Leucemie sica Flashcards
DD ta leucemie acute e croniche
Le acute sono caratterizzate x avere in circolo elementi di tipo blastico, in genere presentazione rapida e molto aggressiva; tendenzialmente caratterizzate da blasti nel sangue periferico e nel midollo osseo (tranne oligoblastiche)
Leucemie croniche
Malattie da accumulo di elementi differenziati che hanno errore apoptosi e tendono ad accumularsi dando segni e sintomi (splenomegalia)
Linfomi evoluzione?
Possono leucemmizzare o avere duplice modalità di presentazione (es linfoma linfoblastico)
Leucemia linfatica acuta
Per o + forme sporadiche; Correlazione con: Predisposizione familiare Virus (htlv-1 e ebv) Fattori ambientali (+-) radiazioni tinture pesticidi benzene etc
L.a.linfoblastiche
Tendenza pediatrica, l’80% sono da precursore b linfocitario e 20% cell T;
X le manifestazioni tale leucemia è diversa da caso a caso: talvolta piu linfoadenomegalia (superficiale o mediastinico) con sintomatologia legata all’impegno e/o compressione degli organi mediastinici o splenomegalia e anche coinvolgimento snc.
Fattori predisponenti
Sindromi da rottura cromosomica (atassia teleangectasia)
Immunodeficienza ( a gammaglobulinemia etc)
Disordini cromosomici (down, patau)
Predisposizione famigliare al cancro (fratelli con leucemia, cluster familiari, neurofibromatosi)
Virus (htlv-1 ebv e altri herpes virus
Andamento?
Biomodale con + alta frequenza nei primi 10 anni di vita e poi dalla 4 decade in poi
Intorno ai 4 anni incidenza di 7pers/100k abitanti
Patologia +++ pediatrica (opposto delle leucemie croniche)
Sintomatologia
Aspecifica, diventa specifica nel momento in cui interessa l0infiltazione midolare con conseguente difetto di emopoiesi;
Possiamo avere leucocitosi fino a 100-200k x mm3 con neutropenis (suscettibilità infezioni) piastrinopenia emmoragie
+ può infiltrare i santuari immunologici come snc, gonadi e cute
Clinica
Simile ad infettivo Febbre, astenia,artralgie e mialgie Fenomeni emorragici cute e mucosa Epatomegalia e splenomegalia Adenomegalia +++mediastinico Coinvolgimento snc: cefalea x ipertensione cranica e paralisi nervo faciale
Leucemidi
Localizzazioni cutanee di leucemia che necessitano documentazione istologica; cambiano al prognosi
Localizzazion testicolare: tumefazione bilaterale
A livello del snc possiamo avere masse, neuromeningiosi e poi confusione con ascesi e infezioni
Esami x caratterizzare la malattia
Citochimica, immunofenotipo, citogenetica e la biologia molecolare
A livello laboratoristico
Anemia normocromica e normocitica, reticolicit bassi, piastrinopenia; leucocitosi fino a leucopenia.
In genere prevale anche neutropenia
Leucocitosi soprattutto x leucemie T
Test citochimico x cosa?
Distinguere elemento linfoide e mieloide (perossidasi ed esterasi - x la linfoide)
Criteri classificativi delle leucemie acute
1 morfologico (+ antico), importante x diagnostica ma clinica limitata perchè classificazione non ha impatto clinico
2 immunofenotipico (il ++++ importante, ci da identificazione precisa in base agli antigeni) 3 citogenetici (fenotipo cromosomico, con potenzi alterazioni cromosomiche) 4 molecolari alterazioni geniche specifiche
Classificazione fab
Le divideva in 3 (l1,l2,l3) non è piu in uso, ma il fenotipo 3 ancora importante: popolazione relativamente omogenea con nucleo normale, cromatina dispersa, nucleoli prominenti e citoplasma moderatamente abbondantate con vacuolizzazione e basofilia. Fa parte delle forme a cell b mature che sono fulminanti.
