Trombofilia

Question 1

Epidemiologia trombosi venosa

Answer 1

Nella popolazione generale 1/1000 abitati l’anno
Nella polazione <40 0.1/1000 abitanti
Popolazione >60 anni 4/1000 abitanti

Question 2

triade di Virchow

Answer 2

Fattori che possono determinare sviluppo trombosi:
Danno endoteliale
Stasi circolatoria
Stato ipercoagulativo

Question 3

Epidemiologia trombofilia (difetti dei naturali inibitori della coagulazione)

Answer 3

Prevalenza media 1/1000-5000
Difetti di antitrombina presenti nel 2% di casi di trombosi venosa
Difetto di proteina C 4% di casi di trombosi venosa
Difetto di proteina S 2-4%

Question 4

Resistenza alla proteina C attivata

Answer 4

Soggetti in cui aggiungendo la proteina C attivata nel plasma il non mostrano allungamento del PTT.
Può essere dovuto alla presenza di anticorpi anti proteina c, un difetto di proteina S, cofattore della proteina C o iperattività del fattore V o del fVIII.

Question 5

Fattore V di Leiden

Answer 5

Mutazione arg506-Gln nella molecole del fattore V nel punto dove si lega la proteina C, quindi il fattoreV resta libero di agire a livello coagulante, non inibito da proteina C.

Question 6

Epidemiologia fattore V di Leiden

Answer 6

La prevalenza è fino al 5%, anche 10% in alcuni paesi come la Svezia (1/10-1/20).
Questa alterazione viene trovata nel 18-20% dei casi dei pz con trombosi venosa.

Question 7

Variazione genetica a carico della protrombina (fattore II)

Answer 7

È una mutazione G20210A che cade in una regione non trascritta del gene che serve a stabilire l’entità di produzione della proteina. Questi soggetti hanno mediamente 40-50% in più di fattore

Question 8

Epidemiologia

Answer 8

Sono presenti nel 3% della popolazione x cui se sommato a fattore di Leiden (5%) abbiamo che circa l’8% della popolazione presenta un tratto trombofilico.

Question 9

7% di pz con trombosi venosa presenta:

Answer 9

Protrombina mutata (presente nel 3% della popolazione generale)

Question 10

Mutazioni Gain of function

Answer 10

Prova che la trombofilia può essere legata non solo a difetti degli inibitori, ma anche aumento dei fattori pro-coagulanti: le mutazioni li rendono più funzionanti e questa è la base della patologia.

Question 11

Iper-omocisteinemia

Answer 11

Fattore di rischio x trombosi venosa, è prodotto di degradazione della metionina, aa nobile, che quindi viene recuperato con varie strategie di reuptake, qualsiasi mutazione che compromette queste vie di reuptake determina l’accumulo dell’omocisteina.

L’accumulo può portare a omocisturia, patologia pediatrica, caratterizzata anche da ritardo mentale, cataratta congenita, deformazioni scheletriche e altissimo rischio di trombosi artero-venosa.
Pz con 100 mcm/ml hanno altissimo rischio
Pz con 12-30/35 mcm/ml hanno rischio trombotico doppio rispetto alla popolazione sana.

Question 12

I meccanismi fondamentali

Answer 12

Perdita di funzione/difetto:
Antitrombina (rischio x18), proteina C, S
Guadagno di funzione:
Fattore V di Leiden, protrombina mutata, aumentati livelli costituivi di fattore VIII (il fVIII è un proteina della fase acuta può essere aumentata anche in situazioni non legate a trombofilia)

Question 13

Difetti x trombofilia di 2 tipi

Answer 13

TIPO 1: sono quantitativi, c’è una variazione genetica che fa si che la proteina non venga prodotta
TIPO2: mutazioni genetiche fanno sì che venga prodotta una proteina indistinguibile da quella madre, ma con difetto di funzione (es difetto di antitrombina legato a mutazioni a livello del sito di legame x l’eparina-eparansolfati in vivo)

Question 14

Difetto di antitrombina tipo 1 e 2 sito reattivo

Answer 14

In forma eterozigote sono compatibili con la vita e sono legati ad aumentato rischio vascolare del 50%
La forma in omozigosi non è compatibile con la vita

Question 15

MTHFR, 677TT: è la variante termolabile di MTHFR

Answer 15

Considerato ANCORA erroneamente un fattore di rischio trombotico.
Gli omozigoti sono il 14% nella popolazione generale, nei pz con trombosi venosa profonda ereditaria e non. (60% omozigoti+ eterozigoti)
La statistica su piccoli numeri ha ingannato in merito a questa alterazione, bastano 10 pz in più per riscontrare una significità statistica che in realtà non esiste. Su 5000 casi non la riscontro

Question 16

Beta fibrinogeno

Answer 16

Mutazione presente nel 3% della popolazione (vedi numeri da sbob) quando un gene è poco rappresentato x arrivare a confidenza statistica devo avere molti più casi rispetto ai controlli

Question 17

Anticorpi antifosfolipidi

Answer 17

1°: lupus anticoagulant
2° anticardiolipina (usata anche come antigene x rilevazione delle VDRL di malattie veneree, treponema pallidum)
3° anti beta glicoproteina

Essendo anticorpi possono oscillare, dopo una prima postività si deve rifare il test dopo 3 mesi a quel punto si conferma.
Rappresentano un fattore di rischio sia arterioso che venoso, il pz con tripla positività fa profilassi primaria con cardioaspirina.

Altro aspetto importante è che in caso di + a questi anticorpi non possiamo usare i nuovi anticoagulanti che sono inibitori diretti del fattore II e X perchè non funzionano.

Question 18

Ipofibrinolisi e trombosi venoso

Answer 18

Probabilmente il 50% di pz con trombosi venosa x i quali non siamo in grado di individuare un’eziologia hanno ipofibrinolisi ma la ricerca è ferma perché complicata.

Question 19

Trombosi a 10 anni

Answer 19

Il rischio atteso di una second trombosi è del 30%, a 2 anni già 15-20%

Question 20

Odds di rischio

Answer 20

Pz con difetti di antitrombina, proteina c ed s hanno rischio x2 di ricorrenza trombotica rispetto ai non portatori.
Pz con eterozigosi x fattore V di Leiden e protrombina mutata (9/10000 in Italia) ha rischio x5 volte maggiore
Pz con sola eterozigosi x fattore V di Leiden non ha rischio superiore al Wild type
Pz omozigosi Leiden rischio aumentato obv

Question 21

Genotipi da osservare

Answer 21

Omozigoti x difetto antitrombina non compatibili con la vita
Omozigoti x proteina c o s portano ad un quadro clinico grave che compare in età neonatale, purpura neonatale fulminans: trombosi nel circolo soprattutto in zone ricche di grasso, glutei o pancia.
Omozigoti x fattoreV di Leiden vivono tranquillamente

Question 22

Coagulopatia da ipertrasfusione

Answer 22

Situazione in cui ipertrasfondo il pz senza adeguata compensazione del plasma e quindi dei fattori della coagulazione.
Deve essere mantenuto il rapporto 1:3 (1 sacca di globuli rossi e 3 sacche di plasma)

Question 23

Cosa è ufficialmente trombofilia?

Answer 23

Difetti di antitrombina, proteina C ed S + mutazione fattore V di LEiden, mutazione G20210 della protrombina, omocisteina e aumentati livelli id fVIII.