Linfomi Flashcards
Definizione
Malattie neoplastiche caratt da trasf ed espansione clonale di cell del sistema linfatico che derivano da diversi stati di differenziazione durante la linfopoiesi; clonali
Classificazione
20% Hodgkin 80% non “ divisi in B o T \+ classificazione clinica in: Basso grado/indolenti Aggressivi (++ T)
Apoptosi
Meccanismo superimpo la cui soppressione contribuisce a sviluppo linfomi
Divisione clinica
Indolenti/basso grado: crescita lenta, tumefazioni linfonodali x mesi/anni, ma anche sopravvivenza in anni; linf follicolare, linfocitico, marginale, Tcutanei, linfoplasmocitico con gammopatia (Macroglobulinemia di Waldestorm)
Aggressiv: crescita + rapida. Sopravvivenza in mesi; + frequente linfoma diffuso a grandi cellule B, linf mantellare e linfomi T periferici
Estremamente aggressivi: sopravvivenza in settimane se tratt male; linf di Burkitt e linfoblastico
Epidemiologia
il + frequente linfoma diffuso a grandi cellule B (35-40%) Linfoma follicolare (20-25%)
Circa 15.000 l’anno (7 posto)
Incidenza aumenta con l’età ( x tutte le forme + frequenti di non Hodgkin)
Epidemiologia 2
Ubiquitari, alcune forme particolari:
- linfoma leucemia a cell t adulto (infezione HTLV-1) ++ Giappone e caraibi
- burkitt endemico africa
Eziologia?
Alcuni da HIV, Hbv o EBV, ma +++ non nota
Fattori di rischio
I + importanti sono acquisti: immunosoppresione, infezioni da HIV, EBV htlv-1, hp(linfoma MALT gastrico) + altre varie malattie autoimmuni
+ malattie congenite e associazione ad esposizione a sost chimiche
Farmaci ma rari (tranne immunosoppressori)
Diagnosi
Esame istologico (necessaria biopsia) con immunoistochimica
+ flow citometria (identità antigeni), diagnostica molecolare, fish, microarray x espressione genetica
Alla base delle trasformazioni?
Spesso traslocazioni cromosomiche; succede x esempio che un gene oncogene viene traslocato vicino ad un gene che non viene espresso ma ha zone regolatrici che aumentano l’espressione dell’oncogene
Gene + attivo linfomi?
Delle immunoglobuline: traslocazione di oncogeni con le catene pesanti dell Ig che si trovano su cromosoma 12 posizione q32
Linfoma follicolare?
Oncogene Bcl-2 coinvolto nell’apoptosi, crom 18,
MALT
Oncogene Bcl-10
Linfoma mantellare
Bcl-1
Presentazione clinica
Aumento dimensioni linfonodi, spesso non dolenti, +- duri, + spesso molli, frequentemente mobili, se crescono posso confluire in grandi masse
Possono associarsi ad epatomegalia-splenomegalia + sintomi aspecifici come fatigue e astenia e perdita di peso
La presentazione comunque varia molto
Sintomi locali linfoadenopatia
Mediastino: sindrome della vena cava con edema a mantellina + se comprimono viee aeree irritazione dei bronchi con tosse e dispnea
Gastrico: infiltrano il sist GI e creano sanguinamenti
Snc: convulsioni e paresi
Sintomi sistemici/B
Rari, meno del 50% Febbre continua o intermittente ( Pel-Ebstein) Sudorazione notturna (pz deve cambiare pigiama lenzuola) Perdita peso (+ del 10% in meno di 6 mesi) \+- prurito
Stadiazione di Ann arbor
Stadio 1: 1 stazione linf
Stadio2- 2 stazioni linf dalla stessa parte del diaframma
Stadio3- staz linf sia sopra che sotto diaframma
Stadio4- interessamento diffuso di un organo
A assenza sint b
B presenza “
Esami ematochimici
Emocromo
VES x marker infiammazione
LDH correla con crescita linfoma
Beta b microglobulina x gli indolenti (up anche in insuff renale, in qual caso non attendibile)
Albumina- fatt prognostico generale di salute del pz, stato nutrizionale-funzionale epatico
Elettroforesi proteica x componente monoclonaòe
Stadiazione
Esami di base: rx chest, eco addome, tac con mezzo di contrato
Esami special: PET con glucosio 18 etc che può creare sovrapposizione con tac che ci aumenta l’accuratezza diagnostica
Stadiazione completata da?
Esame midollo:
Sia aspirato, ma con flow citometria e PCR z alterazioni molecolari (utili +++ malattia residua o infilitrazioni minime post terapia)
Scopo terapia?
