Mieloma Multiplo

Question 1

Epidemiologia

Answer 1

È la seconda neoplasia ematologica più comune (10% di tutte le malattie ematologiche maligne)

Incidenza 4/100.000 nuovi casi l’anno
Rischio di contrarre malattia nel corso della vita 0.7%

Distribuzione divisa in 3 fasce di età:
25-65 31%
65-75, 36%
Over 75, 31%

Question 2

Componente monoclonale isolata, benigna nella popolazione generale?

Answer 2

Dal 5 (giovani) al 15% (anziani)

Question 3

Definizione

Answer 3

Patologia delle plasmacellule che può evolvere da gammopatia monoclonale benigna (MGUS) fino a mieloma con localizzazioni anche extramidollari, passando x lo smouldering mieloma e x una forma a localizzazione sclusivamente midollare.
Si possono osservare anche anomalie citogenetiche che comportano passaggio da forma benigna a forma mielomatosa.
Le lesioni tipiche sono a livello della teca cranica.

Question 4

Componenti monoclonali

Answer 4

Il 60% è di tipo IgG sia con catena leggera k che lambda
Il 20% tipo IgA “”
20% a catene leggere (mieloma micromolecolare)

Rarissimi casi di mieloma IgD e IgE di difficile diagnosi perchè anche se la concentrazione aumenta non è tale da modificare il profilo elettroforetico.

Il mieloma IGM è rarissimo perché la componente monoclonale IgM è quasi sempre accompagnata a form linfoproliferativa chiamata Macroglobulinemia di Waldestrom; anche un linfoma a cellule B può mettere in circolo elementi monoclonali.

Question 5

Test strumentali 1°

Answer 5

Emocromo e chimica: GB, GR e piastrine; i GR possono essere deficitari x invasione midollare/ compromissione renale e conseguente riduzione dell’EPO.

Si controllano anche funzione renale (creatinina) e calcemia x valutare rimodellamento osseo.

Question 6

Test strumentali 2°

Answer 6

Aspirato midollare e biopsia osteomidollare: si possono fare esami citogenetici classici o con tecnica FISH, può essere utile x DD con linfoma plasmaticitoide, ma è utile +++ x ricercare malattia residue dopo terapia.

Question 7

Test strumentali 3°

Answer 7

Raggi X, CT, MRI e PET:
L’RX ha il limite di rilevare degradazione ossea solo se > 30% cioè fase già avanza di malattia
X diagnosi precoce di coinvolgimento osseo preferibili TC, MRI, PET con glucosi marcato

Question 8

Test strumentali 4°

Answer 8

Elettroforesi: può dare un sospetto di componente monoclonale, ma spesso non è così evidente da modificare il profilo elettroforetico.
I mielomi a catena leggera danno tipicamente ipogammaglobulinemia x sbilanciamento della sintesi delle catene.

Question 9

Test strumentali 5°

Answer 9

Immunoforesi o immunofissazione: il siero del pz si fa scorrere in elettroforesi su un pannello che prevede antisiero con anti-k, anti-lambda x catene leggere, anti-mu, anti-k e anti-alfa x catene pesanti

Question 10

X cosa uso la quantità di catene leggere?

Answer 10

La loro quantità correla col grado di patologia, lo uso nelle situioni in cui è difficile misurare quotidianamente la componente monoclonale

Question 11

RX

Answer 11

Osservo lesioni radiotrasparenti con assenza di orletto riparativo (l’osso non fa tentativo di riparazione intorno alla localizzazione litica); la lesione è definita a stampo, l’osso non cerca di riparare.
La presenza di lesioni a livello della teca cranica è patognomonica di mieloma
In alcune osserviamo osteorarefazione (DD con granulazione del pacchioni)

Question 12

PET

Answer 12

Xmette al medico nucleare di distinguere con parametri ultraspecialistici un’ipercaptazione da infiammazione o neoplastica (se whole body xmette quadro completo)

Xmette anche di evidenziare una seconda lesione sincrona neoplastica di altra natura; questa è una condizione piuttosto frequente (4%), puo essere una coincidenza oppure un escape immunologico con sviluppo di neoplasia solida. Anche l’interessamento osseo potrebbe essere dovuto ad un tumore solido in caso ad esempio di componente monoclonale modesta

Question 13

Aspirato midollare VS biopsia midollare

Answer 13

La biopsia rimuovendo un cilindro di tessuto rispetta la struttura morfologica del midollo osseo, mentre l’spirato midollare no.
Quindi usiamo:
-aspirato x leucemie acute
-biopsia x patologie linfomatose, neoplasie mieloproliferative croniche (ci interessa il grado di fibrosi midollare)

Question 14

Progressione malattia

Answer 14

Partiamo da MGUS, poi mieloma multiplo smoldering (asintomatico e senza danno d’organo) fino a mieloma multiplo attivo.
Il gradiente ascendente di componente monoclonale non è indice assoluto, è criterio predittivo e didattico, ma la malattia può progredire anche con anticorpi stazionari. È invece presente una correlazione tra infiltrato plasmacellulre ed evoluzione della malattia: facciamo biopsia x alcune plasmacellule attacca all’osso che l’aspirato si perde.

Question 15

Criteri x la classificazione

Answer 15

Mieloma asintomatico: componente monoclonale almeno 3% (sia IgG che IgA) e/o infiltrato plasma cellulare >10%, assenza di danno d’organo
Sintomatico o danno d’organo o + marker malignità

Infiltrazione plasmacellulare>60% comporta elevata probabilità di progredire a MM sintomatico nei prox 2 anni
Altri criteri sono: più di 1 lesione focale da più di 5mm alla MRI e un rapporto tra catene leggere superiore al 100% (vedi sbob)

Question 16

Come identifico danno d’organo?

