132 Flashcards
1
Q
LMA
1) Quais são as celulas que estão alteradas? quais as duas caracteristicas chave que têm?
2) É uma espectro de neoplasias malignas. Qual o espetro da história natural?
3) Afeta mais homens ou mulheres? qual a idade média do diagnóstico? por isso o doente tipico sera?
A
1) Percursores medulares. clonais e indiferenciadas.
2) progredir lentamente ou serem rapidamente fatais;
3) homens; 67 anos; homem velho;
2
Q
LMA
1) Qual a grande diferença para a LMC e mieloproliferativos nas células afetadas? e em termos de produção de elementos no sangue?
A
1) há um bloqueio normal à diferenciação das células. Não há produção de elementos figurados no sangue!!; o clone é imaturo!! celulas indiferenciadas. na LMC e crónicas as celulas são maduras e há produção de elementos figurados do sangue
3
Q
LMA - decorar
1) quais as 4 associações etiológicas?
2) qual a que não está associado??
A
1) hereditariedade
2) radiação;
3) fármacos;
4) quimicos;
Virus
4
Q
LMA - decorar
Hereditariedade
1) 1 aneuplodia;
2) 3 doenças associadas a défice de reperação do DNA;
3) doença causada por mutações do receptor do G-CSF;
4) mutações germinativas em 3 genes:
A
1) sindrome de down;
2) anemia de fanconi; síndrome de bloom; ataxia telangiectasia;
3) síndrome de kostmann;
4) CEBPA; RUNX1; TP53;
5
Q
LMA - decorar
1) Relativamente a radição que dois padrões de exposição há? qual é que aumentam a roscio de leucemia mieloide?
2) A LMA é uma complicação aguda ou tardia da exposição a radiação em alta dose? quantos anos depois?
3) A radiação terapêutica aumenta o risco de LMA? em que situações?
A
1) altas doses e RT terapêutica. a de altas doses;
2) tardia. tem que haver tempo para as celulas recuperarem da lesão. 5 a 7 anos;
3) aumenta muito pouco isoladamente. aumenta se associado a agentes alquilantes, por ação sinérgica.
6
Q
LMA - decorar
4 quimicos que aumentam o risco de LMA?
A
benzeno
tabaco
herbicidas
pesticidas;
7
Q
LMA - decorar
1) Qual a principal causa de LMA associada a terapÊutica?
2) Quais os dois grupos de fármacos mais associados?
A
1) faramcos usados para o tratamento do cancro;
2) alquilantes; inibidores da topoisomease 2;
8
Q
LMA - decorar
1) os agentes alquilantes dão LMA quantos anos apos exposição? afetam que cromossoma?
2) os inibidores da topoisomerase II dão LMA quantos anos apos a exposição? e dão alterações em que cromossoma?
A
4-6 e cromossomas 5-7
1-3 anos ; 11
9
Q
LMA
1) quais os 4 criterios em que se baseia a classificação da OMS? Qual o critério muito usado na FAB que perdeu interesse?
2) Qual o cutoff de blastos usado para o DD com sindomres mielodisplásicos de acordo com a OMS? e de acordo com a FAB?
A
1) clinica, moleculares, citogenenitas e morfológicas; citoquimica;
2) 20%; 30%;
10
Q
LMA- classificação decorar
Quais as alterações cromossomicas que definem LMA mesmo na ausência de 20% de blastos? (4)
A
t(8:21);
t (15;17)
t (16;16);
iv 16;
11
Q
LMA - classificação decorar
1) LMA com t(8;21) está associado a mutação?
2) LMA com inv (16) ou t (16;16) está associado a mutação?
3) LMA com t(15;17) está associado a mutação?
A
1) RUNX-RUNX1T1;
2) CBFB-MYH11;
3) PML-RARA;
12
Q
LMA - decorar
Duas entidades provisórias associadas a mutações especificas imporantes? LMA com (?) mutado e LMA com (?) mutado;
A
1) NPM1;
2) CEBPA;
13
Q
LMA
1) quais os dois subtipos de LMA que a citometria de fluxo permite separar? quais os CDs de cada 1?
2) citomefria de fluxo é essencial para a classifcação OMS?
A
1) LMA com diferenciação minima –> CD13 e CD 117;
2) Leucemia megacarioblástica aguda –> CD41 e CD61 ( especificos de plaquetas;
Nºao . é util muito usada, as vezes essencial para o diagnóstico mas tem apenas papel de suporte ao diagnóstico;
14
Q
LMA
1) Porque é que a clinica foi incluinda na classificação da OMS?
2) 2 exemplos de situação em que a LMA está relacioanda com aspetos clinicos?
A
1) porque tem impacto no prognóstico da OMS;
2) formas secundárias ao tratamento (alquilantes, radiação, etc); forrmas que progridem a partir de SMD ou SMP;
15
Q
LMA
1) A classificação da OMS é a primeira a incorporar informações genéticas que podem ser de dois tipos?
2) Qual o primeiro passo, na classificação de uma LMA?
