Dominant overervende aandoeningen

Question 1

Vormen van overerving

Answer 1

Mendeliaanse (monogene) genetica; vaak dominante, recessieve en X-gebonden vormen van overerving. Daarnaast ook non-mendeliaanse (complexe) genetica: valt uit in polygene en multifactoriële aandoeningen.
Ziekte wordt bepaald door single genen, omgeving en polygenetisch

Question 2

Kenmerken autosomaal dominante overerving

Answer 2

Aangedaan persoon heeft aangedane ouder*
Doorgegeven door mannen en vrouwen
Zowel mannen als vrouwen kunnen zijn aangedaan
Nakomelingen hebben 50% kans om te zijn aangedaan*
* = uitzonderingen als sprake van variabele expressie of non-penetrantie

Question 3

Vormen DNA variatie

Answer 3

RFLP: restriction fragment length polymorfisme
STRP: short tandem repeat polymorfisme
VNTR: variable number of tandem repeats
CNV: copy number variant
SNP: single nucleotide polymorfisme

Question 4

Menselijk genoom

Answer 4

Ong. 3,2miljard nucleotiden en 20.000genen. er is enorme, bijna oneindige genetische variatie/ en sprake van polymorfisme als variatie bij >1% van mensen voorkomt.

Question 5

Genetische markers

Answer 5

Stukjes normale variaties in DNA, die kunnen zichtbaar worden gemaakt. Op basis genetische variaties onderscheid maken tussen DNA van vader en moeder. Normale variaties gebruiken om afwijkingen op te sporen.

Question 6

Koppelingsonderzoek

Answer 6

Overerving van normale variatie in familie gebruikt voor opsporen van nog onbekende pathogene mutaties. Gebruiken als ziektegen nog niet bekend is. Er wordt gezocht naar gekoppelde overerving van erfelijke ziekte met bepaalde DNA marker.

Question 7

Principe van koppelingsonderzoek

Answer 7

Overerving van normale variatie opsporen in familie met genetische markers. Nagaan welk allel van welke marker gekoppeld is aan welke aandoening en bepalen op welk chromosoom het verantwoordelijke ziektegen ligt.

Question 8

RFLP

Answer 8

Variatie in DNA wat leidt tot ontstaan of verlies van restrictie-site/knipplaats. Is gevolg van verandering van enkele nucleotiden. Detecteren met probe en Southern blot analyse

Question 9

Probe

Answer 9

Gekloneerde of gesynthetiseerde DNA-sequentie die complementair is aan DNA-sequentie van de te detecteren RFLP. Het herkent homologe sequentie en hybridiseert daarmee (plakt er aan). Aantonen of knipplaats aan of afwezig is.

Question 10

Homologe recombinatie en cross-over

Answer 10

Recombinatie: vindt plaats tijdens meiose, er is uitwisseling van genen waardoor nieuwe combinaties ontstaan. Hoe groter afstand van 2 genen op chromosoom, hoe groter de kans op cross-over. Hoe dichter de 2 genen bij elkaar liggen, hoe kleiner de kans op recombinatie

Question 11

Regels voor cross-over en recombinatie

Answer 11

Kans op recombinatie tussen 2 genen is een maat voor genetische afstand tussen 2 genen op chromosoom.
1%recombinatie tussen 2genen komt overeen met afstand van 1cm en ong. 1mljn basenparen
2 gekoppelde genen vertonen <50% recombinatie
2 ongekoppelde genen vertonen 50% recombinatie. Liggen ver uit elkaar en/of liggen op verschillende chromosomen.

Question 12

Fenotype

Answer 12

Wordt bepaald door soort en plaats van mutatie. Bijv. OI; bij milde type leidt mutatie tot verlies van expressie van 1 van de 2 allelen, eiwitproductie is dan verminderd. Bij ernstig type leidt aminozuurverandering tot afwijkend eiwit

Question 13

Dominant negatief effect

Answer 13

Abnormaal eiwitproductie interfereert met normale eiwitproduct. Mutatie in 1 allel kan 50% van eiwitstructuren aandoen.