Answer 16

Imaging o mobilizzazione dei valori di laboratorio conseguenti al danno d’organo (ipercalcemia, ipercreatininemia, anemia)
Il danno renale si identifica con creatinina superiore a 1.77mmol/L

Question 17

Staging

Answer 17

Fino agli anni 70 stazione di Durie-Salmon stratificava il rischio in base alla quantità di componenti monoclonali, alla quantità di Hb, al livello di Ca e alla numerosità delle lesioni litiche

Oggi usiamo una class del 2000 International Scoring Sistem (ISS) che si basa su albumina e beta2-microglobulina (marker di linfoproliferazione e di insufficienza renale) ; nel 2015 aggiunte LDH e anomalie citogenetiche.

Question 18

Unici criteri importanti in clinica?

Answer 18

Alto rischio genetico/ citogenetica e coinvolgimento extra midollare

Question 19

Classificazione citologica

Answer 19

Il campione delle plasmacellule deve essere arricchito: si mette il sangue midollare nelle colonne che captano con un sistema immunomediato le plasmacellule, il campione viene poi ibridato con metodica FISH.

Quindi citogenetica e FISH

Question 20

Pz a rischio medio alto

Answer 20

Traslocazione 4-14
Trisomia 1
Traslocazione 14-16 e 14-20
Delezione 17b
Il cromosoma 14 è il cromosoma chiave

Question 21

Pz a basso/standard rischio

Answer 21

Traslocazioni 6-14, 11-14

Question 22

Risposta al trattamento?

Answer 22

Parziale: decremento > 50% delle componenti monoclonali in circolo
Very good partial responso: decremento >90%
Risposta completa (ovvero detection della risposta molecolare: quanto più è profonda la risposta riscontrata con diagnostica molecolare o immunofenotipica tanto più la prognosi sarà migliore)
Risposta stringente, anche dimunzione catene leggere

Question 23

Orientamento x malattia minima residua

Answer 23

Il riscontro di malattia minima residua nel mieloma, a differenza di ciò che accade x una leucemia acuta, non orienta la terapia: il relapse non è così esplosivo quindi può dare al max indicazione x aumentare il follow up

Question 25

Terapie disponibili

Answer 25

Chemio convenzionale
Corticosteroidi
Autotrapianto
Nuovi farmaci

Question 26

Storia del trattamento

Answer 26

1930 primo farmaco: Uretano
1958 Melphalan, ancora utilizzato nell’autotrapianto x eliminare plasmacellule patologiche
Corticosteroide ha effetto citolitico sulle plasmacellule
1983 autrapianto
Dopo il 2000 svolta: inibitori proteasoma, immunomodulatori e antiCD38

Question 27

Patient’s journey se meno di 65 anni

Answer 27

Scelta preferenziale è l’autotrapianto:
1 trattamento che non comprometta cellule staminali (no Alkeran) ad esempio immunomodulatore (Talidomide)+ inibitore proteasoma+cortisone
X talidomide farmaco anti angiogenetico che porta a focomelia occhio alle pz donne e a gravidanza
2 trattamento con endoxan ad alte dosi 1-2-3g (dosi alte che però non distruggono le cell staminali)
3 risalita nel circolo delle cellule CD34 che preleviamo con aferesi e le congeliamo
4 il pz fa alkeran ev in reparto a dosi sopramassimali che distruggerà totalmente le sue cellule staminali
5 reinfondiamo con le cellule staminali che avevo messo da parte: homing le cellule rientrano nella nicchia midollare e ripopolano il midollo
X i giovani sembra essere stata raggiunta la max sopravvivenza data dall’autotrapianto

Question 28

Patient’s journey sopra i 65/70 anni

Answer 28

Immunomodulatore anche Alkeran o farmaci anti CD38

I nuovi agenti farmacologici hanno migliorato tantissimo la sopravvivenza e sono: inibitori del proteasoma, immunomodulatori, anti CD38.

Question 29

Strategie di immunoterapia

Answer 29

Anticorpi monoclonali, specifici x alcuni marker:

• DARATUMUMAB, antigene CD38 è il target
• ELOTUZUMAB targhetta SLAMF7

O le CarT cells ad oggi le riteniamo sovrapponibili a chemioterapia di nuova generazione

Question 30

Triplette, cosa sono?

Answer 30

Farmaci che prevedono contemporaneamente anticorpo monoclonale, cortisonico e uno tra immunomodulatore o inibitore proteasoma.

Question 31

Sintesi

Answer 31

Le terapia del mieloma è incardinata sull’autotrapianto fino ai 65/70 anni con un mantenimento successivo che in genere è rappresentato da un immunomodulatore come il laelidomide.
Oltre i 70 anni trattamento farmacologico.
Le tre classi fondamentali sia x over 70 che x pretrapianto:
-immunomodulatori (talidomide)
-inibitori del proteasoma
-anticorpi monoclonali

Question 32

Peculiarità del mieloma

Answer 32

Il pz inizia terapie risponde e poi recidiva, quindi si aggiunge nuova terapia: lo fa fino a 12-15 linee di terapia. Non esistono altre malattie ematologiche che agiscono così: è una malattia poco aggressiva e trattabile con molti farmaci.