A
1) cromossómicas; 2) moleculares;
2) ver se tem alterações genéticas (moleculares ou cromossómicas) especificas;
16
Q
LMA - genética
1) O diagnóstico de leucemia pro mielocitica aguda pode ser feito na presença de (1) ou de (2);
2) O diagnóstico de LMA-CBF pode ser feito na presença de (1) ou de (2);
A
1) t(15;17) (alt. cromo) OU PML-RARA (alt. molecular);
2) t(8;21), inv (16) e t(16;16)(alt. cr.) ou RUNX1 - RUNX1T1; e CBFB-MYH11;
Por isso é que o primeiro passo na classificação das LMAs é ir ver alterações genéticas, que podem ser cromossomicas ou moleculares e qualquer uma deles permite o diagnóstico.
17
Q
LMA
1) Basicamente atualmente há dois tipos de LMA a saber na ponta da lingua, definidos por alterações genéticas que definem LMA independemtente da quantidade de blastos. Quais são?
A
1) LMA promielocitica e LMA-CBF;
18
Q
LMA
1) Apenas uma alteração citogene´tica está sempre associada a alterações morfológicas específicas. Qual?
A
1) é facil, é a promielocitica aguda, por isso é que tem nome morfológico. LPA com t(15;17);
19
Q
LMA - Decorar -> Associações entre alterações genéticas e morfológicas. Não é sempre!! a unica que é sempre a t (15;17) e a LPA; mas muitas vezes
1) t(8:21) –> (3)
2) t(9:11) e tudo o que envolva 11 –> (1)
3) inv (16) –> (1);
A
1) bastonetes de auer, expressão de CD 19 e abundância de eosinófilos NORMAIS;
2) caracteristicas monocíticas;
3) eosinófilos MO ANORMAIS;
20
Q
LMA - Decorar -> Associações entre alterações genéticas e clinica.
1) del (5q) e del (7q) -> (1)
2) t(8;21) -> (2);
3) t (15;17) -> (2);
4) t(15; 17) e t(8;21) –> (1)
A
1) idosos; ( são as que vêm de sindromes mielodisplásicos)
2) jovem + sarcomas mieloides;
3) jovem + CID;
4) jovens;
translocações é as merdas que estão sempre a proliferar;
21
Q
LMA - PML RARA:
1) O gene PML-RARA resulta da t(15;17). Em que cromossoma está o PML? e o RARA? Quem contra a transcrição deste produto genético? Onde atua o fármaco terapeutico?
A
1) 15; 17 (é a ordem certa), PML; RARA (receptor do ácido trasnretinoico) ;
22
Q
LMA - PML RARA:
1) Quais as ações funcionais nas células em que ocorre do PML RARA? (2);
2) Qual a acção funcional da tretinoina? onde se liga?
A
1) suprime a transcrição de genes e bloqueia a diferenciação das celulas;
2) liga-se ap RARA; promove a diferenciação celular;
23
Q
LMA decorar –> associação Tranlocação e gene;
1) t(6;9) –>
2) t(8;21) –>
3) t(9;11); –>
4) inv (16) ou t(16;16) –>
A
1) DEKNUP214;
2) RUNX1 - RUNX1T1;
3) MLLT3-MLL;
4) CBFB-MYH11;
24
Q
LMA ->
1) Duas entidades provisórias com citogenética normal, definidas por alterações GENÉTICAS recorrentes? porque é importante determinar a sua presença?
Qual é que não é considerada uma entidade provisória? mas é importante determinar a sua presença na LMA citogenética normal? porque?
A
1) LMA associada a NMP1 e CEBPA. têm bom prognóstico;
2) FLT3. sim. está associado a mau prognóstico.
25
LMA - genetica
1) o que codifica o FLT3? qual a importÂncia disso para o tratamento? a sua presença por si só é fator de bom ou mau prognóstico? quais as alterações funcionais da mutação do FLT3 para a celula em que ocorre?
1) tirosina cinaise importnate para desenvolvimento de linhgem mieloide e linfócito;
pode ser tratado com TKIs; aumenta a proliferação e manda sinais antiapopoticos;
26
LMA - genetica - FLT3
1) em que % de LMA dos adultos estão presentes mutações FLT3?
2) Quantos tipos de mutações existem? quais são?
3) Qual o tipo de mutação mais comum? Ocorre preferencialmente em que doentes?
4) 4 razões pelas quais é importante detemrinar a presença de FLT3?
1) 30%;
2 tipos: duplicações internas em tandem ou mutações ativadoras da cinase
3) duplicações internas em tandom (ITD). com citogenénita normal;
4) aparece mais frequentemente em doentes com CNormal; 30%; mau prognóstico; pode ser tratado com TKIs;
27
LMA - prognóstico
1) Qual é o fator independente para o prognóstico mais importante?
2) Quais são as 3 categorias de risco em que estão divididos os doentes?
1) Os achados cromossómicos no momento do diagnóstico;
| 2) favorável; intermédio e mau;
28
LMA - Prognóstico -> decorar
1) Muito favorável -> alt (1)? %cura?
2) bom -> alt (2); % cura;
3) moderadamente favorável (1); % cura;
4) muito reservado o resto...
1) t(15;17); 85%;
2) t(8;21) e inv (16) : 55%%
3) citogenética normal : 40%
Ou seja, basicamente a LMA CBF e LMA PMA são as unicas que têm bom prognóstico!!! o risco normal é dado pela CNormal; tudo o resto é merda!!;
29
LMA - decorar
1) Como se define cariótipi monossómico? (2) está associado a bom ou mau prognóstico?
