Leversjukdom översvikt Flashcards
Vilka två tidsperspektiv kan leversvikt delas in i? Vad beror de på?
Akut: fr.a. p.g.a. läkemedelsöverdosering. Ger nekros.
Kronisk: i princip alltid cirrhos som ger ombyggnad av leverparenkymet. Fibros.
Vilka funktioner har levern?
Glukosproduktion: kan även nå resterande kroppen genom glukos-6-fosfatas
Ureacykel: eliminera kvävehaltiga föreningar
Eliminera endo- och exogent toxiska ämnen
Proteinsyntes: koagulationsfaktorer, komplementfaktorer och albumin
Vad är albumin viktigt för?
Transport
Tryck
Vad är skillnaden mellan kompenserad och dekompenserad leverskada?
Kompenserad: symptomfattig, upptäcks oftast av slump på bilddiagnostik
Dekompenserad: symptom och komplikationer som ascites, blödande varicer, encefalopati, levercancer, njursvikt, återkommande bakteriella infektioner
Vad kan ge upphov till levercirros?
Alkohol
NAFLD
Hepatit B och C
Ärftliga metabola sjukdomar - hemokromatos, AAT-brist, Wilsons sjukdom
Autoimmuna leversjukdomar - AIH, PBC, PBS
Kronisk leverstas - högersidig hjärtsvikt, tromboser Budd Chiari
Läkemedel - paracetamol, metotrexat, amiodaron, vitamin A (aknebehandling)
Beskriv farmakokinetiken för alkohol (tänk: ADME)
Absorption: passiv diffusion, fr.a. tunntarm (stor yta), beror på ventrikelns tömningshastighet (ADH i ventrikeln kommer påverka mängden som når första-passage-metabolismen)
Distribution: ökat kroppsvatten leder till minskad alkoholkoncentration
Eliminering: regleras av bl.a. första-passage-metabolismen. Majoriteten oxideras genom CYP2E1, en del konjugeras till glukoronsyra och en del kommer vara “vanligt” och bl.a. andas ut, utsöndras genom urin eller svett.
Vid vilken promille mättas ADH?
0,1 promille.
Vid vilken promille induceras CYP2E1?
1,0 promille.
Vad innebär det att det blir mer NADH jämfört med NAD+?
Beta-oxidationen kommer inte kunna fungera p.g.a. använder sig av NAD+
Mitokondrier påverkas
Leder till ökad ROS
Hur kan acetaldehyd påverka cellen?
Neoantigen: acetaldehyd och malondialdehyd kan binda till lysinrester hos membran och bilda stabila proteinföreningar som är immunogena (T-celler och antikroppar)
Lipidperoxidernig: genom bindningar med membran bilda bl.a. malondialdehyd (även nukleinsyra kan oxideras)
Vad står MEOS för? När använder sig kroppen av det?
Mirkosomal etanol oxideringssystem.
CYP-450-systemet som kroppen använder sig av när ADH och ADLH blir mättade. Denna kommer användas vid högre alkoholkoncentrationer p.g.a. har en högre Michaelis-Menten-konstant. Bildar toxiska produkter.
Hur mycket är RDI gällande alkohol för män och kvinnor?
Män: <25-40 g/dygn
Kvinnor: <10-20 g/dygn
Varför är kvinnor mer känsliga för höga alkoholhalter?
Lägre distributionsvolym p.g.a. mindre kroppsvatten
Lägre ADH i ventrikeln
Östrogen ökar tarmpermeabilitet som gör att endotoxiner lättare hamnar i tarmen och sedan inflammation i levern
Östrogen ger ökad osteopontin i levern som kommer öka leukocytkemotaxi
Hur kan konsumtionsmönster för alkohol påverka patogenesen?
Risk ökar vid fastande mage, öl, sprit, dagligt intag (mer skadligt än kraftigt intag, men inget rekommenderas)
Risk minskar om man intar kaffe eller väljer vin istället (båda tros ha antioxidativa effekter)
Vad kan genetisk polymorfism innebära för alkoholnedbrytningen?
Gener som ALDH, ADH, CYP2E1, CD14, XRCC1 (DNA-reparation), TNF-alfa, IL-10.
Kan öka eller minska aktiviteten.
Hur vanligt är NAFLD?
Hittas hos 25% av befolkningen med övervikt/fetma.
Även 7% av de med normalt BMI beräknas ha NAFLD.
Hur stor andel fett vid leverbiopsi anses vara normalt/okej?
5%.
Vad kan orsaka leversteatos?
Alkoholöverkonsumtion
Leversjukdomar - HCV, Wilsons sjukdom
Läkemedel - kortikosteroider, östrogen, metotrexat, valproat, amiodaron, antiretroviral farmaka, lomalipid
Nutrition - svält
Graviditet - högt östrogen, avtar post-partum
Hereditära orsaker - lipodystrofi, a-beta-lipoproteinemi, lecitin-kolesterol, acyltransferasbrist, CESC, Wolmans syndrom
Övriga tillstånd - hypotyreos, hypopituitarism, celiaki, Reyes syndrom
Vad är skillnaden mellan NAFL och NASH?
