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Pharmaco exam 2 > Traitements de la maladie de Parkinson > Flashcards

Traitements de la maladie de Parkinson Flashcards

1
Q

NT impliquer dans la maladie de parkinson

A

DOPAMINE

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Q 
Maladie de Parkinson
- Maladie \_\_\_\_\_\_\_
- Incidence augmente avec \_\_\_\_\_
1 personne sur 1000 de plus de 65 ans 
1 personne sur 100 de plus de 75 ans
A
  • Maladie neurodégénérative
  • Incidence augmente avec l’âge
    1 personne sur 1000 de plus de 65 ans
    1 personne sur 100 de plus de 75 ans
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3
Q

Dégénérescence des neurones _______ de la substantia nigra a/n mésencéphale
- Manque de ______
} Inhibition neurones de la voie directe récepteur D1
} Hyperactivité neurones de la voie indirecte récepteur D2
- Déséquilibre dans les __________

Lors des premiers symptômes, de __ à __ % des neurones sont perdus

A

Dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substantia nigra a/n mésencéphale
- Manque de dopamine
} Inhibition neurones de la voie directe récepteur D1
} Hyperactivité neurones de la voie indirecte récepteur D2
- Déséquilibre dans les noyaux gris centraux

Lors des premiers symptômes, de 50 à 80 % des neurones sont perdus

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4
Q

Dégénérescence des neurones dopaminergiques de la _______ a/n mésencéphale
- Manque de dopamine
} ______ neurones de la voie directe récepteur D1
} ______ neurones de la voie indirecte récepteur D2
- Déséquilibre dans les noyaux gris centraux

Lors des ________, de 50 à 80 % des neurones sont perdus

A

Dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substantia nigra a/n mésencéphale
- Manque de dopamine
} Inhibition neurones de la voie directe récepteur D1
} Hyperactivité neurones de la voie indirecte récepteur D2
- Déséquilibre dans les noyaux gris centraux

Lors des premiers symptômes, de 50 à 80 % des neurones sont perdus

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5
Q

Dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substantia nigra a/n mésencéphale
- Manque de dopamine
} Inhibition neurones de la voie _____ récepteur D1
} Hyperactivité neurones de la voie _____ récepteur D2
- Déséquilibre dans les noyaux gris centraux

Lors des premiers symptômes, de 50 à 80 % des neurones sont perdus

A

Dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substantia nigra a/n mésencéphale
- Manque de dopamine
} Inhibition neurones de la voie directe récepteur D1
} Hyperactivité neurones de la voie indirecte récepteur D2
- Déséquilibre dans les noyaux gris centraux

Lors des premiers symptômes, de 50 à 80 % des neurones sont perdus

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6
Q 
Maladie de Parkinson
Symptômes cardinaux 
-
-
-
-
A

} Rigidité
} Tremblements de repos
} Bradykinésie
} Instabilité posturale

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7
Q

Buts du traitement

  • Diminuer les _____ –> Retarder ____
  • Maintenir fonctions ______
  • Maintenir ______ du patient
A

Buts du traitement

  • Diminuer les symptômes –> Retarder complications
  • Maintenir fonctions motrices
  • Maintenir autonomie du patient
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8
Q

Principes de traitements
} Remplacement ______
} Augmentation de la stimulation des récepteurs ___
} Modulation de systèmes _______

A

} Remplacement dopaminergique
} Augmentation de la stimulation des récepteurs dopaminergiques
} Modulation de systèmes non-dopaminergiques

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9
Q

Principes de traitements
} Remplacement dopaminergique
} ______ de la stimulation des récepteurs dopaminergiques
} ______ de systèmes non-dopaminergiques

A

} Remplacement dopaminergique
} Augmentation de la stimulation des récepteurs dopaminergiques
} Modulation de systèmes non-dopaminergiques

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10
Q

} Précurseur de la dopamine
} Transformé en dopamine par la dopa-décarboxylase
} Toujours associée à un inhibiteur de la dopa- décarboxylase périphérique

A

Lévodopa (L-Dopa)

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11
Q

Lévodopa (L-Dopa)
} Précurseur de la _______
} Transformé en dopamine par la ________
} Toujours associée à un _______

