12,13,14. Ensayos clínicos Flashcards
Efecto Hawthorne
Forma de reactividad psicológica por la que los sujetos de un experimento muestran una modificación en algún aspecto de su conducta como consecuencia del hecho de saber que están siendo estudiados
Ensayo clínico
Toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a través de su administración o aplicación a seres humanos, orientada hacia alguno de los siguientes fines:
- Conocer efectos FD o FC
- Eficacia terapéutica, px, dx
- Perfil de reacciones adversas y seguridad
Características del ensayo clínico
- No es observacional: intervención para evaluar una variable de interés
- Inferencia: datos obtenidos en muestra se extrapolan a población diana
- Intervención: modificación de variable
- Requiere grupo control para poder comparar
- Es experimental: Requerimientos:
- Diferenciar entre dos grupos para comparar
- Grupos homogéneos: misma situación médica
- Evitar sesgos
- Prospectivo
- Mismo intervalo temporal
- Intervención
- Análisis estadístico válido
Un sesgo es un error de tipo
Sistemático
Eficacia
Efecto obtenido en condiciones ideales de laboratorio, con una población homogénea
Lo eficaz al matraz
Efectividad
Efecto obtenido en condiciones habituales (práctica clínica) en una población heterogénea
Lo efectivo en el vivo
Magnitud: eficacia vs efectividad
Eficacia > efectividad
Relevancia para el uso de medicamentos: eficacia vs efectividad
Efectividad > eficacaia
Componentes del ensayo clínico
- Hipótesis y justificación:
- situación actual del problema
- conocimientos actuales
- justificar necesidad del ensayo
- justificar diseño y tipo de pacientes - Objetivo
- Propósito general
- nombrar medicamentos a usar con posología
- qué patología presentan los pacientes
- tipo de pacientes: severidad, línea de tx,
- parámetros de valoración a usar
Validez interna
Medición fiable
Control de sesgos
Buen tamaño muestral
Validez externa
Generalizable
Selección de muestra extrapolable
Asegurar cumplimiento
Relevancia clínica
“Pertinente”
Variable principal: características *
- Deriva directamente del objetivo
- Calidad de la medida: que se pueda medir bien
- No invasiva
- Fácil de medir
- Relevante clínicamente
Además, 1 de las siguientes: - Curar o prevenir una enfermedad
- Retrasar un proceso inevitable
- Mejorar los síntomas
Variables subrogadas
- Menos costosas
- Menor tiempo de estudio
- En ocasiones las únicas que se pueden estudiar
- Relación previamente demostrada con variable principal
Muestra
Sujetos incluidos en el ensayo
Población de estudio
Sujetos que podrían haber sido incluido en el ensayo: potencialmente elegibles
Población diana
Totalidad de sujetos con esas características a los que se pretenden extrapolar los datos obtenidos mediante el ensayo
Criterios de selección
- Aseguran la representatividad de la muestra en relación con la población diana.
- En consonancia con objetivo del ensayo
- Criterios de inclusión: edad, criterios de enfermedad/Estadío, procedencia, tx previos, consentimiento
- Criterios de exclusión: embarazo, lactancia, enfermedades graves, contraindicaciones del tratamiento,…
Error común que deriva en falta de pacientes
Error al estimar la disponibilidad del paciente
Error tipo I
Riesgo alpha (se asume 0.05)
Falso positivo
Ensayo clínico: A>B o B>A
Realidad: A=B
Error tipo II
Riesgo beta (se asume 0.2) Falso negativo Complemento de la potencia estadística (1-B) Ensayo clínico: A=B Realidad: A>B, B>A
Factores determinantes del tamaño muestral
- Diferencias son menores
- Varianzas son grandes
- Riesgos alfa y beta pequeños
- Tasa de abandono es grande
- Cumplimiento bajo
Control de la variabilidad
Mediante grupo Control:
- adecuadamente seleccionado
- Única diferencia con grupo principal es el tratamiento
Uso del placebo
NO si hay tratamientos eficaces disponibles:
Sesgos
- Sesgo de valoración: estudios abiertos=open label. Pacientes, evaluadores o monitores hacen valoraciones y actúan en función de ellas pues disponen de la información
- Sesgo de selección: si decisión de tratamiento es subjetiva
Control de sesgo de valoración
Enmascaramiento con técnicas de cegado:
- Simple ciego: paciente (una parte) desconoce el tratamiento
- Doble ciego: dos partes desconocen el tratamiento
- Triple ciego: tres partes desconocen el tx: paciente, médico, analizador
- Doble simulación: si hay dos tratamientos con vía de administración, aspecto o frecuencia diferentes
Técnica quirúrgica vs mínimamente invasiva
Valoración ciega por terceros mediante variable dura, lo menos subjetiva posible
Control del sesgo de selección
Aleatorización:
- Factores pronósticos se distribuyan por azar
- Permite aplicar tests estadísticos paramétricos: t de Student
Tipos de aleatorización*
- Simple: grupos de diferentes tamaños
- Balanceada: igual tamaño predefinido
- Desigual/proporcional: a drede. Enfermedades raras