1) pelo menos 2 monossomias autossómicas; 1 monossomia autossómica e alterações estruturais unicas;
30
LMA - CN - saber
1) 3 alterações moleculares com implicações prognósticas nos doentes com LMA CN?
2) quais as que têm bom prognóstico? (2);
3) qual a que tem mau prognóstico? (1);
4) Estes grupos genéticos tÊm duas implicações práticas fundamentais . quais?
1) NMP1, CEBPA; FLT3-DIT;
2) NMP1 e CEBPA;
3) FLT3 DIT;
4) estratificação de risco e orientar o tratamento;
31
LMA - prognóstico decorar
tabela 132.2 -> associadas a mau prognóstico
2 translocações;
1 inversão;
2 deleções;
t (3;3) e t(6;9)
inv (3)
del 5 e do 7 --> os que vêm de SMDM
32
LMA - marcadores moleculares de mau prognóstico
Na tabela é tudo mau prognóstico excepto 3 mutações que são de BOM prognóstico. as mutações no NPM1, CEBPA e uma num microRNA, qual?
1) sobreexpressão de mir181a;
33
LMA - marcadores moleculares de prognóstico
1) as mutações do KIT ocorrem quase exclusivamente em que tipo de LMA? confere bom ou mau prognóstico?
2) Tirnado a mutação do C KIT todas as outras são mais frequentes em que tipo de LMA?
1) LMA CBF; mau prognóstico;
| 2) LMA com citogenetica nromal;
34
LMA - decorar
preditores da respsota a terapeutica
1) A presença de NRAS e KRAS prediz melhor resposta com que fármaco e em que tipo de LMA? porque?
1) LMA CBF com citarabina em altas doses. porque como são mutagénicas aumentam a proliferação celular e por isso a citarabina atua melhor
35
LMA - prognóstico - decorar
1) A sobreexpressão de miR155 e miR3151 afeta de forma adversa o prognóstico de que LMA?
2) A sobreexpressão de miR181a prediz melhor outcome em que LMA?
1) só na LMA CNormal;
| 2) em qq uma --> LMA CN e citogenetica anormal;
36
LMA - marcadores prognostico
1) Os marcadores meolculares de portgnóstico não são mutalmente exclusivos e frequentemente ocorrem concomitantmente. % de doentes que tem pelo menos duas mutações geneticas com impato prognóstico?
1) > 80%;:
37
Fatores de prognóstico
1) A idade avançada é um fator de mau prognóstico por 3 motivos principais;
2) Que 2 fatores são frequentes am idosos e es~toa associados a menor taxa de remissão completa e menor sobrevida?
1) sobrevivem menos a terapeutica de indução. doença intrinsecamente mais resistente.
2) sintomas durante muito tempo + citopenias antes do diagnóstico de LMA
38
LMA prgno´sóstico
1= A taxa de resposta complca é infeiror em doentes que tiveram citopénias durante pelo menos quantos meses antes do diagn´psitco de LMA?
2) Qual a caracterisitca das celulas leucémias de doentes idosos que lhes confere resistência as antraciclinas?
- pelo menos 3 meses;
| 2) bomba MDR1; antraciclinas;
39
Prognostico LMA
Os idosos tem com menor frequencia alterações citogeneticas associadas a bom prognóstioco (3) e mais frequentemente alterações citogeneticas (2) ou moleculares (4) associadas a mau prognostico;
t(8;21); inv(16) e t(16;16);
cariótipo monossómico ou complexo;
ASXL1, IDH2, RUNX 1 e TET2;
40
Prognostico LMA
1) A hiperleucocitose é um fator de mau prognóstico por duas razões; quais?
1) porque representa que existem muitos blastos, uma grande carga de doença (a contagem é automatica e a maquina nao diferencia blastos de leucocitos) . por outro lato está associado a hemorragia do SNC e leucostase pulmonar
41
Prognostico LMA
Remissão completa
1) É importante alcançar porque está associado a duas coisas muito importnate?
2) Quais os 6 critérios que definem remissão completa? Qual o critério que não entra? Basta examinar sangue periférico?
3) O numero de ciclos de QT para atingir RC é importnate ? porque?
1) melhor prognóstico; maior sobrevivência;
2)
- Neutrofilos > 1.000;
- Plaquetas > 100.000
- < 5% blastos medula;
- Sem bastonetes de auer;
- Sem blastos periféricos;
- Sem leucemia extra medular;
3) sim. quanto mais ciclos menor a resposta;
42
LMA - Clinica
1) Geralmente os sintomas são de que tipo? são consquencia de que? porque?
2) % de doentes que tem sintomas ha menos de 3 meses do diagnóstico?
1) inespecificos. anemia, trombocitopénia, leucocitose, leucopenia ou disfunção leucocitária. as celulas da leucemia param a diferenciação e por isso há citopénias em sangue periférico.
50% e isso tem impato prognostico. quanto menor a duração dos tinomas mlehor.
43
LMA - Clinica
1) Fadiga sintoma inical em que % dos doentes?;
2) febre é sintoma inicial ém que % de doentes
3) hemorragia e equimoses é sintoma sinal em que %
4) ocaspamlete (5) de apresentação
3) o que é comum ao diagnóstico (2)
1) 50%;
2) 10%
3) 5%:
4) dor ossea, lindafenopatias, tosse, cefalie a diaforese.