A

Lévodopa (L-Dopa)
} Précurseur de la dopamine
} Transformé en dopamine par la dopa-décarboxylase
} Toujours associée à un inhibiteur de la dopa- décarboxylase périphérique

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12
Q

Lévodopa (L-Dopa)
Toujours associée à un inhibiteur de la dopa- décarboxylase périphérique
-
-

A
  • Lévodopa-Carbidopa (SinemetMD, Sinemet CRMD)

- Lévodopa-Benserazide (ProlopaMD)

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13
Q

Lévodopa (L-Dopa)
} Toujours associée à un inhibiteur de la dopa- décarboxylase périphérique
} Lévodopa-Carbidopa (SinemetMD, Sinemet CRMD)
} Lévodopa-Benserazide (ProlopaMD)
} Empêche la transformation en dopamine en _____
- La dopamine ne traverse pas la ____
} Diminue les effets indésirables _______

A

} Toujours associée à un inhibiteur de la dopa- décarboxylase périphérique
} Lévodopa-Carbidopa (SinemetMD, Sinemet CRMD)
} Lévodopa-Benserazide (ProlopaMD)
} Empêche la transformation en dopamine en périphérie
- La dopamine ne traverse pas la BHE
} Diminue les effets indésirables périphériques

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14
Q

L-DOPA
Autre indication
-

A

Syndrome des jambes sans repos

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15
Q

Lévodopa
Traitement le plus ____ et le plus ____
- Rigidité et bradykinésie > tremblements

Période « _________ » durant quelques années

  • Besoin de plus de doses par la suite
  • Apparition de complication motrices

On essaie de ____ l’utilisation de la lévodopa

A

Lévodopa
Traitement le plus efficace et le plus utilisé
- Rigidité et bradykinésie > tremblements

Période « lune de miel » durant quelques années

  • Besoin de plus de doses par la suite
  • Apparitiondecomplicationmotrices

On essaie de retarder l’utilisation de la lévodopa

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16
Q

Lévodopa
Traitement le plus efficace et le plus utilisé
- _________ > _________

Période « lune de miel » durant quelques années

  • Besoin de ___ de doses par la suite
  • Apparition de complication ______

On essaie de retarder l’utilisation de la lévodopa

A

Lévodopa
Traitement le plus efficace et le plus utilisé
- Rigidité et bradykinésie > tremblements

Période « lune de miel » durant quelques années

  • Besoin de plus de doses par la suite
  • Apparitiondecomplicationmotrices

On essaie de retarder l’utilisation de la lévodopa

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17
Q

Empêche la transformation en dopamine en périphérie

A
  • Lévodopa-Carbidopa (SinemetMD, Sinemet CRMD)

- Lévodopa-Benserazide (ProlopaMD)

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18
Q

Lévodopa
Posologie
} De _ à _ prises par jour
} Selon la _____ et la _____ de la maladie
} Respect des heures d’administration prévues
} Enjeu d’adhésion au traitement

A

} De 3 à 7 prises par jour
} Selon la réponse et la sévérité de la maladie
} Respect des heures d’administration prévues
} Enjeu d’adhésion au traitement

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19
Q 
Lévodopa
Effets indésirables (dopaminergiques)
Périphériques
-
-
Centraux 
-
-
-
-
A 
Lévodopa
Effets indésirables (dopaminergiques)
Périphériques
}  Nausées,vomissements 
}  HTO
Centraux 
}  Anxiété
}  Agitation
}  Hallucinations 
}  Confusion
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20
Q 
Lévodopa
 Interactions
- \_\_\_\_ : diminue absorption de 90 %
- \_\_\_\_: risque crise hypertensive 
- \_\_\_\_\_: effet antagoniste
A 
Lévodopa
 Interactions
-  Fer : diminue absorption de 90 %
-  IMAO non sélectifs (antidépresseur): risque crise hypertensive 
- Antipsychotiques: effet antagoniste
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21
Q

Lévodopa
Contre-indications
-
-

A
  • État psychiatrique

- Infarctus du myocarde récent

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22
Q 
Lévodopa
 Interactions
-  Fer : \_\_\_\_ absorption de \_\_ %
-  IMAO non sélectifs (antidépresseur): risque \_\_\_\_
- Antipsychotiques: effet \_\_\_\_\_\_\_\_
A 
Lévodopa
 Interactions
-  Fer : diminue absorption de 90 %
-  IMAO non sélectifs (antidépresseur): risque crise hypertensive 
- Antipsychotiques: effet antagoniste
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23
Q

