Neurodegeneration Flashcards
Betraktas nedsatt kognitiv funktion (“dålig hjärna”) som normalt åldrande?
Nej, inte längre
Många saker kan orsaka sviktande hjärna och kognitiv funktion
Några kännetecken för neurodegenerativa sjukdomar?
Smygande insjuknande Progressivt förlopp (inte skov som MS) Selektiv dysfunktion/död av neuron Stor förlust av kognitiva funktioner Förlust av anatomi och ADL
Vad är amyloid?
En grupp olika extracellulära proteininlagringar som har:
- gemensamma morfologiska egenskaper
- affinitet för specifika färgämnen
- karakteristiskt utseende under polariserat ljus
Alla proteiner som bildar amyloid är veckade i beta-flak -> gemensamma ultrastrukturella och fysikaliska egenskaper, trots olika aminosyrasekvenser
Vad är amyloidos?
Amyloidos är de kliniska sjukdomar som orsakas direkt av lokaliserad eller systemisk amyloidinlagring
Förekomst av amyloid är inte samma sak som amyloidos
Vad synd makroskopiskt vid Alzheimers sjukdom?
Vad är det som lagras in?
Makroskopiskt kan man se kortikal atrofi med förtunnade gyri och tydliga sulci
Det som lagras in är:
- Beta-amyloidplack extracellulärt.
- NFT:s - Neuro fibrillary tangles = neurfibrillära nystan med Tau. Intracellulärt.
Riskfaktorer för Alzheimers sjukdom?
Vilken är starkast?
Starkaste riskfaktorn är ApoE-varianten ApoE4. Oklart exakt vad den orsakar. ApoE4-bärare har ökat S-kolesterol och S-LDL, som i sig är riskfaktorer också.
Hög ålder
Vaskulära riskfaktorer (hypertoni, diabetes, rökning)
Vilka 4 principiella mekanismer ligger bakom problemen vid inlagringssjukdomar?
- Proteinet kan inte utföra sin normala funktion
- Transporteras inte till rätt plats
- Aggregerar
- Interaktion mellan aggregerade proteiner och cellulära komponenter
Vad är APP?
Amyloid precursor protein
Vanligt i hela kroppen
Normal funktion: roll i neuritväxt och synaptogenes samt regeneration efter skador i CNS
Abeta är en del av APP som klyvs bort
Beskriv klyvningen av APP
Abeta är en del som klyvs bort
Normala vägen involverar ADAM10
Alternativ klyvning: betasekretas
SKRIV NED HOFFMANS SVAR HÄR
Mutationer på APP som orsakar Alzheimer är samlade till tre olika områden på APP. Vilka?
- Nära gammasekretasklyvningen: påverkad gammasekretasklyvning. Klyvning sker då på fel platser -> mer kladdig beta-amyloid. 42 aa långt aggregat som är svårare för cellen att ta om hand.
- Nära alfasekretasklyvningen: gör det svårare att klyva alfasekretas -> mer betasekretasklyvning -> mer beta-amyloid
- Nära betasekretasklyvningen: “svenska mutationen”. Lättare för betasekretas avv klyva -> mer beta-amyloid
Vad är Taus normala funktion?
Vad kan mutationer i Tau orsaka?
Viktig för axonal transport:
Binder till mikrotubuli i axonen -> mikrotubuli-stabilitet
Mutationer kan göra att Tau hyperfosforyleras så det inte binder mikrotubuli. Då kan Tau klumpa ihop sig -> NFT:s
Oklart om det är aggregaten eller bristen på Tau-bindning som är problemet (gain of toxicity eller loss of function)
Vilka två proteiner reglerar Tau-fosforylering?
GSK-3 -> mer fosforylering
PP-2A -> mindre fosforylering
Vad händer med Tau sent under Alzheimer-sjukdomsförloppet?
Man har mkt höga nivåer hyperfosforylerat Tau. Men det är inte bara hyperfosforyleringen som är problemet nu.
Senare i sjukdomen verkar Tau omlokaliseras till att finnas mer i cellkroppen och dendriterna, snarare än bara i axoner. Oklart varför.
Vad är det som lagras in vid Parkinsons sjukdom, Alzheimer respektive ALS?
Parkinsons sjkd: Lewy-kroppar
Alzheimers sjkd: beta-amyloidplack och NFT:s
ALS: Bunina-kroppar
Vad är alfa-synuclein?
Har en roll i PD och relaterade Lewy body-sjukdomar
Presynaptiskt, neuralt protein
Lösligt, oligomert alfa-synuclein är toxiskt. Inte helt fibrillärt (?)
Toxicitet genom påverkan på synapsen: ändrad Ca-homeostas, mitokondriedysfunktion, påverkan på autofagi och lysosomer
Alfa-synuclein kan spridas mellan celler och inducera Lewy body-patologi