3) aneorexia e perda de peso;
44
LMA - Clinica
1) A presença de sarcoma mieloide é uma forma de apresentação ?
2) quais são os locais mais frequentemente envolvidos (5)
3) caracteriza-se geralmente por aberrações cromossomicas;
1) rara;
1) pele, ganglios, trato GI, tecidos moles e testiculos;
3) monossomia 7, trissomia 8, MLL, inv 16, t 8;21;
45
Achados fisicos LMA
Que sinais estão frequentemente presentes no diagnostio? (6)
1) febre, esplenomegalia, hepaotmegalia, linfadenoaptias, evidencia de infeção e hemorragia
46
Achados fisicos LMA
1) LPA está associada a (3)
2) hemorragia com coagulopatia está associado a (3)
3) Infiltração das gengivas, pele, tecidos moles e meninges com blastos é caracterisico de (2)
1) CID --> hemorragia GI, pulmonar, cranina;
2) monocitica ou sempre que leucocitose extrema, trombocitopénia extema
3) monocitica e alterações 11q
47
% clinica
% hemorragias retinianas
% doentes com sintomas a menos de 3 meses
% doentes com fadiga como primeiro sintoma
% febre primeiro sintoma
% hemorragia priemro sintoma
```
15%
50%
50%
10%
5%
```
48
LMA - achados hematológicos
são 3 e porque?
1) anemia - porque os blastos suprimem outras linhagens
2) leucocitose -> corresponde aos blastos
3) trombocitopénia --> suprimido peos blastos;
49
LMA - achados hematológics
Anemia
1) está geralmente presente ao diagnóstico? é de que tipo? quais são os dois mecanismos principais?
1) sim. normocitica normocromia. diminuição da eritropoiese por causa dos blastos, que suprimem o resto da medula e diminuição da sobrevida por aumento da destruição perfiérica;
50
LMA - achados hematológics
LEucocitose
%
1) contagem média a apresentação?
2) < 5000 em q % doentes
3) > 100.000 em q % doentes;
4) % que não tem celulas leucemicas no sangue?
1) 15.000
25-40%
20%
< 5%;
51
LMA - achados hematológics
LEucocitose
1) na LMA o que contem gelramente o citoplasma dos neutrofilos?
2) bastonetes de auer. o que são? estão sempre presentes? quando presentes o que indicam?
3) dois sinais morfológicos de disfunção neutrofilica?
1) granulos primarios (inespecificos) e nculeolos, tipico de celulas imaturas;
2) granulos em formas de bastonete; não estão; indicam quequase de certeza é linhagem mieloide;
3) defice de granulação e lobulação anormal;
52
LMA - achados hematológics
Trombocitopénia
%
ao diagnostico % tem < 100.00
ao diagnostico % < 25.000;
2 alterações morfologicas
2 alterações funcionais
75%
25%
formas grandes e bizarras com granulação anormal
incapaciadde de agregarem e aderirem;
53
Avaliação pre tratamento V/F
1) todos os doetnes devem ser avaliados para infeção
2) a maioria dos doentes estão anemicos e trombocitopénicos a apresentação
3) A presneça de hemorragia justifica sempre transfusão plaquetária, mesmo que a contagem plaquetária esteja apenas moderadamente diminuida. porque?
V
V - os clones malignos fodem a medula toda;
3) porque há disfunção plaquetária e porque pode haver uma infeção que aumenta a probabiliade de hemorragia;
54
Avaliação pre tratamento e ácido urico
1) porque é importante?
% com hiperuricémia ligeira a moderada a apresentação?
% com hiperuricémia grave;
2) nefropatia a urato é uma complicação grave. frequente ou rara?
3) O que devem começar todos os doentes no momento do diagnóstico? porque? e se desenvolverem nefropatia=
1) é uma leucemia, pode haver sindrome de lise tumoral;
2) 50%
10%
rara.
alopurinol e hidratação. porque a QT pode agravar a lise celular. devem tratar com rasburicase;
55
Avaliação pre tratamento e lisosima
A lisoosima é um marcador de que? qual a consequencia de niveis elevados de lisosima?
1) diferenciação monocitica;
| 2) difsunção tubular;
56
tablea 132. 4 valiação diagnostica de doentes com LMA
1) a hipergtrofia gengiveal por infilração leucémiica é mais comum que tipo? porque?
2) a infiltração ou nodulos cutênas é mais comum com que tipo? porque?
3) a presença de lobalgia ou paresia dos MI é mais provavel em que doentes? porque?
4) PL indicada em que doentes?
1) monocitos;
2) monocitos;
porque os monocitos são as celulas que vão para os tecidos, fazer de macrofagos!!! só estão a ir para o sitio normal;
3) sarcoma granulocitico, com lesão ocupante de espaço; t(8;21);
4) para doentes com envolvimento do SNNC;
57
LMA - Tratamento
1) Quais as duas fases do tratamento? Qual o objetivo da primeira? e da segunda?
2) Qual o critério para a escolha da terapêutica? Porque?
3) Qual o papel de utilizar QT intensiva em doentes jovens? e em idosos?
