10. Farmacogenética Flashcards
Farmacogenética
Estudio de las influencias genéticas en la diferencia interindividual en la respuesta a los fármacos
Farmacogenómica
Uso de la información genética para el estudio de la variabilidad en la respuesta a fármacos y la identificación de nuevas dianas terapéuticas
Auge de la farmacogenética
A partir del año 2000 con el proyecto genoma humano
Factores determinantes de la respuesta a fármacos
- Factores del fármaco: interacciones, toxicidad acumulada, Pk/PD, dosis/vía, forma farmacéutica, formulación
- Condiciones subyacientes: patología, hábitos tóxicos
- Individuo: embarazo, edad, sexo, etnia, genética
Los genes implicados en la farmacogenética son en general
Polimórficos
Polimorfismo
Variación en la secuencia de nucleótidos de un gen entre los individuos de una población (>1%)
Forma >común de polimorfismo
SNP
Biomarcadores farmacogenéticos
- Farmacocinéticos
- Enzimas metabolizadoras
- -Fase I: CYP2D6 (psicofármacos, codeína), CYP2C19 (IBP, clopidogrel), CYP2C9 (warfarina)
- -Fase II: TPMT (tiopurinas, azatioprina)
- Transportadores - Farmacodinámicos
- Rc, enzimas, canales iónicos
Fenotipo metabólico
Capacidad de metabolización del individuo marcada por genes que codifican enzimas tanto de fase I como de fase II, más la interacción ambiental
Metodología para asignar fenotipo metabólico
- Valoración de la capacidad metabólica in vivo: Índice metabólico tras administración de una dosis de fármaco
- Valoración de la capacidad metabólica a partir del genotipo (fenotipo extrapolado del genotipo)
- Metabolizadores pobres o lentos(PM): gen ausente/prot no funcional
- Metabolizador intermedio(I): un alelo nulo / dos alelos con actividad reducida
- metabolizadores eficientes(E): dos copias funcionales
- metabolizadores ultrarrápidos (UR): más de dos alelos funcionantes
Cálculo del índice metabólico in vivo
IM orina= %dosis eliminada del fármaco / %dosis eliminada como metabolito
Correspondencia capacidad metabólica genotipo-
fenotipo
Solo buena correlación para metabolizadores lentos
Niveles de fármaco UR vs Lento
UR: pico rápido, rápidamente eliminado. Si profármaco: metabolito activo muy rápido: toxicidad
L: niveles altos durante demasiado tiempo: RA. Si profármaco: no efecto
Consecuencias potenciales de polimorfismos a nivel del metabolismo de los fármacos
- Efectos farmacológicos aumentados o disminuidos
- Reacciones adversas
- Ineficacia o toxicidad por profármacos
- Modificación de dosis efectivas
- Importancia de vías metabólicas alternativas
- Exacerbación de interacciones
Aspecto más estudiado de la farmacogenética
Metabolismo de los fármacos, s/t fase I
Fármacos metabolizados por CYP2 D6
Psicofármacos
Codeína
Antipsicóticos metabolizados exclusivamente por CYP2 D6
Haloperidol
Risperidona
Indicación clínica del test genético de los polimorfismos de CYP2 D6
Ninguna
Metabolismo de codeína
CYP2 D6 metaboliza a morfina (forma activa)
Metiladores lentos codeína
5-10%: no efecto analgésico
Metiladores rápidos codeína
Rápida conversión a morfina: efectos adversos: 15% norte africanos
Variantes alélicas de CYP2 D6
100
Variantes alélicas de CYP2 D19
34, mayoría disminución actividad
Metabolizadores rápidos CYP2 D19
20% caucásicos:aumento de dosis de IBP: 40mg de omeprazol
Metabolizadores lentos CYP2 D19
20% asiáticos: >AUC de IBP x5
Indicaciones clopidogrel
- Px secundaria eventos cardiovasculares
2. FA
Metabolismo del clopidogrel
CYP2 D19: profármaco a metabolito activo
Metabolizadores lentos CYP2 D19
Disminución de la eficacia de antiagregación del clopidogrel (< conversión a fármaco activo)
Evidencias test genético para determinar estado de CYP2 D19 en pacientes que vayan a recibir clopidegrel
NO evidencia para recomendar su uso en práctica clínica: no asociación significativa entre genotipo y riesgo de sufrir eventos cardiovasculares
-Utilizar el test genético en pacientes con alto riesgo sometidos a intervención coronaria percutánea
Variantes de CYP2 C9
50, 90% disminución actividad
CYP2 C9 metaboliza
S-Warfarina: enantiómero más potente
CYP2 C9 *2 y3
Actividad enzimática reducida 40% y 90%: incremento vida media y concentración de warfarina: portadores requieren dosis más baja de warfarina
VKORC1
Enzima vitamina K epoxido reductasa subunidad complejo 1: diana de warfarina
Polimorfismo VKORC1
Disminuye su expresión: pacientes más sensibles a la acción de la warfarina: menos dosis
Farmacogenética de enzimas de fase II
TPMT (Tiopurina metiltransferasa):
-Tiopurinas: 6-mercaptopurina, azatioprina
Deficiencia de actividad de TPMT
Severa toxicidad hematopoyética por tiopurinas
%deficiencia actividad de TPMT
10% intermedia
0.3% nula actividad
Indicación de test genético para TPMT en práctica clínica
Sí para evitar aplasia mortal
+ monitorización niveles en sangre
Farmacogenética: farmacodinámica
- Dianas relacionadas con sistema inmune: HLA
- Dianas relacionadas con efecto antitumoral: EGFR, VEGFR, HER2, KRAS, BCR-ABL
- VKOR
Alelo HLA B*5701
Pacientes VIH con abacavir:reacción de hipersensibilidad
Retirar fármaco y no reintroducir
Hipersensibilidad tipo IV
Screening farmacológico indicado
Objetivo de la farmacogenética
- Identificar variaciones en la respuesta a fármacos de origen genético
- Evaluar sus implicaciones clínicas
- Desarrollar métodos para identificar a individuos susceptibles: evitar respuestas anómalas (falta de eficacia o toxicidad)
Prescripción individualizada
Factores que determinan la implementación de la farmacogenética en la práctica clínica
- Características del fármaco
- índice tx
- Imprevisibilidad de efectos tóxicos y beneficiosos
- Variabilidad interindividual de la respuesta al F
- disponibilidad de alternativas terapéuticas - Frecuencia de los polimorfismos farmacogenéticos
- Características de las pruebas farmacogenéticas: S, E, coste
- Existencia de marco regulador e información adecuada
- Adopción de la farmacogenética por los profesionales sanitarios
Beneficios de la farmacogenética
- Predice efecto terapéutico y obtención de mejor respuesta
- Previene efectos adversos
- Disminución de hospitalizaciones
- Disminuye costes por empleo de medicaciones ineficaces
Limitaciones de la farmacogenética
- Costes de investigación
- Costes de tests farmacogenéticos
- Impacto real en clínica? Estudios confirmatorios necesarios