Question 14

Penetrantie

Answer 14

Percentage patiënten met genetisch defect dat bijbehorende fenotypische kenmerken vertoont. Als non-penetrantie dan geeft genetisch defect geen ziekteverschijnselen. Bij leeftijdsafhankelijke penetrantie komt het pas later tot uiting.

Question 15

Mozaïcisme

Answer 15

Is somatisch of kiembaan. Als kiembaan-> mutatie in geslachtscellen, DNA in bloed van ouders kan dan normaal zijn. Kans op 2e kind met zelfde genetische mutatie (herhalingsrisico) hangt af van aantal geslachtscellen waarin mutatie is opgetreden

Question 16

Kenmerken OI

Answer 16

Blauwe sclerae, verminderde mineralisatie van botten, daardoor fracturen (micromelie), botmisvorming op oudere leeftijd, bruine tanden die snel beschadigen, klein postuur, röntgenfoto met allerlei niet goed gemineraliseerde stukjes schedelbot (womian bones) en doofheid.
Met babygram kunnen de fracturen in beeld worden gebracht

Question 17

Erfelijkheid van OI

Answer 17

Lethaal/type 2 ontstaat meestal door nieuwe autosomaal dominante mutatie in COL1A1 of COL1A2 (coderen voor collageen type 1). Paar zeldzame vormen van type 2 erven autosomaal recessief over. Dan laten soms 1/meer generaties geen aangedane personen zijn omdat zij drager zijn-> incomplete penetrantie.
Vaak als baby genotype aa heeft is het waarschijnlijk dat er zekere mate is van consaguïniteit (bloedverwantschap; (achter)neef/nicht met elkaar getrouwd)

Question 18

Puntmutatie/missense mutatie

Answer 18

Defecte stukje zal wel gewoon eiwit produceren, 1:2 collageenketens is defect, maar 2 COL1A1 ketens ingebouwd, dus bij 1 mutatie in DNA van een keten wordt 75% van collageenmoleculen met defecte keten gemaakt en is dus kapot-> dominant negatief effect: eindproduct is erger aangedaan dan op grond van mutatie wordt verwacht

Question 19

Wat betekenen c.2201G>T; p.GLy734Val

Answer 19

Coderende nucleotide 2201 van COL1A1 gen mutatie heeft gehad waarbij nucleotide G is vervangen voor T.
De 2e: eiwit positie 734 is aminozuurverandering van glycerine naar valine. Notering op eiwitniveau

Question 20

Kenmerken Noonan syndroom

Answer 20

Bij geboorte problemen met drinken, kleine lengte, pectus excavatum, ptosis, wijd uiteenstaande ogen, oren laag op hoofd, problemen bij horen en zien, sneller blauwe plekken en bloedingen, ADHD en aangeboren hartafwijking

Question 21

Classificatie genetische variaten op schaal van 1-5

Answer 21

1. Zeker niet pathogeen
2. Waarschijnlijk niet pathogeen
3. VUS: van onbekende oorzaak
4. Waarschijnlijk pathogeen
5. Zeker pathogeen

Question 22

Noonan syndroom

Answer 22

Vaak geassocieerd met gain of function mutatie, leidt tot meer expressie van eiwit. Er is maar 1 allel nodig (dominante mutatie). Er zijn ook loss of function mutaties die dominant of recessief oververven

Question 23

Overerving marfan syndroom

Answer 23

Bindweefselziekte, langere ledematen en vingers. Vaak ook hart- en vaatafwijkingen.
3 vormen van Mendeliaans overerven: dominant, recessief en X-gebonden. Marfan erft in principe dominant over.

Question 24

Vaststellen dragerschap marfan syndroom

Answer 24

DNA onderzoek is meest nauwkeurig, maar is duur en tijdrovend, dus moet goede afweging worden gemaakt tussen wat wel en niet zinvol is.