1) indução e pós remissão; induzir RC; prolongar a sobrevida e alcançar a cura;
2) Idade. tem a ver com a capacidade do doente tolerar a escolha;
3) Aumenta a probabilidade de cura; é controverso;
58
LMA - Indução
1) Qual o esquema farmacológico usado para todos os doentes indepdentenmente do risco?
2) Qual a acção da citarabina= e das antraciclinas? Qual o seu mecanismo de ação?
1) QT com citarabina e antraciclinas;
| 2) antimetabolito especifico de fase S; intercaladores de DNA; inibe a topoisomerase II; lesão do DNA;
59
LMA - Tratamento
1) Em < 60 A, quais as duas opções para a Tx Indução?
2) Qual a vantagem de usar regimes com citarabina em altas doses? (3)
1) Dose standard (regime 7+3); Altas doses?
| 2) induz maiores taxas de resposta completa; maior inibição do DNA e ultrapassa as resistências à dose standard;
60
LMA - Indução
1) E as desvantagens de toxicidade de usar citarabina em altas doses? (3)
2) Devido a uma toxicidade especifica da terapetica de alta dose, o que é que todos os doentes a fazer alta dose de citarabina devem fazer?
1) Maior toxicidade hematológica; toxicidade pulmonar e toxicidade cerebralar que pode ser irreversível;
2) monitorização para a toxicidade cerebeçar;
61
LMA - Indução
1) Quais os grupos de risco para toxicidade cerebelar com citarabina em alta dose? e qual a consequência pratica disso?
2) Que novos agentes estão a ser testados para doentes com LMA-FLT3-IDT? (1) e para doentes com LMA CBF? (2)
1) Idosos e insuficientes renais; utilização limitada em doentes idosos;
2) Inibidores da tirosina cinase; gemtuzumab ozogamicina (anticorpo antiCD33 + caliqueamicina) na terapeutica de indução e consolidação;
62
LMA - Indução
1) quais os efeitos adversos que levaram à retirada do gemtuzumab ozogamicina do mercado? (3);
1) mielossupressão, toxicidade da infusão e doença venoclusiva;
63
LMA - Indução;
1) Quais os dois principais motivos para os resultados serem geralmente maus em doentes idosos?
2) Quais as 3 alternativas tratamento destes doentes? E o que está contraindicado? porque?
1) Maior mortalidade relacionada com a Tx de indução; Doença mais resistnete a fármacos;
2) Ensaios clinicos, regime standard 7+3 ou monoterapias com clofarabina ou agentes hipometilantes (azacitidina ou decitabina). antraciclinas em alta dose não tem benificio pela toxicidade e não está recomendado.
64
LMA - Indução;
1) Qual a utilidade de gemtuzumab ozogamicina com QT em doentes com 50-70 anos e uma LMA nunca antes tratada?
2) Após um ciclo standard de 7+3, se houver persistência da leucemia, quais são as duas opções?
1) Reduz o risco de recidiva;
| 2) Novo ciclo com os mesmo agentes (5+2) ou mudar a estratégia terapÊutica
65
LMA - Consolidação
1) O que é critico para uma sobrevida a longo prazo sem doença? O que acontece a todos os doentes se não for feia terapeutica adicional após indução?
2) Quais os dois grandes objetivos da terapêutica pos remissão?
3) Quais os dois critérios em que nos baseamos para a seleção do tipo de terapeutica pos remissão? Qual a grande diferneça para a Tx de indução?
1) obter-se uma 1ª resposta completa duradoura. daí ser tão importante a tx de indução. Todos recidivam;
2) prevenir a recidiva e prolongar a sobrevida ;
3) idade e risco molecular e citogenético; a consolidação tem em conta o risco da doença!;
66
Tratamento pós remissão
1) Nos doentes jovens, quais as duas opções terapêuticas? Há vantagem em usar citarabina em altas doses?
2) Relativamente à utilização de citarabina em alta dose em que tipo de doentes prolongou de forma significativa a resposta completa e aumentou a taxa de cura? (3) ; Em que grupos não foi eficaz (1)
1) QT intenstiva; TCEH alogénico ou autólogo; A citarabina em alta dose é mais eficaz que a citarabina em dose standard no pos remissão;
2) foi demonstrada relação dose resposta. Doentes jovens, com citogenética normal ou citogenética favorável (t(8;21) e inv (16); Não foi eficaz em nenhum das outras citogenéticas;
67
LMA - Consolidação
1) Em doentes idosos quais são as 3 opções terapeuticas? Qual delas, quando fazível deve ser sempre aconselhada? porque?
1) QT atenuada; TCEH alogénico/ intesidade reduzida; novos agentes; Transplante alogénico. Porque os resultados neste grupo de doentes são muito maus.
68
LMA. - consolidação
1) O Tx autólogo é geralmente aplicado em doentes com LMA em que duas situações?
2) A quem pode ser realizado o Tx autólogo? (2) . Que celulas recebem o doente? quando são colhidas?
3) Qual a taxa de mortalidade associada ao transplante autologo? é menor ou maior que no alogénico;
4) Quais as duas principais razões para a recidiva ser superior com o Tx autólogo relativamente ao alogénico?
1) contexto de esnaio clinico ou quando o risco de QT intensiva é superior à de realizar um transplante autologo.