Classificazione Who
Incorpora tutto forme acute croniche cell b cell t etc e nasce da interazione di diversi approcci citochimica morfologico, immunofenotipico, citogenetica molecolare e clinica
Immunofenotipo
55-56% da precursori cell b
5% cell b mature
20-30% cell t
Antigeni leucemici
Tendono a non esprimere alcuni antigeni tipici del linfoma come cd20; a mano a mano che matura acquisisce diversi antigeni e passiamo da immaturità pre b fino a forma b matura simile a fisiologica (uguale x t)
Esami citogenetici
Fondamentali x prognosi; alterazioni citogenetiche sono:
Traslocazione 9;22 —> cromosoma Philadelphia
Assetto iperdiploide
Ipodiploide
Pseudodiploide (con traslocazioni)
Altre alterazioni cromosomiche
11q23 che porta alla formazione gene MLL (mixed lineage leukemia) che correla con alta infedeltà di linea (mucho problematico) t (9;22) 26%
Trisomia 21 10%
T 4;11 7%
Trisomia 8 7%
Prognosi ipo-iperdiploidia
Ipodiploidia prognosi peggiore
Iperdiploidia prognosi migliore
Altri fattori prognostici
Età, conta dei gb (+ altri più grave), fenotipo b maturo + grave (espressione leucemica di Burkitt), espressione antigeni mieloidi (alta infedeltà d linea rende complicato il trattamento suppongo)
Cromosoma Philadelphia
Patognomonico x leucemia mieloide cronica
Ma presente circa nel 30% delle leucemie linfoblastiche acute, +++ negli adulti ; questa traslocazione può dare due trascritti:
P190 associato a LLA
P210 p230 LMC
Distribuzione bimodale
Diversa anche x citogenetica:
Forma pediatrica associata a prognosi migliore (solitamente iperdiploidie) mentre adulti come ad alto rischio citogenetico molto + frequenti (es Philadelphia)
Leucemia linfoblastica acuta a cell B mature / FAB L3
Deve essere riconosciuta xchè variante con alto indice di proliferazione ki67 alto legato in genere alla presenza del gente myc + alti livelli di ldh; citogenetica diverse traslocazioni la piu tipica è 8;14 che porta ad iperespressione.
Estremamente aggressiva ma risponde bene a chemio
DD
Con altre leucemie acute (mielodi, che non esprimono mieloperossidasi)
Forme di leucemia cronica
Leucemizzazioni linfomi ad alta malignità
Differenza da mononucleosi aggressive
Form piu rare come la mieloftisi
Definizione di leucemia acuta
Proliferazione clonale incontrollata di cell emopoietiche immature con blocco maturativo nel processo di differenziazione dei precursori emopoietici di grado variabile
Forme bifenotipiche/miste
Deregolazione talmente spiccata da rendere impossibile l’attribuzione di una sola filiera
Leucemizzazione
Selezione cloni particolarmente vivaci che tendono a contaminare l sangue periferico
Alcune entità possono presentarsi sia leucemia sia linfoma
Linfoma linfoblastico e leucemia linfoblastica acuta stessa entità due foem diverse
Leucemia MIELOIDE acuta
Gruppo di malattie neoplastiche che origina nel midollo osseo che è invaso da blasti elementi con alto poter replicativo, ma non + in grado di differenziare
Le linee + spesso interessate da leucemia mieloide
Linea mieloide/granulocitari
Linea monocitica
+raramente granulocitaria ed eritroleucemia (sindrome di di Guglielmo)
Localizzazione malattia negli step differenziativi
Più è in alto piu la patologia probabilmente avrà decorso acuto, più è in basso nel processo differenziativo piu è decorso ed evoluazione cronico
Epidemiologia LMA
Opposta alla LLA
Rara in eta pediatrica
Età mediana >-60-70 anni
70% delle leucemie acute dell’adutlo
Eccezione (infant leukemia)
Forma che insorge nei primi 6-9 mesi di vita, molto maligna, mieloide acuta infantile, estremante rara e aggressiva, risponde poco alla terapia: prognosi pessima.
Presentazione clinica
Sempre legata all’insufficienza midollare: non si ha spazio x sviluppo del tessuto emopoietico per invasione della componente blastica, quindi alla CITOPENIA
- sempre piastrinopenia e anemia
- sia leucocitosi che leucopenia
Neutropenia
Causa un quadro di tipo febbrile, che risponde solo inizialmente al trattamento antibiotico poi recidiva, l’individuo tende ad avere ripetuti e continui episodi infettivi.
++ infezioni di natura batterica
+ forme micotiche localizzate, meno frequenti
Anche sintomatologia infettiva generalizzata= SEPSI.
