chromosoom afwijkingen en syndroom van Down Flashcards
Waarom zijn chromosomen uit metafase geschikt om te bekijken onder microscoop?
Omdat ze in deze fase het meest gecondenseerd zijn.
Syndroom van Klinefelter chromosomen in somatische, niet-delende cellen
Naast normale 23 chromosomenparen een extra X-geslachtschromosoom-> XXY. Dus 47 chromosomen en 94 chromatiden tijdens celdeling.
Ongebandeerde chromosomen van elkaar scheiden
Volgens centromeer plaats en lengte van de arm. Korte arm = p, lange arm =q.
Chromosoom van Down syndroom is hier niet altijd mee te identificeren, want er kan ook mozaïcisme zijn
Bandering met chromosomen
Methode om chromosomen te kleuren tijdens metafase van kerndeling. Ieder chromosoom vertoont eigen bandenpatroon en is dan beter te herkennen. Dan kan je karyogram maken en eventuele afwijkingen vaststellen. En daarnaast zijn kleine duplicaties of deleties beter te zien dan bij ongebandeerde chromosomen.
Heterochromatische regio’s
Onderscheiden zich van de rest (euchromatine) van het chromosoom doordat ze gedurende de hele celcyclus gecondenseerd kunnen blijven.
Triploïdie
Elk chromosoom komt 3x voor in de cel. Dus 69 in totaal, en is niet levensvatbaar. Meest voorkomende oorzaak voor miskraam. En kan komen door bevruchtte eicel door 2 spermacellen
Trisomie
1 chromosoom is 3x aanwezig. Dan 47 chromosomen. Bijv. 21, 13 en 18, die zijn met het leven verenigbaar.
Mozaïcisme
In deel van cellen is bepaalde chromosoomafwijking aanwezig en in een deel ook niet. Kan door extra chromosoom bij eerste deling dat later verloren is gegaan of extra chromosoom later bij gekomen. Je hebt somatisch mozaïcisme (na fertilisatie door mitotische fouten) of kiembaan mozaïcisme (mutaties in deel ei-/zaadcellen).
Non-disjunctie
2 chromosomen homologen gaan naar zelfde dochtercel ipv. Losraken en naar verschillende dochtercellen. 90-95% van gevallen komt dit door moeder. Monosomisch en trisomisch nageslacht ontstaat. Als gebeurt in 1e meiotische deling-> alle daarna volgende cellen zijn afwijkend. Als tijdens 2e meiotische deling-> de helft van daarna volgende cellen afwijkend
Symptomen bij inversie of translocatie
Kan asymptomatisch, al genetisch materiaal is nog wel aanwezig maar in andere volgorde. Er kan ook alsnog afwijkend fenotype bij nageslacht ontstaan als stukje op chromosoom is geplaatst dat het kind niet van ouder heeft meegekregen
Translocatie en inversie
Translocatie: deel van chromosoom is naar elders op datzelfde chromosoom verplaatst
Inversie: volgorde van (een deel van) chromosoom is omgekeerd.
Gebalanceerde reciproque translocatie
Geen genetisch materiaal is verloren gegaan. 23 chromosomen, maar 2 zijn afwijkend.
Er kan een partiële trisomie/monosomie ontstaan. Breukpunt ligt dan op korte of lange chromosoomarm ipv. Centromeer.
Robertiaanse translocatie
Kan alleen bij chromosoom 13, 14, 15, 21 en 22 (acrocentrische chromosomen). Centromeer hiervan zit ver richting het uiteinde, ze hebben een kleine p-arm die weinig info bevat. Door foutje koppelen beide q-armen van 2 chromosomen aan elkaar en beide p-armen ook (die gaat meestal verloren). Fenotype is normaal, maar je hebt 45 chromosomen. Nageslacht kan wel afwijkend fenotype hebben. Breukpunt ligt in centromeer.
Paracentrische inversie
Deel van genetische info is omgedraaid, maar centromeer is daarbij niet betrokken terwijl pericentrische inversie het centromeer wel omvat en breekpunt in elke arm voorkomt.
Gameten bij gebalanceerde translocatie
Als iemand drager-> 6 verschillende soorten gameten kunnen gevormd worden. Normaal, gebalanceerde translocatie, trisomie ene chromosoom of andere of monosomie ene of andere chromosoom
Numerieke en structurele chromosoomafwijkingen bij het ongeboren kind
Numerieke: aantal chromosomen is afwijkend, vaak 1 te veel.
Structurele: aantal is normaal, maar stukje chromosoom zit aan ander of van een deel van chromosoom is te veel of te weinig.
Trisomie
Ontstaat door meiose fouten; fout in celdeling vlak voor de bevruchting. Hogere leeftijd (36+) van moeder geeft hogere kans. Trisomie 21 komt vaakst voor, dan 18 en dan 13.
Triploïdie met extra maternale set
Leidt wel tot kind, maar ernstige groeivertraging en aangeboren afwijkingen. En dan niet met leven verenigbaar.
Extrapaternale set leidt tot mola hydatitosa (woekering placentaweefsel).
Trisomie 21/syndroom van Down, lichamelijke afwijkingen
Op echo kan verdikte nekplooi te zien zijn en bij 20wk echo double bubble= afsluiting van duodenum door duodenumatresie, hierbij heeft 30% syndroom van Down. Bij atrioventriculair septumdefect heeft 50% syndroom van Down. 20wk echo is niet bedoeld om syndroom van Down op te sporen maar voor neuralebuisdefecten.