2) Em doenes jojvens e idosos. Recebem as suas proprias celulas, colhidas durante a remissão.
3) 5% , muito mais baixa que com o alogénico;
4) ausência de efeito enxerto vs leucemia, porque as celulas são do proprio e contaminação das celulas autologas com celulas tumorais residuais;
69
LMA - consolidação
Tx alogénico
1) Qual o doente tipo em que é usado? (3 caracteristicas);
2) E em ensaios clínicos, em que doentes é utilizado (2 características)?
3) E em doentes idosos o que se tem tentado?
1) < 70-75 anos, com dador HLA compatível e citogenética de alto risco;
2) LMA citogenética normal com alterações moleculares de alto risoc (FLT 3 -DIT);
em resumo, está reservado para doentes de alto risco! seja pela citogenética, seja pelos achados moleculares;
3) Tx alogénico de baixa inteisdade;
70
LMA - COnsolidação
1) Porque é que os resultados em termos da mortalidade global com o alogénico não melhoraram?
2) Em que doentes ocorrem recidiva após o transplante alogénico?
4) Quais as 4 complicações associadas ao transplante alogénico?
1) O melhor controlo da doença com o TCEH alogénico é anulado pelos efeitos tóxicos fatais;
2) Apenas numa pequena fração;
3) toxicidade elevada, doença veno-oclusiva, doença do enxerto contra o hospedeiro e infeção;
71
LMA - Consolidação
1) A que doentes é geralmente oferecida como terapêutica pós remissão a citarabina em altas doses em ciclos repetidos ? (1) porque?
2) Nos doentes com LMA CBF e mutações no KIT que conferem pior prognóstico, que duas alternativas terapeuticas se devem equacionar?
1) Doentes com LMA de baixo risco - LMA CBF (t)8;21); inv (16) ou t (16;16). Oferece elevada taxa de cura sem morbilidade o transplante.
2) estudos investigacionais com inibidores tirosina cinase; ou associar gentuzumab ozogamicina à QT de indução e consolidação
72
LMA - Tx pos remissão
1) Quais as tres metodologias usadas para detetar doença residual minima em doentes com RC morfológica? O que deteta cada uma delas? Qual o objetivo?
2) Qual a importâcnia de detação de doença residual minima?
3) A deteção de doença residual minima é utilizada por rotina em todos os tipos de LMA? Para que tipo está indicada por rotina? e para os resntates?
1) imunofenotipagem(para detetar populações de blastos), RT-PCR para procurar alterações moleculares associadas a LMA; ou FISH para detetar alterações cromossomicas ja conhecidas; Saber se há Doença Residual clinicamente significativa após tratamento
2) doentes que vão continuar em RC e os que vão experienciar recorrÊncia e por isso necessitam de intervenção terapeutica antes da recidiva;
3) Não. Rotina para a LPA. nos outros tipos citogenéticos e moleculares, é uma área de investigação;
73
Tx pos remissão
Quais os tres grupos de doentes em que se usa TCEH alogénico?
1) cariótipo de risco elevado;
2) LMA CN com fatores de risco desfavoraveis - doença hepatomológica prévia ou não atingiu remissão apenas com 1 ciclo de QQT;
3) LMA sem citogenetica ou genotipo favoravel - doentes sem CEBPA ou NMP1;
74
Terapêutica de Suporte
1) Quais as 4 grandes áreas de intervenção em termos de suporte?
1) transfusões; complicações infecciosas; febre; utilização de fatores de crescimento;
75
Terapeutica de suporte - Transfusões
1) Os produtos de transfusão devem ser irradiados e leucodepletados por filtração para evitar 3 coisas. Quais?
2) Em que doentes se devem usar produtos de transfusão negativos para o CMV?
1) aloimunização, reações febirs e doença do enxerto contra o hospedeiro;
2) doentes seronegativos candidatos a transplante alogénico;
76
Tratamento de suporte - Infeções;
1) Qual a principal causa de morbi mortlidade durante a QT de indução e pos remissõa?
2) Como se defin eneutropenia?
3) As quinolonas e o posaconazole devem ser usados como profilaxia no doente apirético?
1) Complicações infecciosas;
2) < 500 neutrofilos ou < 1000 e que se preveja que vão diminuir para < 500 nas proximas 48 horas;
3) A profilaxia com estes agentes na ausência de febre é provavelmente benéfica;
77
Tratamento de suporte - Infeções;
1) Profilaxia antibacteriana e antifungica no doente apirético? E profilaxia anti viral , está indicada? em quem?
1) é provavlemente benéfica. A anti viral está indicada em doentes seropositivos para HSV ou varicella;
78
Tratamento de suporte - Febre
1) A febre ocorre em que % dos doentes? E quantos episódios febris têm infeção documentada associada?
2) Uma febre nestes doentes deve tratar-se? como? porque?
1) maioria; apenas em metada essa febre é atribuida a infeção;
2) Sim, são altamente imunossuprimidos, apesar de so haver infeção em metade. Com AB de largo espetro e antifungicos, porque reduziu a mortalidade por complicações infecciosas;
79
Tratamento de suporte - Febre
1) Que regime AB deve ser instituído após no inicio da febre num doente neutropénico?
2) Quais os agentes que podem ser usados em monoterapia no tratamento empirico do doente neutropénico? (5)
3) E nos casos resistentes ou complicados, o que fazer? em que agentes pensamos?