Complications motrices
Facteurs de risques
- _____ de la maladie au diagnostic
- Durée du _____ à la lévodopa (surtout si > __ ans)
- Âge au diagnostic < ___ ans
- Dose _____ de lévodopa
- Meilleure réponse en ____ de traitement

A

Facteurs de risques

  • Sévérité de la maladie au diagnostic
  • Durée du traitement à la lévodopa (surtout si > 5 ans)
  • Âge au diagnostic < 60 ans
  • Dose cumulative de lévodopa
  • Meilleure réponse en début de traitement
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24
Q

Complications motrices
} Alternance entre des périodes fonctionnelles et
symptomatiques

A

Phénomène On / Off

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25
Q

Complications motrices
Phénomène On / Off
- Alternance entre des périodes ______ et _________
} périodes « __ » : médication fonctionne
} périodes « ___ » : « freezing », chutes, rigidité, bradykinésie
- Réponse _________
- Solution: Modifier les doses ou l’intervalle entre les doses

A

Phénomène On / Off
- Alternance entre des périodes fonctionnelles et
symptomatiques
} périodes « on » : médication fonctionne
} périodes « off » : « freezing », chutes, rigidité, bradykinésie
- Réponse non prédictible
- Solution: Modifier les doses ou l’intervalle entre les doses

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26
Q

Phénomène On / Off
- Alternance entre des périodes fonctionnelles et
symptomatiques
} périodes « on » : ________
} périodes « off » : « ____ », _____, ____, ____
- Réponse non prédictible
- Solution: _____ ou ____

A

Phénomène On / Off
- Alternance entre des périodes fonctionnelles et
symptomatiques
} périodes « on » : médication fonctionne
} périodes « off » : « freezing », chutes, rigidité, bradykinésie
- Réponse non prédictible
- Solution: Modifier les doses ou l’intervalle entre les doses

27
Q

-
-

A
  • Phénomène On / Off
  • Épuisement de fin de dose (wearing off)
  • Dyskinésies
28
Q
  • Retour des symptômes parkinsoniens avant la prise de la prochaine dose
  • Durée d’action qui raccourcit
A

Épuisement de fin de dose (wearing off)

29
Q 
Épuisement de fin de dose (wearing off)
- Retour des symptômes parkinsoniens avant la prise de la prochaine dose
- Durée d’action qui raccourcit
- Solutions
}  
}
A

Épuisement de fin de dose (wearing off)
- Retour des symptômes parkinsoniens avant la prise de la prochaine dose
- Durée d’action qui raccourcit
- Solutions
} Rapprocher l’intervalle ou ajouter des doses
} Ajouter un agent inhibant le métabolisme de la dopamine

30
Q

} Souvent lorsqu’il y a trop de dopamine
} Aussi selon l’évolution de la maladie
} Solution: Diminution des agents dopaminergiques

A

Dyskinésies

31
Q 
Complications motrices
Dyskinésies
}  Souvent lorsqu’il y a \_\_\_\_ de dopamine
}  Aussi selon \_\_\_\_\_\_ de la maladie
}  Solution: \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_
A

Complications motrices
Dyskinésies
} Souvent lorsqu’il y a trop de dopamine
} Aussi selon l’évolution de la maladie
} Solution: Diminution des agents dopaminergiques

32
Q

Gel intestinal de Lévodopa

A

Duodopa

33
Q

Duodopa
} ______ de Lévodopa
} Administré via jéjunostomie par pompe sur ___ heures par jour
- Dose ____ pour la nuit
} Réservé pour patients avec maladie ____, besoin de plusieurs doses de _____ par jour

A

Duodopa
} Gel intestinal de Lévodopa
} Administré via jéjunostomie par pompe sur 16 heures par jour
- Dose orale pour la nuit
} Réservé pour patients avec maladie avancée, besoin de plusieurs doses de lévodopa par jour

34
Q

Duodopa
} Gel intestinal de Lévodopa
} Administré via _____ par pompe sur 16 heures par __
- Dose orale pour la ___
} Réservé pour patients avec maladie avancée, besoin de plusieurs doses de lévodopa par jour