Remissione completa
Tipi di remissione
Completa: scomparsa sintomi malattia e ade essa correlati; facciamo PET con livelli di attività residua secondo Deauville (vedi sbob)
Parziale: riduzione volumetrica superiore al 50% delle adenopatie; +- presenza attività residua PET
Malattia stabile: remissione meno del 50%
Progression: aumento superiore al 50% delle dimensioni delle lesioni
Fattori prognostici host related
Età e performance status: ecog x tempo di riposo 4 se allettato 0 se asintomatico 1 sistematico 2 riposo meno del 50%ore 3 riposo più del 50% ore
Fatt prognostici disease related
Massa tumorale (stadio malattia- bulky + di 10 cm)
Aggressività in base LDH
Diffusione extranodale
Prognosi pt 3 assestment geriatrico
Comorbidità e varie
Linfoma di Hodgkin- diagnosi
Esame istologico: sono patognomoniche cellule giganti, multinucleate, con forma ad occhio di civetta
-nucleolo molto prominente, circondate da ambio infiltrato infiammatorio
Dette cell di Reed Sternberg; sono clonali xche presentano tutte lo stesso riarrangiamento delle ig
Definizione
Malattia linfoproliferativa caratte da cell cell redd-stenberg con abbondante microambiente reattivo e cellule neoplastiche derivanti dal cell b del centro germinativo o post
Classificazione
5% linfoma nodulare a prevalenza linfocitaria (uomini giovani), spesso stadio limitat di malattia I,II + simile a linf indolente (trattiamo con radioterapia); non sono presenti cell di stenberg, le cell neoplastiche sono cd20+ classiche
95%lingoma classico, diviso in 4 forme: Sclerosi nodulare (70%)giovai adulti Mista 20% anziani e bambini Linfoma ricco linfociti 5% Linfoma a deplezione linfocitaria %5
Scelerosi nodulare
Noduli di cell circoandate da fibrosi e sclerosi, noduli duri all’operazioone e alla palpazione
Sotto forma mista
Cell di Sternberg+ infiltrato molto fitto di linfociti e macrofagi
Forma ricco linfociti
Cell grandi termali bbastanza rare, invec ricco infiltrato linfocitario
Forma a deplezione linfocitaria
Quadro a aplastica, prognosi peggiore x fortuna rara
Immunofenotipo
Cd30 90-95% cd15 Cd45 - (normalmente espresso in tutte le patologie ematologiche) Ema -+ Cd20 -+ (20% debolmente espresso) Pax-5 debole - x antigeni classici delle cell b (cd79a, oct2, bob etc) Ha perso il fenotipo delle cell b EBV + variabile Pc53+ “? Bcl1 + variabile
Microambiente?
Fondamentale x sviluppo neoplasia, puo essre bersaglio terapia: citochine e chemochine da interazione tra cell Sternberg e infiltrato infiammatorio genera shift composizione cellule T (th2 e treg che sono immunosoppressive) e numero macrofagi (+ sono peggio è)
Correlazione virus EBV
30-50% è ebv +; +++ anziani e bambini e si associa a cell mista;
EBV clonale la cui espressione è una latenza di tipo 2: restrizione dell’espressione genica a pochi geni, Lmp-1 e lmp2A. DUE PROTEINE DI MEMBRANA ONCOGENE.
Dimostrazione ebv
Ibridazione in situ x rna nucleare o immunoistochimica x lmp-1
Dobbiamo cercare positività nelel cell di Sternberg
Derivazione
Cell de centro germinativo che hanno fatto ipermutazione difettosa: l’ig non è produttiva, doveva andare in apoptosi, ma salvata da ebv;
Servono anche altri eventi trasformstivi: pathway signaling citochine, geni immunoregolatori nfkb o trasudazione segnale pi3k-akt o controllo si
Epidemiologia
1% di nuovi tumori/anno; ++ uomini 20% tutti linfomi Due picchi eta 15-35 u=d Over 50 ++ uomini Incidenza + altra in paesi + ricchi
Presentazione clinica
Linfonodi superficiale ingranditi, ++ laterocervicale e sovraclaveare, se mediastinico anterior o zone ilari masse bulky 10 cm con complicazioni note (50%)
\++ laterocervicale e mediastinico Meno freq ascellare o sottodiaframmatico Raro inguinale Rara è la presentazione extranodale: + spesso secondaria a diffusione (stadiazione E) Se infiltrazione diffusa IV stadio
Sintomi b
Oltre a triade:
Prurito +++ frequente
Dolore in sede malattia post assunzione alcol (raroooo)
Manifestazioni paraneoplastiche cutanee, neurologiche rena lei
Esami ematochimici
Segni flogosi, anche anemica da flogosi cronica
Leucocitosi
Linfocito pensa
VES aumentata
Fibrinogeno aumentato
Decremento albumina
Fattori prognostici utili, seguono gravita malattia
Diagnosi
Istopatologica- biopsia linf superficiale o mediastinotomia o approcci tac guidati o laparoscopici
Linfoma linfoblastico B
Raro ed aggressivo (controparte leucemia linfoblastica acuta B)CD34, cd10, cd19 +
Non esprime ig di superficie ma solo nel cito solo
+ esprime TdT enzima importante x il riarrangiamento delle ig
Cellule preB immatura, che derivano del midollo
Linfoma di Burkitt
Molto aggressiva, ++ i bambini, il 30% casi pediatrici; diviso in 3 form:
Endemica o africana
Non endemica/sporadica
HIV associate
Caratteristica istologica
A cielo stellato: cellule tumorali scure+ macrofagi a stelle chiare: la maggior parte sono cellu tumorali con capacita replicativa a palla
Immunofenotipo
Cd19, cd20, cd10 (marker di derivazione del centro germinativo)
Mutazione oncogene myc2
Myc2
Traslocazione del gene myc dal cromosoma 8:
80% locus x catene pesanti del ig
20% locus x catene leggere ig
Fish vede la traslocazione
Associazione con infezione ebv latente
Circa 100% casi variante africana, ma non è noto il meccanismo: foooorse stimolazione cronica del SI.