1) Um regime que cubra gram negativos;
2) imipenem-cilastatina; meropenem; piperacilina/tazobactam; cefalosporina antipseudomonas (cefepima ou ceftazidima).
3) Anaeróbios ou pseudomonas. Usar peninclina ou cefalosporina associado a aminoglicosideo;
80
Tratamento de suporte - Febre
1) Quais as 4 indicações para acrescentar vancomicina empirica ao reigme AB?
1) Infecções cateter;
2) Hemoculturas positivas para Gram+
3) Hipotensão ou choque;
4) Colonização conhecida com agentes resistentes penic/cefalosp
81
Tratamento de suporte - Febre
1) Quais as alterantivas terapetuicas a vancomicina? (3)
1) Linezolide;
2) Daptomicina,
3) Quinupristina/Dalfopristina
82
Tratamento de suporte - Febre
1) Quando a febre persiste por mais de 4-7 dias apos o inicio da AB empirica, em que pensar? O que devemos fazer? Quais as 3 opções terapêuticas?
2) Como é o voriconazole em termos de eficácia comparativamente a anfotericina B? e de toxocidad?
3) Até quando deve ser continuada a terapeutica antibacteriana e antifungica? E se se encontrar a fonte para a febre, paramos?
1) sobre infeção fungica; Iniciar antifungico sistémico empirico; Caspofungina; Anfotericina B e Voriconazol
2) Igual eifcácia, menos tóxico;
3) Deve ser continuado até a neutropenia esteja resolvida, independentemente de se ter encontrado foco para a febre. Por isso não se para. so quando não houver neutropénia.
83
Tratamento de suporte - fatores de crescimento
1) Qual foi o racional para começarem a ser usados?
2) Qual foi a unica coisa que o G-CSF e o GM-CSF demonstraram eficácica?
3) Quais as 5 coisas em que GSF e GM-CSF NÃO mostraram eficácia?
4) Os blastos têm receptores para GSF e GM-CSF? qual o impato destes fármacos na terapeutica?
1) Diminuir a neutropenia e com isso a taaxa de infeção pos QT
2) reduziram o tempo médio para a recuperação das contagens neutrofilicos;
3) redução das taxas de infeção, menor duração hospitalzaiºão, taxa de RC, sobrevida livre de doença e sobrevida global;
4) têm. nenhuma. nao aumenta nem diminui a eficácia terapeutica;
84
Tratamento de suporte - fatores de crescimento
1) qual o papel para estes fatores de crescimento na terapeutica destes doentes?
2) Em que doentes a evidência é a favor da utilização?
1) é controverso;
1) Idosos com evolução complicada;
2) Doentes submetidos a esquemas intensivos pós-remissão;
3) Infecções não controladas;
4) A participar em ensaios clínicos.
85
3)Terapêutica na Refratária ou Recidiva
Com o esquema standard 7+3 (Citarabina+ Antraciclina):
1) % de doentes que atingem RC:
- jovens com LMA “de novo”: %
- velhos com LMA de novo: %
2) dos doentes que atingem RC:
- % dos indivíduos atingem a RC após um único ciclo de QT
- % dos indivíduos atingem a RC após dois ciclos de QT
65-75%
50-60%
2/3
1/3
86
3)Terapêutica na Refratária ou Recidiva
Com o esquema standard 7+3 (Citarabina+ Antraciclina):
Porque é que nao atingem todos remissão completa? 2 razões fundamentais.
50% dos doentes tem Leucemia RESISTENTE a fármacos; 50% morre por complicações do tratamento;
87
Tx na LMA refratária
1) Onde devem ser tratados estes doentes? Com que terapeuticas? Por que não logo Tx alogénico?
2) Porque é o que o transplante alogénico é uma terapeutica necessária nos doentes com doença refratária?
1) ensaios clinicos, resgate. porque só é aplicado a doentes livres de doença;
2) porque geralmente não são curados, mesmo quando atingem uma segunda RC com QT de resgate;
88
Tx Na recidiva
1) Qual a grande diferença entre o doente refratário e o que recidivou?
2) Quais os 3 fatores preditivos de resposta ao tratamento de QT de resgate?
3) Em termos temporais, qual é o marco chave para classificar as recidivas em precoces e tardia?
1) é um doente que ja teve pelo menos uma resposta completa. o refratário nunca atingiu uma resposta completa.
2) A duração da primeira resposta completa; se a RC ocorre com apenas um ciclo ou necessitou de 2 e o tipo de tratamento pós remissão;
3) 1 anos de remissão completa. precoce antes nos primeiros dose meses; tardia depois dos 12 meses.
89
Tx Na recidiva
1) Se a recidiva ocorrer após os 12 M da primeira RC, a doença é geralmente quimiosenssivel ou quimioresistente? O TCHE alogénico deve ser considerado, porque? e quando não há HLA compativel?
2) A recidiva precoce (primeiros 12 meses) está associada a mau prognóstico. O que fazer nestes doentes?
1) quimiosenssivel; maior probabilidade de cura; deve ser considerado porque a probabilidade de cura so QT é rara; Novos tratamentos;
2) Novos tratamentos.