A

Duodopa
} Gel intestinal de Lévodopa
} Administré via jéjunostomie par pompe sur 16 heures par jour
- Dose orale pour la nuit
} Réservé pour patients avec maladie avancée, besoin de plusieurs doses de lévodopa par jour

35
Q

Mécanisme d’action

} Stimulation directe des récepteurs dopaminergiques

A

Agonistes dopaminergiques

36
Q 
Agonistes dopaminergiques
Mécanisme d’action
-  Stimulation directe des récepteurs dopaminergiques
Les 2 sortes : 
-
-
A
  • Dérivés de l’ergot

- Non dérivés de l’ergot

37
Q

Agonistes dopaminergiques
Place dans la thérapie
- _______ au début de la maladie et chez les patients jeunes
} Permet de retarder l’utilisation de la lévodopa

  • _______ si maladie avancée
    } Permet de diminuer les doses de Lévodopa
    } Diminue risque de complications motrices à long terme
A

Agonistes dopaminergiques
Place dans la thérapie
- Monothérapie au début de la maladie et chez les patients jeunes
} Permet de retarder l’utilisation de la lévodopa

  • Combinaison si maladie avancée
    } Permet de diminuer les doses de Lévodopa
    } Diminue risque de complications motrices à long terme
38
Q

Agonistes dopaminergiques
Place dans la thérapie
- Monothérapie au ___ de la maladie et chez les patients ______
} Permet de retarder l’utilisation de la lévodopa

  • Combinaison si maladie______
    } Permet de diminuer les doses de Lévodopa
    } Diminue risque de complications motrices à long terme
A

Agonistes dopaminergiques
Place dans la thérapie
- Monothérapie au début de la maladie et chez les patients jeunes
} Permet de retarder l’utilisation de la lévodopa

  • Combinaison si maladie avancée
    } Permet de diminuer les doses de Lévodopa
    } Diminue risque de complications motrices à long terme
39
Q

Agonistes dopaminergiques
Place dans la thérapie
- Monothérapie au début de la maladie et chez les patients jeunes
} Permet de ________

  • Combinaison si maladie avancée
    } Permet de _______
    } Diminue risque de complications ____ à long terme
A

Agonistes dopaminergiques
Place dans la thérapie
- Monothérapie au début de la maladie et chez les patients jeunes
} Permet de retarder l’utilisation de la lévodopa

  • Combinaison si maladie avancée
    } Permet de diminuer les doses de Lévodopa
    } Diminue risque de complications motrices à long terme
40
Q

Agonistes dopaminergiques
Autres indications
-
-

A

} Syndrome des jambes sans repos

} Hyperprolactinémie (Bromocriptine)

41
Q 
Agonistes dopaminergiques
Effets indésirables
} \_\_\_\_\_\_\_  (comme la lévodopa) 
}  \_\_\_\_\_\_\_\_\_ (rare)
}  \_\_\_\_\_\_\_ = Jeu pathologique, hypersexualité, alcool
}  \_\_\_\_\_\_ (dérivésdel’ergot)
}  \_\_\_\_\_\_\_\_\_ (dérivés de l’ergot
A

} Effets dopaminergiques (comme la lévodopa)
} Attaques de sommeil (rare)
} Comportements compulsifs = Jeu pathologique, hypersexualité, alcool
} Vasospasme(dérivésdel’ergot)
} Fibrose pulmonaire ou rétropéritonéale (dérivés de l’ergot

42
Q

Mécanisme d’action

  • Inhibition du métabolisme de la dopamine
  • Réduction de la dégradation de la dopamine au SNC
Place dans la thérapie
- En combinaison avec la L-Dopa
-  « Prolonge » l’effet de la dopamine 
}  Utile en cas de « wearing off »
- Permet de diminuer les doses de L-Dopa
A

Inhibiteur de la Catéchol-O-méthyltransférase (COMT)

43
Q

Inhibiteur de la Catéchol-O-méthyltransférase (COMT)
Mécanisme d’action
- _____ du métabolisme de la dopamine
- _____ de la dégradation de la dopamine au SNC

A

Inhibiteur de la Catéchol-O-méthyltransférase (COMT)
Mécanisme d’action
- Inhibition du métabolisme de la dopamine
- Réduction de la dégradation de la dopamine au SNC

