Recessief overervende aandoeningen deel 1

Question 1

Mutaties kunnen resulteren in

Answer 1

Gain of function en loss of function van eiwitproduct. Gain wordt vaak gezien bij dominante ziektes. Loss bij recessieve ziektes en als sprake van haploïnsufficiëntie

Question 2

Haploïnsufficiëntie

Answer 2

50% van normale niveau van genexpressie niet voldoende voor normale functie van genproduct. In dominant negatieve mutaties interfereert abnormale eiwitproduct met normale eiwitproduct

Question 3

Negatief dominant effect

Answer 3

Mutante genproduct vormt ook complexen met normale genproduct (er is immers naast mutant allel ook een normaal allel). Naast functieverlies van een deel van de eiwitten word ook functie van overige normale eiwitten geremd.
Komt vaak voor in genen die coderen voor multimeereiwitten

Question 4

PCR/polymerase chain reaction

Answer 4

Hardy-Weinberg formuleSnellere methode dan kloneren DNA. Nadelen: kans op vervuiling DNA in lab, flankerende sequenties van doel-DNA moet bekend zijn en grotere DNA-sequenties zijn niet te amplificeren

Question 5

Verschil tussen autosomaal dominante en recessieve aandoeningen

Answer 5

• Autosomaal dominant: beide ouders zijn in principe heterozygoot en kans op gezond kins is 25%
• Autosomaal recessief: beide ouders homozygoot en zullen alle kinderen dezelfde genetische ziekte hebben (kans op gezond kind is 0)

Question 6

Hardy-Weinberg formule

Answer 6

p^2 + 2pq + q^2 = 1
Waarbij p mutante allel en q normale

Question 7

IGHD recessief

Answer 7

Kan worden veroorzaakt door nonsense, frameshift of splice-site mutatie in HG1. Deze mutaties geven verlies van functie en volwassen eiwitproduct wordt daardoor niet gesynthetiseerd. Heterozygoten hebben normaal allel en produceren dus helft van de normale hoeveelheid groeihormoon (normaal eindlengte). Homozygoten produceren enkel afwijkende GH1, dan verkort eindlengte.
(isolated growth hormone deficiency)

Question 8

IGHD dominant

Answer 8

Deletie exon 3 in GH1 door splice site mutatie. Afwijkend eiwit ontstaat, bereikt wel granules en kan cel verlaten., afwijkende GH-1 gaat interactie aan met normale GH1 en dus sprake dominant negatief effect, leidt tot sterk verkorte lichaamslengte.

Question 9

Kenmerken autosomaal recessieve aandoeningen

Answer 9

Zowel mannen als vrouwen kunnen zijn aangedaan
Beide ouders van patiënt met recessief ziektebeeld moeten drager zijn van ziekte
Aangedane kinderen komen vaak voor bij ouders van consanguïniteit
Nakomelingen hebben: 25% kans om gezond te zijn, 25% kans om aangedaan en 50% kans op gezonde drager te zijn

Question 10

Exonen en intronen

Answer 10

Exon: expressed region; sequentie die tot expressie komt in RNA.
Intron: intervening region; niet-coderende sequentie
Binnen genetische code zitten veel functionele elementen en in alle elementen van een gen kan mutatie optreden.

Question 11

Pathogene en niet-pathogene mutaties

Answer 11

Pathogeen: nonsense, framehift, splice site en missense mutaties
Niet-pathogeen: polymorfismen en neutrale variatie

Question 12

Polymorfisme

Answer 12

Aanwezigheid van 2/meer varianten in normale populatie. Vaak zijn polymorfismen vaak neutraal van karakter, zeldzaam pathogeen

Question 13

Nonsense mutatie

Answer 13

Geeft aanleiding tot inbouwen voortijdig stopcodon (TAA, TAG en TGA). Is vrijwel zonder uitzonderingen pathogeen. Eiwit wordt wel gemaakt maar wordt maar voor een deel afgemaakt. Zorgt voor niet-functioneel eiwit

Question 14

Frameshift mutatie

Answer 14

Er vindt insertie of deletie plaats van aantal DNA basen. Is niet deelbaar door 3. Leesraamverschuiving treedt dan op. Heeft pathogeen effect. als shift optreedt verandert volledige samenstelling van een eiwit

Question 15

Splice site mutatie, opties:

Answer 15

Exon skipping, intron retention en cryptische splice site

Question 16

Exon skipping:

Answer 16

Splicing tussen exonen gaat niet goed, over grote afstand zal splicing plaatsvinden, exon wordt dan niet in eiwit opgenomen en verkeerd eiwit ontstaat

Question 17

Interon retention:

Answer 17

Stuk intron blijft in RNA zitten, RNA wordt vertaald naar eiwit maar is eigenlijk niet geschikt. Er zullen altijd stopcodons inzitten (eiwit wordt korter of RNA in cel wordt afgebroken)

Question 18

Cryptische splice site:

Answer 18

Mutatie in intron waardoor in intron splice site ontstaat. Eiwit wordt korter, want RNA bevat waarschijnlijk een stopcodon.

Question 19

Missense mutatie

Answer 19

Geeft aanleiding tot inbouwen ander aminozuur op positie van mutatie. Komt veel voor en heeft niet altijd effect op functie van eiwit en dus niet altijd pathogeen, kan wel. Afhankelijk van functioneel domein en evolutionaire conservering.

Question 20

Mogelijke effecten van mutatie

Answer 20

Te veel eiwit afgeschreven, haploinsufficiëntie (1 kopie gen wordt geïnactiveerd/verwijderd en dan is rest van gen onvoldoende om normaal te functioneren), nieuwe functie van eiwit (gain of functione), verloes van functie of dominante negatieve mutatie (product gemuteerde allel interfereert met product normale allel)