Dominant overervende aandoeningen Flashcards
Vormen van overerving
Mendeliaanse (monogene) genetica; vaak dominante, recessieve en X-gebonden vormen van overerving. Daarnaast ook non-mendeliaanse (complexe) genetica: valt uit in polygene en multifactoriële aandoeningen.
Ziekte wordt bepaald door single genen, omgeving en polygenetisch
Kenmerken autosomaal dominante overerving
Aangedaan persoon heeft aangedane ouder*
Doorgegeven door mannen en vrouwen
Zowel mannen als vrouwen kunnen zijn aangedaan
Nakomelingen hebben 50% kans om te zijn aangedaan*
* = uitzonderingen als sprake van variabele expressie of non-penetrantie
Vormen DNA variatie
RFLP: restriction fragment length polymorfisme
STRP: short tandem repeat polymorfisme
VNTR: variable number of tandem repeats
CNV: copy number variant
SNP: single nucleotide polymorfisme
Menselijk genoom
Ong. 3,2miljard nucleotiden en 20.000genen. er is enorme, bijna oneindige genetische variatie/ en sprake van polymorfisme als variatie bij >1% van mensen voorkomt.
Genetische markers
Stukjes normale variaties in DNA, die kunnen zichtbaar worden gemaakt. Op basis genetische variaties onderscheid maken tussen DNA van vader en moeder. Normale variaties gebruiken om afwijkingen op te sporen.
Koppelingsonderzoek
Overerving van normale variatie in familie gebruikt voor opsporen van nog onbekende pathogene mutaties. Gebruiken als ziektegen nog niet bekend is. Er wordt gezocht naar gekoppelde overerving van erfelijke ziekte met bepaalde DNA marker.
Principe van koppelingsonderzoek
Overerving van normale variatie opsporen in familie met genetische markers. Nagaan welk allel van welke marker gekoppeld is aan welke aandoening en bepalen op welk chromosoom het verantwoordelijke ziektegen ligt.
RFLP
Variatie in DNA wat leidt tot ontstaan of verlies van restrictie-site/knipplaats. Is gevolg van verandering van enkele nucleotiden. Detecteren met probe en Southern blot analyse
Probe
Gekloneerde of gesynthetiseerde DNA-sequentie die complementair is aan DNA-sequentie van de te detecteren RFLP. Het herkent homologe sequentie en hybridiseert daarmee (plakt er aan). Aantonen of knipplaats aan of afwezig is.
Homologe recombinatie en cross-over
Recombinatie: vindt plaats tijdens meiose, er is uitwisseling van genen waardoor nieuwe combinaties ontstaan. Hoe groter afstand van 2 genen op chromosoom, hoe groter de kans op cross-over. Hoe dichter de 2 genen bij elkaar liggen, hoe kleiner de kans op recombinatie
Regels voor cross-over en recombinatie
Kans op recombinatie tussen 2 genen is een maat voor genetische afstand tussen 2 genen op chromosoom.
1%recombinatie tussen 2genen komt overeen met afstand van 1cm en ong. 1mljn basenparen
2 gekoppelde genen vertonen <50% recombinatie
2 ongekoppelde genen vertonen 50% recombinatie. Liggen ver uit elkaar en/of liggen op verschillende chromosomen.
Fenotype
Wordt bepaald door soort en plaats van mutatie. Bijv. OI; bij milde type leidt mutatie tot verlies van expressie van 1 van de 2 allelen, eiwitproductie is dan verminderd. Bij ernstig type leidt aminozuurverandering tot afwijkend eiwit
Dominant negatief effect
Abnormaal eiwitproductie interfereert met normale eiwitproduct. Mutatie in 1 allel kan 50% van eiwitstructuren aandoen.
Penetrantie
Percentage patiënten met genetisch defect dat bijbehorende fenotypische kenmerken vertoont. Als non-penetrantie dan geeft genetisch defect geen ziekteverschijnselen. Bij leeftijdsafhankelijke penetrantie komt het pas later tot uiting.
Mozaïcisme
Is somatisch of kiembaan. Als kiembaan-> mutatie in geslachtscellen, DNA in bloed van ouders kan dan normaal zijn. Kans op 2e kind met zelfde genetische mutatie (herhalingsrisico) hangt af van aantal geslachtscellen waarin mutatie is opgetreden
Kenmerken OI
Blauwe sclerae, verminderde mineralisatie van botten, daardoor fracturen (micromelie), botmisvorming op oudere leeftijd, bruine tanden die snel beschadigen, klein postuur, röntgenfoto met allerlei niet goed gemineraliseerde stukjes schedelbot (womian bones) en doofheid.
Met babygram kunnen de fracturen in beeld worden gebracht
Erfelijkheid van OI
Lethaal/type 2 ontstaat meestal door nieuwe autosomaal dominante mutatie in COL1A1 of COL1A2 (coderen voor collageen type 1). Paar zeldzame vormen van type 2 erven autosomaal recessief over. Dan laten soms 1/meer generaties geen aangedane personen zijn omdat zij drager zijn-> incomplete penetrantie.
Vaak als baby genotype aa heeft is het waarschijnlijk dat er zekere mate is van consaguïniteit (bloedverwantschap; (achter)neef/nicht met elkaar getrouwd)
Puntmutatie/missense mutatie
Defecte stukje zal wel gewoon eiwit produceren, 1:2 collageenketens is defect, maar 2 COL1A1 ketens ingebouwd, dus bij 1 mutatie in DNA van een keten wordt 75% van collageenmoleculen met defecte keten gemaakt en is dus kapot-> dominant negatief effect: eindproduct is erger aangedaan dan op grond van mutatie wordt verwacht
Wat betekenen c.2201G>T; p.GLy734Val
Coderende nucleotide 2201 van COL1A1 gen mutatie heeft gehad waarbij nucleotide G is vervangen voor T.
De 2e: eiwit positie 734 is aminozuurverandering van glycerine naar valine. Notering op eiwitniveau
Kenmerken Noonan syndroom
Bij geboorte problemen met drinken, kleine lengte, pectus excavatum, ptosis, wijd uiteenstaande ogen, oren laag op hoofd, problemen bij horen en zien, sneller blauwe plekken en bloedingen, ADHD en aangeboren hartafwijking
Classificatie genetische variaten op schaal van 1-5
- Zeker niet pathogeen
- Waarschijnlijk niet pathogeen
- VUS: van onbekende oorzaak
- Waarschijnlijk pathogeen
- Zeker pathogeen
Noonan syndroom
Vaak geassocieerd met gain of function mutatie, leidt tot meer expressie van eiwit. Er is maar 1 allel nodig (dominante mutatie). Er zijn ook loss of function mutaties die dominant of recessief oververven
Overerving marfan syndroom
Bindweefselziekte, langere ledematen en vingers. Vaak ook hart- en vaatafwijkingen.
3 vormen van Mendeliaans overerven: dominant, recessief en X-gebonden. Marfan erft in principe dominant over.
Vaststellen dragerschap marfan syndroom
DNA onderzoek is meest nauwkeurig, maar is duur en tijdrovend, dus moet goede afweging worden gemaakt tussen wat wel en niet zinvol is.