44
Q 
Inhibiteur de la Catéchol-O-méthyltransférase (COMT)
Place dans la thérapie
- En combinaison avec la \_\_\_\_\_
-  « \_\_\_\_\_ » l’effet de la dopamine 
}  Utile en cas de « \_\_\_\_\_ »
- Permet de \_\_\_\_ les doses de L-Dop
A 
Place dans la thérapie
- En combinaison avec la L-Dopa
-  « Prolonge » l’effet de la dopamine 
}  Utile en cas de « wearing off »
- Permet de diminuer les doses de L-Dop
45
Q

Inhibiteur de la Catéchol-O-méthyltransférase (COMT)
Effets indésirables
} _________ = Liés à l’augmentation des concentrations de lévodopa
}
}

A

Inhibiteur de la Catéchol-O-méthyltransférase (COMT)
Effets indésirables
} Effets dopaminergiques = (Liés à l’augmentation des concentrations de lévodopa)
} Nausées,douleursabdominales,diarrhée
} Coloration brun-orange des urines

46
Q

Inhibiteur de la Catéchol-O-méthyltransférase (COMT)
Effets indésirables
} Effets dopaminergiques = (Liés à l’augmentation des concentrations de lévodopa)
} Nausées, ________ ,diarrhée
} Coloration ______ des ______

A

Inhibiteur de la Catéchol-O-méthyltransférase (COMT)
Effets indésirables
} Effets dopaminergiques = (Liés à l’augmentation des concentrations de lévodopa)
} Nausées,douleursabdominales,diarrhée
} Coloration brun-orange des urines

47
Q

Mécanisme d’action
} Réduction de la dégradation de la dopamine au SNC

Place dans la thérapie
} Monothérapie en début de maladie ou en combinaison
} AméliorationdesfonctionsmotricesetdesAVQ
} Pourrait retarder l’utilisation de la L-Dopa

A

Inhibiteurs de la monoamine oxydase-B (IMAO-B)

48
Q

Inhibiteurs de la monoamine oxydase-B (IMAO-B)
Mécanisme d’action
} Réduction de la dégradation de la dopamine au SNC

Sélectivité pour la MAO-B
} Pas de _______

Place dans la thérapie
} Monothérapie en début de maladie ou en combinaison
} Amélioration des _____ et des ___
} Pourrait _____l’utilisation de la ____

A

Mécanisme d’action
} Réduction de la dégradation de la dopamine au SNC

Sélectivité pour la MAO-B
} Pas de restriction alimentaire

Place dans la thérapie
} Monothérapie en début de maladie ou en combinaison
} Amélioration des fonctions motrices et des AVQ
} Pourrait retarder l’utilisation de la L-Dopa

49
Q

IMAO-B

  • Selegiline (Eldepryl)
  • Rasagiline (Azilect)
A

Selegiline (Eldepryl)

Rasagiline (Azilect)

50
Q 
IMAO-B
Effets indésirables
-  \_\_\_\_\_\_\_  (si combinaison avec lévodopa) 
-  \_\_\_\_\_, \_\_\_\_\_, \_\_\_\_\_
-  
-
A
  • Effets dopaminergiques (si combinaison avec lévodopa)
  • Insomnie, étourdissements, céphalées
  • No/Vo
  • Xérostomie
51
Q 
IMAO-B
Interactions
-
-
-
A
  • Médicaments sérotoninergiques
  • Sympathomimétiques
  • Dextrométhorphan (DM), mépéridine, tramadol, autres IMAO }
52
Q 
IMAO-B
Interactions
Médicaments sérotoninergiques (ISRS, venlafaxine,
antidépresseurs tricycliques)
- Risque syndrome \_\_\_\_\_\_

Sympathomimétiques

  • Risque ___
  • Attention ______

Dextrométhorphan (DM), mépéridine, tramadol, autres IMAO }
- _____

A

Interactions
Médicaments sérotoninergiques (ISRS, venlafaxine,
antidépresseurs tricycliques)
- Risque syndrome sérotoninergique

Sympathomimétiques

  • Risque HTA
  • Attention décongestionnants!