Localizzazione del linfoma
Ha predilezione anche x zone extranodali e i pz sono a rischio progressione malattia fino al snc (occhio)
Fattori prognostici
Basso rischio: LDH norma, il pz è in condizioni generali buone (ecog), stadio limitato di malattia con assenza di masse superiori a 7-10 cm;
Necessitano comunque trattamento intenso con profilassi del snc + chemioterapia intratecale e sistemica;
Dopo un anno platea di sopravvivenza: non recidivano.
Long termin survival 70-80% x i basso rischio
Segni malattia altamente proliferativa
LDH aumentato, transaminasi aumentate e acido urico aumentato
Sangue periferico
Cellule basofile di grandi dimensioni, con vacuolizzazioni, nucleoli e cromatina lassa; sono cell immatura con i blasti tipici.
Da dove deriva il linfoma di burkitt?
Non dal midollo, ma dal centro germinativo del linfonodo!
Linfoma diffuso a grandi cellule b
Comprende circa il 35-40% dei linfomi ed il + frequenti tra gli aggressivi
+ frequente M e aumenta con l’età
Caratterizzato da tappeto di cell con grandi nuclei e nucleoli
Manifestazione linfoma diffuso
Linfonod che crescono velocemente formando masse e la manifestazione primaria può essere anche extra nodale: Sistema GI (++ stomaco) Cute (leg type) Osso Snc Fegato
Classificazione Who 2016
Descrive tutta una serie di sottoforme e la nos x quelle che non ci rientrato; oggi è importante capire se deriva dal centro germinativo o da cell b arrivate + vedere se traslocazione due oncogeni : myc2 e bcl2
Fattori prognosi
Età del pz >60 anni
Condizioni cliniche secondo ecog che superano lo score 2
Stadio della malattia avanzato III e IV
Ldh elevato
Coinvolgimento di piu di un sito extranodale
Categorie di rischio?
Sono 4 e vanno da 73% a 26% di sopravvivenza a 5 anni
Due sottotipi di burkitt
Derivano dal centro germinativo o da cell b attivate (distinte tramite studio del profilo genico di 10 000 geni in micro array)
Quello che proviene dal centro germinativo prognosi di 75% vs 40% di sopravvivenza a 3 anni;
Oggi si usa algoritmo immunoistochimica + semplice: cd6, bcl6 e mum1
Tecnologia nano string x burkitt
Concordanza 90%, studia 20-23 geni e ci dice se centro germinativo o cell b attivate
Tipi di traslocazione x burkitt (bcl-2 e myc)
Traslocazioni signole obv +
Una fetta che iperespriem entrambi: double expresser, una parte di questi 8% sono definiti double hit hanno entrambe le traslocazioni
Esiste bcl-6 terzo hit, meno importante
Trattamento
Terapia CHOP:
Ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone)
Infusione ogni 21 gg x 6 volte
+ rituximab anti cd20 x 8 v
Curva di sopravvivenza post chop?
Dopo 2 anni circa piatta ad indicare guatigaione; con il rituximab remissioni nel tempo nel 72%
Purtroppo una volta che recidiva prognosi molto limitata, nei 12 mesi probabilità di guarigione del 20%.
Innovazione car-t cells (leggi sbob)
Immunoistochimica
Lca (antigene comune leucocitario) è il cd45
Cd20
Ki-67 moooolto elevato superiore al 90%
Citoplasma chiaro caratteristico