Kenmerken trisomie 18/syndroom van Edwards
Laag geboortegewicht, crossed fingers, afwijkingen aan voeten, hart en nieren. Vaak niet met leven verenigbaar
Kenmerken trisomie 13/syndroom van Patau
Groeivertraging, schedelafwijkingen, schisis, kleine ogen, afwijkingen aan hart en nieren. Alle trisomies hebben evidente groeivertraging.
NIPT test
Bloed van moeder screenen op celvrij DNA van kind. Exclusiecriterium is dizygote tweeling, want dan testen op 2 verschillende DNA profielen, dan combinatietest.
Heeft hoog negatief voorspellende waarde en hoog positief voorspellende waarde. Maar is geen diagnostische test. Als afwijkende uitslag-> altijd diagnostische test volgen. Is vaak vruchtwaterpunctie vanaf 15 weken, vlokkentest kan vanaf 11. Soms zitten afwijkingen in de placenta en niet in kind zelf, dan kan NIPT vals positief zijn.
3 factoren van combinatietest
- Maternale leeftijd, hoe hoger de leeftijd, hoe groter kans op chromosoom afwijkingen
- Bloedwaarden PAPP-A (verlaagd bij Down) en bèta-hCG (verhoogd bij Down)
- Nekplooimeting, hoe dikker, hoe hoger kans op afwijkingen
Karyotypering bij Down syndroom
- 95% is er sprake van losse trisomie: in eicel vaak extra 21 chromosoom meegegeven. Is niet-erfelijke vorm, dus kleine kans bij volgende zwangerschap ook Down. Leeftijd moeder is belangrijkste risicofactor hier
- 3-4% translocatie: bijv. extra chromosoom 21 gekoppeld aan chromosoom 14. Chromosoomonderzoek ouders nodig want ze kunnen drager zijn en is erfelijke vorm.
<0,5% mozaïek down syndroom. Niet in alle cellen trisomie 21. En soms niet te ontdekken in bloed, dan bijv. urine of huidbiopt nemen. Symptomen hangen af van verdeling van afwijkende cellen in organen. Ernst varieert van normaal tot volledig beeld Down.
QF-PCR diagnostiek voor Down
Moleculaire sneltest om kijken naar te veel of te weinig chromosomen 13, 18, 21, X of Y aanwezig. Ook hele kleine afwijkingen kunnen worden opgespoord
Herkenning Down syndroom
Grote tong, brede neusbrug, ogen beetje schuin omhoog gericht, lage spierspanning, meer dan gemiddelde ruimte tussen 1e en 2e teen en kleine oren. Soms moeilijker te herkennen door etniciteit en leeftijd herkenning.
Problemen na geboorte (kans op…)
Verstandelijke handicap (ernstiger dan bij meisjes), slechthorend, hartafwijkingen, gastro-intestinale afwijkingen, hypothyreoïdie, strabismus en coeliakie. Ook verhoogde kans op leukemie en andere tumoren (pancreas- en bottumoren en retinoblastoom). Jongens zijn in regel onvruchtbaar, meisje wel vruchtbaar maar vergrote kans op kind met Down.
Ontwikkelingsmaatstaven
Andere groei, dus speciale groeicurve. En veel variatie in ontwikkeling. Ontwikkeling gaat langzamer, mijlpalen worden later bereikt. Levensverwachting is toegenomen, nu worden ze 60/70 jaar.
Grotere kans op ontwikkelen Alzheimer want op chromosoom 21 ligt verantwoordelijk voorloper eiwit.
Wat kan naast Robertiaanse translocatie, partiële duplicatie en mozaïcisme zorgen voor Down syndroom?
- Duplicatie van de Down-kritische regio; pakket genen op chromosoom 21 dat nodig is voor klinische manifestatie van Down syndroom (is geen translocatie)
- Reciproque translocatie: 2 chromosomen wisselen stukken uit.
Aanvullend onderzoek
Als gewoon cytologisch onderzoek geen uitsluitsel geeft, dan FISH. Hierbij kan met een probe elk stukje DNA dat matcht met die probe zichtbaar worden gemaakt (als niet op meest voor de hand liggende plekken liggen).
SNP array; kan je kleine deleties en duplicaties zien. Is veel sneller en gedetailleerder dan karyogram.
QF-PCR is laatste optie
Welke mogelijkheden zijn er bij een kind als gezonde moeder en vader een robertiaanse translocatie (maar wel gebalanceerd met 14 en 21) heeft?
- Normaal genotype
- Gebalanceerde translocatie; levend geboren, afwijkend karyotype, maar gezond fenotype
- Trisomie 21; levend geboren met Down syndroom of pas laat in zwangerschap miskraam
- Trisomie 14: kind niet levensvatbaar, vroege miskraam
- Monosomie 21: nooit levensvatbaar
- Monosomie 14: nooit levensvatbaar.
Kans op herhaaldelijke miskramen is ook verhoogd bij ouders.
Heterodisomie en isodisomie
Hetero: er zijn 2 verschillende chromosomen. Isodisomie: 2 identieke chromosomen.