Dextrométhorphan (DM), mépéridine, tramadol, autres IMAO }
- Contre-indication

53
Q

Mécanisme d’action
} Blocage des récepteurs muscariniques
} Diminution de l’excès d’acétylcholine provoquée par la déficience en dopamine

A

Anticholinergiques

54
Q

Anticholinergiques
Mécanisme d’action
- Blocage des récepteurs ______
- Diminution de l’excès _____ provoquée par la déficience en dopamine

Efficacité sur les ______ > ____ ou _____ > _____

A

Mécanisme d’action

  • Blocage des récepteurs muscariniques
  • Diminution de l’excès d’acétylcholine provoquée par la déficience en dopamine

Efficacité sur les tremblements > rigidité ou akinésie > bradykinésie

55
Q

Anticholinergiques

A

} Benztropine (Cogentin)
} Procyclidine (Kemadrin)
} Trihexyphenidyl (Artane)

56
Q 
Anticholinergiques
Effets indésirables
}  
}  
}  
}  
}  \_\_\_\_\_\_ = Éviter chez personnes âgées
A 
}  Sécheresse buccale et oculaire
}  Rétention urinaire
}  Constipation
}  Tachycardie
}  Confusion = Éviter chez personnes âgées
57
Q

Mécanisme d’action exact inconnu
} Antagonisteduglutamate?
} Inhibition de la recapture de la dopamine?

Place dans la thérapie
} Monothérapie ou combinaison
} Effet sur bradykinésie et rigidité > tremblements

A

Amantadine (Symmetrel)

58
Q

Amantadine (Symmetrel)
Mécanisme d’action exact inconnu
} Antagonisteduglutamate?
} Inhibition de la recapture de la dopamine?

Place dans la thérapie
} Monothérapie ou combinaison
} Effet sur _______ et _____ > _____

A

Amantadine (Symmetrel)
Mécanisme d’action exact inconnu
} Antagonisteduglutamate?
} Inhibition de la recapture de la dopamine?

Place dans la thérapie
} Monothérapie ou combinaison
} Effet sur bradykinésie et rigidité > tremblements

59
Q 
Amantadine (Symmetrel)
Autres indications
}  \_\_\_\_\_\_\_ (peu/pasutilisé) 
- Indication officielle
}  \_\_\_\_ (ex:SEP)
}  \_\_\_\_ (difficultééveil)
A

} Anti-grippal(influenza)(peu/pasutilisé)
- Indication officielle
} Fatigue (ex:SEP)
} TCC (difficultééveil)

60
Q

Amantadine (Symmetrel)
Effets indésirables
=

A 
}  Insomnie ou somnolence 
}  Nausées
}  Œdème périphérique
}  HTO
}  Céphalées
}  Étourdissements
}  Livedo reticularis
61
Q 
Complications non motrices du PK
-
-
-
-
-
A 
}  Dépression, troubles du sommeil
}  Psychose parkinsonienne
}  Démence
}  Dysfonction autonomique
}  Dysphagie
62
Q

Complications non motrices du PK
Psychose parkinsonienne
- Causée par médication ou évolution de la maladie
Surplus de _____
- Conduite à prendre
______ ou _____ agents dopaminergiques
Parfois besoin de l’ajout d’un _______

A
  • Causée par médication ou évolution de la maladie
    Surplus de dopamine
    Conduite à prendre
  • Enlever et/ou diminuer agents dopaminergiques
    Parfois besoin de l’ajout d’un antipsychotique
63
Q

Implications cliniques en physiothérapie
Moment des séance selon objectifs
} Pendant la période _______
} Pendant période « ___ » pour stratégies

A

Implications cliniques en physiothérapie
Moment des séance selon objectifs
} Pendant la période d’efficacité de la médication
} Pendant période « off » pour stratégies

64
Q

Implications cliniques en physiothérapie

Complications ______ et _____ peuvent interférer avec les traitements

Effet de ______ sur la médication
} Littérature limitée
} Augmentation de l’absorption de lévodopa ?
} Augmentation des besoins en lévodopa ?
} Diminution de la dyskinésie ?

A

Implications cliniques en physiothérapie

Complications motrices et non motrices peuvent interférer avec les traitements

Effet de l’exercice sur la médication
} Littérature limitée
} Augmentation de l’absorption de lévodopa ?
} Augmentation des besoins en lévodopa ?
} Diminution de la dyskinésie ?

Pharmaco exam 2 (25 decks)

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