Manifestazioni di tipo infettivo (da neutropenia)
Mughetto candidosi orofaringea ed infezioni erpetiche
Presentazione clinica 3
Organomegalia
Manifestazioni cutanee: leucemidi ( corroborate da esame istologico, lesione solide, con significato prolifertaivo, tipicamente elevate e colore vinoso; possono essre di grandi dimensioni e portare alla formazione di placche in vaste aree della pelle che vengono colpite)
Ipertrofia gengivale
Interessamento snc
Anoressia dimagrimento (raro non fanno in tempo, rip)
Leucemidi particolari
Possono essre anche nodulari, risparmiare la cute, ma la natura proliferativa è sempre evidente
Cloromi o sarcomi granuloblastici
Forme prime di manifestazioni ematologiche, ma con proliferazioni leucemiche sotto forma di masse solide; è l’quievalente solido di forme di leucemia acuta, più frequente nelle forme mieloidi. Viene definita cloroma xhé essendo appannaggio delle forme mieloidi ricche di perossidasi=> colorito verdognolo
Diagnosi istologiche
Manifestazioni prevalentemente iperplastiche e ipertrofiche (gengivali)
Scompaiono con trattamento chemioterapeutico; sono particolarmente frequenti x esempio in forme monocitiche
++ si reca dall’odontoiatra
Localizzazioni snc
++ emorragiche
Sindrome di sweet/ dermatosi acuta neutrofila
Caratteristiche delle leucemie acute e delle sindromi mielodisplastiche: infiltrato denso di neutrofili apparentemente maturi nel derma superficiale;
Pz lamentano dolor, rumor, tumor e calor
Possiamo riscontrare placche rosse e la localizzazione è +++ arti superiori e inferiori
Da distinguere dall’eritema nodoso
Manifestazioni a carattere infettivo da neutropenia
Prevalgono le forme flemmose (l’ascesso è ricco di neutrofili e qua nun ce ne stanno manco x il cazz): flogosi molto + diffuse, con confini indistinti, il pz non riesce a contenerle; questo aspetto deve sempre farci pensare a immunodeficienz edi qualche tipo
Il oz ha tendenza a non demarcare l’infezione che diventa dunque generalizzata
Alcune lesioni evocative di determinate infezioni
Ala del naso- staphylococcus aureus
Psuedomonas- dorso piede e mano con ulcerazione cutanea nero-violacea nella parte centrale circondata da banda arrossata
Occhio
Più del 50% puo essere pancitopenico all’esordio senza riscontro di blasti nel sangue periferico
Iperleucocitosi
Dal 5 al 20% delle leucemie di nuova diagnosi hanno all’esordio GB> 100.000 xmm3 (comunque tipo 60 vs 40 con le ipocellulate so…)
Complicanze iperleucocitosi
Leucostasi (puo dare rallentamento del flusso ematico)
Iperviscosità data dall’aumento importante della quota plasmatica cellulata—> fino a grosse alterazioni del microcircolo
Sindrome da lisi tumorale
Cid
Leucostasi
Accumulo intravascolare dei blasti, il danno è ++ microcircolo; le cell hanno dimensioni diverse rispetto a quelle normali e in piu nelle mieloidi acute il volume cellulare medio è maggiore rispetto alle linfoblastiche.
Tendono ad esprimere molecole di adesione e ad essre meno deformabili il che aggrava la condizione circolatoria
Meccanismo d’azione iperleucocitosi
Interazione dei blasti con endotelio fino a formare aggregati—> trombi nel microcircolo: con particolare interesse x circolo cerebrale, polmonare, oculare.
La presenza di trombi di piccole dimensioni è + frequente nelle LMA invece che nelle LLA; salvo che nei bambini in cui possiamo trovare ipercitemie moooolto importanti
Interazione tra endotelio e blasti?