- Estratificación: factores pronósticos se distribuyen por igual. i.e FRCV
- Minimización: paciente tiene un gemelo control
Diseños
- Paralelo
- Cruzado
- Secuencial
- Estudios piloto
Ventajas del diseño en paralelo
- Admite tx largos
- Admite variación de la enfermedad
- Admite tx curativos
- Admite variable de medida = suceso definido (curación/muerte)
Inconvenientes diseño en paralelo
- Variación interindividual
2. Se requiere mayor tamaño muestral
Diseño en paralelo
- Dos grupos
- Cada sujeto recibe uno de los dos tratamientos
- estadística para datos independientes y se comparan con el basal
Diseño cruzado
cada sujeto recibe todas las opciones, siendo él mismo su propio control
- No aleatorización de los tx (va a tomar ambos) sino el orden
- Puede haber un período de lavado entre los tratamientos
Ventajas del diseño cruzado
- Útil si variabilidad intraindividual < interindividual: menos variabilidad
- > sensible: >capacidad para detectar diferencias
- Menor nº de pacientes requeridos: útil en enfermedades raras estables en el tiempo
Desventajas de diseño cruzado
- Sólo útil para tx cortos
- No podemos utilizar sucesos definitivos (curación o muerte)
- Es más sensible a abandonos y respuestas extremas (si pierdes un paciente pierdes a su control)
- Requiere eliminación del efecto residual con periodo de lavado
- Desenmascaramiento: si conoces lo que toma en un período, conoces lo que tomará en el siguiente
Diseño de estudio secuencial
- Si mucha escasez de pacientes
- No se define de antemano un tamaño muestral: en función de los resultados se continúa o se para
Ventajas del diseño secuencial
- Tamaño no predeterminado
- Se incluyen pacientes de uno en uno según resultados previos
- Menor nº de pacientes
Desventajas del diseño secuencial
- Variable principal única, de evaluación inmediata
- Riesgo error tipo I: falso positivo: encontrar diferencias cuando no hay
- Método de análisis complejo
- Un 10% precisan nº de pacientes mayor que con estimación previa
Estudios piloto
Evalúan la viabilidad o estiman datos para un estudio definitivo: tamaño muestral, reclutamiento, aspectos logísticos, entrenamiento
Fase de I+D de medicamentos*
- Etapa básica:
- Química: síntesis de moléculas (1/10.000 llega al mercado)
- Animal: FC, FD, dosis tóxica, dosis letal, toxicidad, efectos en diferentes pacientes - Etapa clínica
Fases del ensayo clínico*
SWIM
I: Safety: mide perfil de seguridad en individuos sanos. También Farmacocinética+Farmacodinámica+interacciones+dosis tolerada
II: Does it Work? Eficacia: medicamento vs placebo en enfermos. Dosis eficaz y dosis óptima
III: Improvements vs other treatments? Eficacia comparada vs alternativas
IV: Market: postautorización: farmacovigilancia, economía, nuevas indicaciones, etc
Evolución de pacientes y controles a lo largo de un ensayo
Aumento secuencial de los pacientes
Disminución secuencial de los controles
Solapamiento de fases
Acelera el desarrollo de nuevos fármacos
Aumenta el riesgo de errores
Requisitos de los ensayos clínicos*
- Control de la variabilidad
2. Control de sesgos
Normativa para la realización de EC con medicamentos
- Reglamento UE 536/2014
2. RD 1090/2015: adaptado al de la UE
Elementos de la legislación de los ensayos clínicos
Elementos dirigidos a
- Proteger al investigador:
- definiciones claras
- funciones de promotor, monitor e investigador principal
- responsabilidades - Proteger al sujeto:
- consentimiento informado
- protección de grupos especiales
- medidas de confidencialidad
- seguro específico frente a daños - Garantizar estudios científicamente correctos
- normas de metodología
- justificación del estudio
- relación B/R - Garantizar estudios éticamente aceptables
- Normas de buena práctica clínica
- Revisión por comité ético de investigación - Mejorar la intervención administrativa:
- existencia de plazos para la administración
- Silencio administrativo positivo - Mejorar la transparencia económica
- memoria económica
- contrato entre promotor y centro
Requisitos para realización de ensayos clínicos
- Dictamen favorable del CEIM
- Autorización de la AEMPS
- Conformidad de la dirección del centro
Características de la legislación actual en ensayos clínicos
- Armonización de los requisitos en la UE
- Agilización y establecimiento de plazos
- Dictamen único
- Base de datos europea única (EudraCT)
- Obligación del promotor de publicar los datos
- web AEMPS para información a ciudadanos de los EC
- Mayor dedicación a aspectos éticos
- Medidas para facilitar la investigación independiente
Comités éticos de investigación con medicamentos (CEIM): funciones
- Evaluación de aspectos éticos
- Evaluación de aspectos metodológicos
- Evaluación de aspectos legales
Procedimientos de registro de medicamentos
- Nacional
- Europeo (EMA)=centralizado. Obligatoria para algunos productos
- Mutuo reconocimiento
- Descentralizado
