ZS voorbereiding HC9 en IC4 en osteogenesis imperfecta Flashcards
Osteogenesis imperfecta (OI)
Veroorzaakt door defect in botformatie, 90% ligt defect in type-1 collageen. Expressie is variabel en kan variëren van enkele tot honderden breuken.
Type 2 is meest ernstige variant, is bijna altijd dodelijk in perinatale periode. Type 1 en 4 zijn mild en type 3 geeft verhoogde kans op perinatale sterfte (minder dan 2)
Optreden van OI
Is autosomaal dominante aandoening. Maar ook mogelijkheden voor ‘sporadisch optreden’. Kan sprake zijn van non-penetrantie-> mutatie wel aanwezig bij een van beide ouders maar komt niet tot expressie in fenotype.
Nieuwe mutatie (novo)-> mutatie is ontstaan in geslachtscel waaruit OI patiënt is ontstaan. Verder over het algemeen geen reproductie bij OI patiënten of is lethaal
Mutatie in alpha-1keten (van collageen type 1)
Levert voor 50% mutante alpha-1-ketens op, maar collageen type 1 heeft 2 alpha-1 ketens. Dus 75% van collageen is defect.
Door de 2 alpha-1 ketens is de kans op defecte collageenvezel: fout-fout, fout-goed en goed-fout (slechts 1 keten is defect). Er komt maar 25% van normale hoeveelheid collageen voor. Bij heterozygoten dan al expressie want groot deel collageen is aangetast.
OI met mutatie in alpha-1 ketengen
Sprake van dominant negatief effect. 1 mutatie leidt tot meer non-functional triple-helixmoleculen dan men op basis van mutatie zou verwachten (75% ipv. 50%)
Mutatie in alpha-2 keten
Levert voor 50% mutante alpha-2 ketens op, collageen bevat maar 1 alpha-2 keten dus maar 50% is aangedaan. Is dan dus minder ernstige expressie dan mutatie in alpha-1.
Rhesusfactor overerving
Erft autosomaal dominant over. Iemand met Rh(-) is altijd homozygoot. I:1 is heterozygoot of homozygoot positief en I:2 is homozygoot negatief. II:1 is heterozygoot positief, II:2 is homozygoot positief. welk allel II:1 doorgeeft bepaalt de kans wat III:1 zal zijn, de kans is 50% dat III:1 Rh(D) positief is.
Bij zwangerschap van Rh(D) negatieve vrouw van Rh(D) positieve man zal 50% van zwangerschappen niet leiden tot Rh(D) immunisatie als man heterozygoot is.
3 vormen van mozaïcisme (waar mutatie voorkomt)
(deel van) somatische cellen: wel verschijnselen, niet doorgeven
Zowel somatische al kiembaancellen: verschijnselen en kan doorgeven
Kiembaancellen: geen verschijnselen wel doorgeven
RFLP/restriction fragment length polymorfisme
Variaties in homologe DNA-sequenties. Het zijn verschillen tussen individuen in lengtes van DNA-fragmenten die door enzymen zijn geknipt. RFLP-analyse kan worden gebruikt als vorm genetische tests om te observeren of een persoon een mutant gen draagt voor ziekte die in zijn/haar familie voorkomt.
Repeat expansie
Multipele herhaling van bepaalde nucleotidevolgorde. Als het in het regulatiore deel zit van een gen kan het zorgen voor afname van de expressie van het gen zelf. Ook mogelijk dat de normale activiteit van andere eiwitten wordt geblokkeerd en invloed op bepaalde transcriptiefactoren. Kan daardoor tot ziekte leiden
Kenmerkend aan OI
Is dominant overerfbaar maar kan ook autosomaal recessief worden overgedragen.
Kenmerken: verlaagde botdichtheid->verhoogde fractuurkans, dentinogenesis imperfecta (vergrote kans op gaatjes in tanden), blauwe sclearae, gehoorverlies, kort gestalte, hyperlaxiteit gewrichten en relatief groot schedelomtrek.
Vorming collageenketens
Sprake van afwijkend collageen type 1 (bij OI), dat bestaat uit 2 pro-alfa COL1A1 ketens en 1 pro-alfo COL1A2 keten.
Eerst transcriptie en dan translatie en er is sprake van draaien van C-terminale uiteinde om elkaar. En hydroxylering en glycosylering
Dominant of recessieve overerving van OI
Als dominant: afwijkingen in structuureiwitten COL1A1 en COL1A2
Recessief: genen voor eiwitten die bij modificatie collageen 1 betrokken zijn.
4 typen OI
- Autosomaal dominant (AD), fenotype is mild-matig en gendefect: nul-allel COL1A1
- AD, fenotype is lethaal en gendefect: COL1A1/COL1A2
- AD, fenotype is progressief deformerend, gendefect in COL1A1/COL1A2
- AD, fenotype is matig en gendefect in COL1A1/COL1A2
Kenmerken van de typen OI
1 wordt vaak veroorzaakt door nonsense of frameshift mutatie, leidt tot verkort eiwit. Nonsense: codon wordt vervangen door stopcodon. Frameshift: aantal basen worden ingevoegd of verwijderd, leesraam verschuift en hele eiwit is na mutatie verandert. Gevolgen: te weinig collageen type 1-> dus kwantitatief effect.
type 2-4 worden vaak door kwalitatieve defecten veroorzaakt. Vaak missense mutatie
Diagnose OI
Klinisch op basis van uiterlijk en botdichtheid. Botten op DEXA scan en eventuele inzakkingsfracturen op röntgenfoto’s. en bevestigen met DNA onderzoek.