Attivazione dell’endotelio in senso di produzione di citochine o capacita di trasdurre il segnale, i mieloblasti aderiscono al’rndoteli tramie la produzione di citochine infiammatore e il danno endoteliale determina il rilascio di nuove molecole come la Pselectina: ciclo senza fine tra lesione e infiammazione
Chicca sulla p selectina
Il rilascio c’è anche nella crepano cintosi: patologia ematologica non maligna e da crisi falcemiche
Danno da iperleucocitosi
Danno enormi sia sotto forma di sindrome emorragica che infartuate (++ polmone) o di blocco capillare con drammatica disfunzione nel polmone, quadri drammatici di coinvolgimento cerebrale a carico della retina
Leucostasi polmonare
Rende i pz disponoici con bassa saturazione, una vota citoridotti miglioramento netto degli scambi respiratori che altrimenti non retrocede- pz disponici, tachipnoici, ipossiemici e prevale acidosi e un certo risentimento cuore dx
Con interessamento interstiziale
Aspetti metabolici di leucemia acuta
Necrosi spontanea ( lisi tumorale)
La distruazione di un grande quantità di cell puo portare ad iperkaliemia
Lo stesso vale x la fosfatemia
E ipercalcemia che non va corretta altrimenti il ca può depositarsi a livello renale peggiorando l’insufficienza renale (già aggravata da nefropatia rustica x importante catabolismo cellualre etc)
Sintomi da rilascio sost attive
Sostanze ad attività tromboplastina simile e/o attivanti via fibrinolisi:
Cid e/o sintomi da iperfibrinolsi
Rilascio pirogeni—> febbri ricorrenti
Lisozima—> insufficienza renale da danno tubulare
Diagnosi con esame emocromocitometrico
Nella stragrande maggioranza dei casi: Anemia normocitica normocromica Piastrinopenia Granulocitopenia Presenza di blasti
Leucemia acuta promielocitica
Quadro emocromo: con anemia normocromica, normocitica, con reticolociti bassi; alto è invece il valore della mieloperossidasi tipica dei polimorfonucleati
Classificazione WHO 1997
Distinzione tra mieloide e linfoide (occhio forme bifenotipiche/miste)
Tra le neoplasie mieloidi: malattie mieloproliferative, mielodisplastiche, LMA, forme bifenotipiche
Classificazione FAB
Morfologia e citochimica (oggi L3 impo: leucemia acuta linfoblastica a cell b mature)
WHO
Si sono aggiunti requisiti importanti ai citomorfologici molto importanti che sono citochimica, immunofenotipico, citogenetici, biologia molecolare
Differenza super mega impo tra fab e Who?
Quota dei blasti x dire leucemia
Fab 30% vs Who 20%
WHO 2016
LMA con anomale citogenetiche ricorrenti
LMA con caratteri mielodisplastiche
LMA e MDS secondarie a terapia
LMA non altrimenti classificabili
LMA con anomalie citogenetiche ricorrenti (ANOMALIE)
T(8;21) , inversione cromosoma 16
X leucemia promielocitica acuta t(15;17) con formazione del gene PML-RARA alfa e RARA-alfa-PML
Leucemia con traslocazione (9;11) interessanti xché coinvolgono gene “mixed lineage leukemia” forme con infedeltà di linea
Mutazione NPM-1 x nucleofosmina
Citochimica nelle LM
Sbarramento mieloide/linfoide
L promielocitica, ricchissima di mieloperossidasi
Immunofenotipo
Ha valore di tipo identificativo (b,t o mieloide)
Livello maturativo (classificazione)
Quantificazione (MFI, abc etc)
Antigeni aberranti
Studio citofluorimetrico della LMA
I blasti sono CD45+:
Esprimono gli antigeni mieloidi cd13 o cd33 o anche di identificare cell B e T
Possono darci info di maturazione, e quantificazione
Analisi citogenetica
Info su traslocazione, delezioni e mutazioni; le alterazioni possono essere qualitative o quantitative
Anomalie qualitative
Alterazioni di struttura (traslocazioni - duplicazioni)
Alterazioni di espressione (delezioni - trisomie- amplificazioni)
Alterazioni genetiche
Ruolo patogenetico, ma anche prognostico e bersaglio terapeutico.
Anomalie più comuni LMA
Una fetta molto grande ha cariotipo normale
Una bella fetta con le traslocazioni ricorrenti t(8;21), la 11q23 etc
Altre alterazioni di tipo delezione/monosomia (++ cromosomi 3,5 e 7 con prognosi molto brutta)
Leucemia acuta promielocitica
La traslocazione t(15;17) (q22;21) interessa il gene PML porta alla formazione di due geni PML-RAR alfa è RAR-alfa-PML che porta al blocco a livello di promielocita, xché: da origine a proteina che di fatto determina i livelli di resistenza alla vitamina A.
Nuove acquisizioni FISH
Ci da info anche sui nuclei in interfase; identificate
-perdita di regioni cromosomiche specifiche
Nuove traslocazioni ricorrenti poco viste dalla citogenetica tradizionale
La possibilità di dividere in sottogruppi prognostici
Nucleofosmina
Mutazione + frequente LMA: 35% dei pz
Tipicamente mutazione è dell’esone 12 con formazioni di una proteina troncata con una localizzazione citoplasmatica aberrante
Associazione a cariotipo normale
Si associa a diverse mutazioni che possono cambiare significato diagnostico
DD
Reazioni leucemidi Sindromi mielodisplastiche Mielofibrosi Metastasi Anemia aplastica
Fattori prognostici
Età e PS Alto numero di WBC Sesso maschile Anomalie citogenetiche La resistenza al trattamento Coinvolgimento del snc Precedetente mielodisplasia