90
Gentuzumab ozogamicina
- Atua em que CD? em que xcleulas são expressos esses CD?
CD 33 . blastos leucémicos.
91
Terapeutica da LPA
Quantas fases tem? quais são? Quais os fármacos usados em cada fase? qual é que nem sempre é feita?
O trioxido de arsénico, quando usado, so tem 2 indicações quais?
1) Indução - tretinoina + antracilina
2) Consolidação - antraciclina
3) Manutenção - tretinoina
Manutenção com tretinoina;
entre as fases 1 e 2 ou na recidiva;
92
Terapêutica da LPA
1) ´É um subtipo altamente curável de LMA. Qual a sobrevida a longo prazo atualmente? (%)
2) As celulas são altamente responsiveas a citarabina e antraciclinas. porque morriam os doentes tratados com estes fármacos? Qual o mecanismos?
1) 85%;
| 2) morriam de DIC. estes fármacos induziam a libertação dos granulos a partir das celuals leucémicas.
93
Terapêutica da LPA
1) A tretinoina melhorou muito o prognóstico destes doentes. Qual a via de admnistração? qual o mecanismo de ação? qual a vantagem relatiamente a QT convencional;
2) Qual a grande toxicidade da tretinoina?
1) via oral. induz a diferenciação das ceulas leucémicas com t(15;17); diminui a ocorrÊncia de DIC;
2) Sindrome de diferenciação LPA.
94
Terapetuica da LPA
1) Quando ocorre o sindrome de diferenciação de LPA? O que o caracteriza (6) ? Qual o mecanismo para que ocorra?
2) Como se trata o sindrome de diferenciação LPA? é necessário descontinuar a tretinoina? Qual a taxa de mortalidade do sindrome?
1) nas primeiras 3 semanas de tratamento. febre, edemas, dispenia, dor de torax, infiltrados pulmnoares, derrames pleurais e pericardicos e hipoxémia. Adesão das celulas neoplasicas diferenciadas ao endotelio pulmonar.
2) corticoides, QT e medidas de suporte; Nos casos graves (I renal ou admissão em UCI), de forma temporaária. 10%;:
95
Terapeutica da LPA
1) Até quando deve ser admnistrada a tretinoina oral? Quais os 2 faramcos usados na QT indução? e os resutlados?
2) Porque é que o uso de citarabina na terapeutica da LPA é controverso? (2)
1) Até a remissão; tretinoina oral + antraciclina; RC 90 a 95%;
2) diminui o risco de recidiva mas não aumenta a taxa de RC. como não aumenta, não interessa muito, porque a recidiva é baixa nestes doentes e responde muito bem a terapeutica.
96
Terapeutica da LPA
1) como é feita a terapeutica de consolidação? que fármaco? quantos ciclos?
2) Em que fase do tratamento é que o trioxido de arsénico foi estudado e mostrou melhoria do outcome? quais os dois principais efeitos adversos?
1) pelo menos dois ciclos de QT com antraciclinas;
| 2) entre a indução e a consolidação. Sindrome de diferenciação LPA e prolongamento do QT;
97
Terapeutica da LPA
1) Qual o critério para definir doentes de alto e baixo risco?
2) Qual o objetivo de identficiar doentes de baixo risco ? e de alto risco?
1) contagem de leucocitos. > 10.000 ou < 10.000;
| 2) diminuir a quantidade de QT usada; desenvolver novas terapeuticas para aumentar a cura;
98
Terapeutica da LPA
1) foi testada a combinação de trioxido de arsénio + tretinoina para terapeutica de indução . Não tem quimioterapia! quais foram os restulados? que impliacções tera no futuro? em que doentes pode ser usado?
1) foi equivalente a indução com antraciclinas + tretinoina. será provavelmente a terapeutica standarnd em doentes de baixo risco
99
Terapeutica da LPA
1) quem esquemas mostram respotsas favora´veis em doentes de alto risco?
1) tretinoina + trioxido de arsénio e/ou QT e/ou gentuzumab ozogamicina;
100
Tratamento de LPA
Detecção de Doença Residual por amplificaçãoRT-PCR dos produtos do gene quimérico da t (15;17) é um passo importante no seguimento dos doentes.
1) A que está associado o desaparecimento do sinal? e a persistencia do sinal?
1) sobrevida livre de doença a longo prazo; invariavelmente associado a recidiva ( se o sinal persistir já sabemos que recidiva sempre);
101
Tratameto da LPA
| 1) Qual o procedimento standard na monitorização dos doentes após remissão? porque não FISH?
1) Monitorização sequencial por RT-PCR da t (15,17), sobretudo em doentes de alto risco; porque é menos sensivel!
102
Tratamento da LPA
1) A terapêutica de manutenção com tretinoina está indicada em todos os doentes? porque? quem benificia mais?
Não. porque foi comprovado beneficio em alguns estudos , mas não em outros. os doentes de alto risco;
103
Tratamento da LPA?
1) Como deve ser feita a terapêutica de resgate em doentes com recidiva? (clinica, citogenetica oumolecular) ? qual a taxa de resposta? deve ser complementada com o que?
2) porque se usa mais o autologo na recidiva?
1) trióxico de rséico; 85% transplante autologo ou alogénico;
2) é doença é de baixo risco e pr isso o alogénico tm muita mortalidade associada;