NAFL är leversteatos
NASH är leversteatos med inflammation och svullna hepatocyter.
Hur stor är risken för hepatocellulärcancer?
2%/år.
Hur uppstår leversteatos?
- Insulinresistens perifert leder till att HSL kommer aktiveras
- FA-frisättning
- Insulinresistens leder till hyperinsulinemi
- Påverkar ChREBP och SREBP-1c som ökar.
- Dessa ökar glukos och pyruvat
- Citronsyracykeln - här kommer CPT-1 hämmas från fr.a. ACC
Hur uppstår leversteatos?
- Insulinresistens perifert leder till att HSL kommer aktiveras
- FA-frisättning
- Insulinresistens leder till hyperinsulinemi
- Påverkar ChREBP och SREBP-1c som ökar.
- Dessa ökar glukos och pyruvat
- Citronsyracykeln - här kommer CPT-1 hämmas från fr.a. ACC
- Lipogenes stimuleras, beta-oxidationen hämmas
- Hyperinsulinemi kommer hämma apoB-syntes
- Mindre frisättning i form av VLDL
- Ökad fettinlagring
Hur uppstår cytokinproduktionen vid alkohol-leverskada samt NAFLD?
- Stora mängder alkohol skadar tarmmukosa
- Ökar tarmpermeabilitet.
- En ökad mängd bakterier som finns i tarmen kommer åka in oftare, hamnar senare i levern.
- Kuppfercellerna kommer binda till dessa genom CD14 och aktiveras
- NfKb-aktiveras
- Cytokinproduktion av TNF-alfa, IL-6, TGF-beta
- Rekryterar immunceller
- Inflammation
Vad är SIBO och vad innebär det för patogenesen av NAFLD?
SIBO är small intestinal bacterial overgrowth.
För NAFLD innebär det att det blir ökad tarmpermabiltiet vilket gör att att mer endotoxiner kan hamna i tarm, sedan levern och där aktivera Kupfferceller för en proinflammatorisk miljö (högt IL-6, IL-1-beta, TNF-alfa, lågt adiponektin).
Vad innebär familjär hemokromatos?
Mutation i HFE-genen, vilket behövs för att reglera transferrinmängden genom feedback.
Nu när feedbacken inte fungerar kommer järn fortsätta absorberas genom DMT-1 och detta kan lagts i levern, men även pankreas, hypofys, testiklar och hjärtat.
Hur ärvs hemokromatos?
Är vanlig, och ärvs autosomalt recessivt på C282Y.
Har inte 100% penetrans.
Vilka kan vara orsakerna bakom förvärvad hemokromatos?
Thalassemi major Sideroblastiska anemier Kornisk hemolytisk anemi Alkohol DIOS - insulinresistens, okänd mekanism
Hur behandlas hemokromatos?
Blodtappning
Hur kan hemokromatos se ut laboratoriet?
Ev. högt S-järn
Hög transferrinmättnadsgrad
Högt ferritin
Vad innebär alfa-1-antitrypsinbrist?
Fr.a. homozygot Z/Z-mutation hos SERPINA-1 som gör att AAT inte tillverkas ordentligt, utan istället kommer aggregerad i ER hos hepatocyterna och degraderas lysosymalt (ger vävnadsskada).
AAT behövs för att hämma elastas, kan bl.a. ge KOL hos unga icke-rökare.
Vilka är riskfaktorer för vidareutveckling AAT-påverkad lever?
Manligt kön
Familjemedlemmar som också har hemokromatos
Vad innebär Wilsons sjukdom?
Autosomalt recessiv sjukdom som kommer leda till att koppar i levern inte kommer kunna utsöndras med galla eller transporteras med ceruloplasmin. Kan då läcka ut och skada.
Hur behandlas AAT-brist?
Transplantation
Hur diagnosticeras Wilsons sjukdom?
Lågt ceruloplasmin
U-koppar
Kayser-Fischer ring
Hur behandlas Wilsons sjukdom?
Kelatbindare
Levertransplantation
Vilka är de autoimmuna leversjukdomarna?
Primär biliär kolangit
Primär skleroserande kolangit
Autoimmun hepatit
Hur skiljer sig antikroppar mellan de autoimmuna leversjukdomarna?
PBC: AMA-M2
PSC: saknar antikroppar
AIH: ANA, SMA (smooth muscle), LKM (liver kidney), SLA (soluble liver antigen)
Hur skiljer sig den typiska patienten mellan de autoimmuna leversjukdomarna?
PBC: vanligaste kolestatiska sjukdomen, 90% kvinnor, förstagradssläktingar
PSC: män drabbas dubbelt så ofta, ses fr.a. MRCP, symptom liknar gallsten, ulcerös-kolit association
AIH: ovanlig, fr.a. kvinnor 10-20 år eller postmenopausalt, associeras till autoimmuna sjukdomar
