ZS en HC X-chromosomaal en mitochondriaal overervende aandoeningen Flashcards
Epidemiologie van X-chromosomaal overervende aandoeningen
Komen bij mannen vaker voor dan bij vrouwen (vooral recessieve X-chromosoomaandoeningen, want 1 X chromosoom). Het verschil in expressieniveau voor X-chromosomale genen tussen mannen en vrouwen wordt voor veel genen gecompenseerd door X-chromosoominactivatie bij vrouwen.
Man met X-recessieve aandoening kan zoon krijgen met aandoening als moeder drager is (heterozygoot).
X-inactivatie/Lyonhypothesis
Redenering dat in iedere cel van de vrouw 1 X-chromosoom wordt uitgeschakeld, verklaard dan waarom er geen verschil is tussen mannen en vrouwen wat betreft (hoeveelheid) eiwitproducten en enzymen. Cytogenetisch bevestigen door aanwezigheid van Barr lichaampje.
Normaal moet vrouw homozygoot zijn voor X-gebonden aandoening om de ziekte te hebben. Maar hoe kan een recessieve vrouw toch aan een dergelijke aandoening lijden?
Scheve X-inactivatie, structurele chromosoomafwijking (deel X-chromosoom is aan autosoom gekoppeld en dus niet inactief) of syndroom van Turner (vrouw heeft maar 1 X)
Als er sprake is van X-gebonden dominante overerving en moeder volledig gezond en vader een aangedaan X-chromosoom heeft, dan
Zullen de zonen gezond zijn (krijgen Y van vader) en dochters aangedaan (dominante X van vader overtreft gezonde X van moeder)
Ziekte van Duchenne en Becker van elkaar onderscheiden
Via Southern blot (hiermee worden eiwitten vergeleken), bij iemand met Becker zullen die korter zijn (kwalitatief) en bij Duchenne minder aanwezig (kwantitatief).
Becker komt vooral voor bij in frame mutaties en Duchenne bij out of frame.
Herhalingsrisico DMD
Risico op krijgen van tweede kind met DMD is bij iemand met kiemcelmozaïcisme kleiner dan bij iemand die mutatie heeft in alle cellen.
Van wie komt mitochondriaal DNA
Altijd van de moeder
Methodes voor opsporen vrouwen die geen klinische verschijnselen hebben, maar wel mutatie in dystrofinegen
Creatininekinase is verhoogd (>95e percentiel), milde spierzwakte, koppelingsonderzoek en mutatie analyse van dystrofinegen.
Wat kunnen uitkomsten van de kinderen zijn als moeder draagster is (X1 normaal en X2 mutant) en vader is gezond (X1Y)
Kans dat zoon ziek is, 50% (X2Y)
Kans dat dochter draagster is ook 50% (X1X2)
andere 50% van zoons en dochters is normaal (X1X1 en X1Y)
Wat zijn mogelijke uitkomsten van kinderen als moeder gezond is (X1X1) en vader aangedaan (X2Y)
Alle dochters zijn draagster, alle zonen normaal
Wat zijn mogelijke uitkomsten als moeder draagster (X1X2) en vader aangedaan (X2Y)?
50% dochters en zonen is aangedaan. 50% dochters is draagster en 50% zonen is normaal
Inactivatie van X-chromosoom
Er treedt in vrouwen dosiscompensatie op, 1 van de 2 X-chromosomen wordt al heel vroeg in embryonale ontwikkeling voor grootste deel geïnactiveerd. Genen hiervan komen dan in principe niet tot expressie (dus gelijk expressieniveau voor mannen en vrouwen)
Verdere kenmerken X-inactivatie
Is random proces, in helft van cellen zal X-chromosoom van moeder en in andere helft van vader inactief worden. In de dochtercellen van de 2 cellijnen blijft de X-inactivatie steeds hetzelfde. Vrouwen zijn X-chromosoom mozaïek bij X-chromosoom inactivatie.
Skewing
Scheve of preferentiële X-inactivatie, dan is het niet volgens het 50-50 patroon. Andere verdeling ontstaat: bijv. 70% paternaal en 30% maternaal (of andersom) of nog minder vaak 95% vader en 5% moeder (of andersom)
Werkingsmechanisme van inactivatie X-chromosoom
Het stilleggen wordt getriggerd door non-coding RNA XIST, gelokaliseerd in X-inactivatiecentrum op Xq13. Gaat op X-chromosoom zitten en wordt uiteindelijk geïnactiveerd. De methylering die daarop volgt maakt inactivatie irreversibel, en alle daarop volgende dochtercellen zullen zelfde inactivatiepatroon hebben. X-inactivatie is incompleet wat niet gehele X-chromosoom met haar genen wordt inactief.
