isto afeta sobretudo linhagem vermelha; flebotomias; expoliar sangue com ferropénia, para diminuir a capacidade da medula produzir eritrócitos e diminuir a eritrocitose;
sevem para induzir um estado de ferropenia que impesa a reexpansão da massa de celulas;
Tratamento decorar
1) qual é o objetivo terapêutico para evitar a trombose
- Nos homens ?
- Nas mulheres?
2) após se atingir o estado de ferropenia, na maioria dos doentes a flebotomia é necessária de quanto em quanto tempo?
- Hb <14; Htc < 45%;
- Hb < 12; Htc < 42%
2) 3/3 meses;
Tratamento perceber
1) nem as flebotomias nem a ferropenia aumetam as contagens plaquetárias para niveis semlhantes aos da doença. porque?
2) Porque é que os salicilatos não são eficazes na prevenção da trombose em doentes com PV?
3) Há indicação para profilaxia com anticoagulantes? Porque?
1) é uma coisa reativa enquantoa doença é uma coisa proliferativa , clonal;
2) porque é secundário a eritroctiose. o tratameto é flebotomias. é eficaz para a eritromelagia que é por plaquetas.
3) Não. só estão indicados em situações de trombose. Um hematócrito elevado (>55%) pode resultar em valores falsos por do ratio plasma/anticoagulante
Tratamento perceber
1) A hiperuricémia assintomática necessita de tratamento? Quais são as indicações para usar alopurinol? (2)
1) não necessita. só para tratar sintomas (prurido) ou profilaticamente antes de QT (para reduzi leucocitose ou esplenomegália);
