Kronisk smerte Flashcards
Smerte:
En ubehagelig sensorisk emotionel oplevelse ifbm. aktuel / mulig skade. Ifølge IASP (The International Association for the Study of Pain) defineres smerte ikke kun fysiologisk men som en multidimensionel oplevelse. Smerte er en subjektiv oplevelse, der ikke alene hænger sammen med den “indkommende nociceptive information.
Fysiologi bag nociception
Nociception refererer til kroppens evne til at registrere og reagere på smertefulde stimuli. Det modulerer smerte ved at aktivere specifikke receptorer og signalveje, som formidler opfattelsen af smerte. Nociception udløses af stimuli som tryk, varme, kemiske stoffer (f.eks. cannabinoider) og agonister, der aktiverer TRPV-receptorer (Transient Receptor Potential Vanilloid), som er vigtige for opfattelsen af smertefulde stimuli, især varme.
◾Spinale signalveje (Rygmarven):
Transmissionen af smerte fra perifere nerver til rygmarven sker primært gennem dorsalhornet i medulla spinalis.
Præsynaptiske μ-, к- og δ-receptorer i dorsalhornet modulerer smerte ved at hæmme frigivelsen af neurotransmittere.
Dette sker ved at reducere calciumindstrømningen i præsynaptiske neuroner, hvilket hæmmer nociception
I dorsalrodsganglierne (DRG) findes postsynaptiske μ-receptorer, som spiller en rolle i hæmningen af smertesignaler.
Aktivering af disse receptorer fører til hyperpolarisering af cellen, hvilket øger kaliumefflux (udstrømning af kaliumioner) og reducerer overførslen af nociceptive signaler til centrale dele af nervesystemet.
◾Supraspinale signalveje (Centralnervesystemet):
Supraspinale pathways omfatter transmission af smertesignaler i områder over rygmarven, herunder hjernen.
Disse pathways er ansvarlige for at behandle smerteoplevelser på højere niveauer, såsom i thalamus og cortex.
Opioidreceptorer findes i områder, der er involveret i inhibering af smerte, såsom periaqueductal gray (PAG) og raphe nuclei, hvor de hæmmer smertetransmission.
Aktivering af disse receptorer undertrykker smertesignaler i de supraspinale områder og bidrager til smertelindring.
Gate-control-teorien
Gate-control-teorien:
◾Ingen smerte: ved fravær af insput fra C fibre vil inhibitoriske interneuroner supresse smerte-transmisisonseveje. Således stoppes stimuli og overførsel af smertestimuli da et inhibitorisk interneuron ligger i synapsen mellem det afferente CNS neuron og receptor-neuronet.
◾Smerte: Ved stærke smerter kan C fibre stoppe inhibition af smerte transmissionen og tillade et stærkt smertesignal at nå CNS. Kommer der et stærkt nok smertesignal, stopper inhibitionen derfor af det inhibitoriske interneuron og det stærke smertesignal sendes til CNS.
◾Dæmpet smerte: Smerte kan moduleres ved simultant somatosensorisk input. Signaler der løber fra berøringsområdet sender positivt signal til interinhibitorisk interneuron så der ikke sendes signal til modtagerneuronet. Smerten dæmpes derfor hvis der kommer et andet sensorisk singal fra samme område eller samme neuron-samling (ganglion).
Perifer sensibilisering
Perifer sensibilisering sker ved skadesstedet, hvor nerveenderne bliver mere følsomme for smertefulde stimuli. Dette fører til øget smerteoplevelse (hyperalgesi) og smerter ved normalt ikke-smertefulde stimuli (allodyni).
Prostaglandiner, der produceres af COX, øger nerveendernes følsomhed over for smerte ved skadesstedet. Dette fører til øget transmission af smerteimpulser fra perifere nerver til centralnervesystemet. COX-hæmmere (som NSAIDs) reducerer denne proces ved at hæmme prostaglandinproduktionen.
Stoffer som IL3, 5HT, PGE2, Histamin, Bradykinin og ATP ved vævskade stimulere nociceptorer.
NGF bindes til receptorer på nociceptive (smertefølsomme) neuroner, hvilket øger deres følsomhed og aktiverer signalveje, der øger produktionen af smertefremmende proteiner som prostaglandiner. NGF stimulerer også vækst og overlevelse af sensoriske neuroner, hvilket øger den smertefulde respons.
Central sensibilisering
Central sensibilisering opstår, når neuroner i rygmarven og hjernen bliver overaktive som følge af vedvarende smertestimuli fra perifere nerver. Dette kan føre til langvarige smerter, selv efter den oprindelige skade er helet.
Ved smerte aktiveres arakidonsyrekaskaden og der dannes prostaglandinger fra COX enzymer. Prostaglandin binder til receptorer på nociceptor terminaler → perifer sentisering. Derudover påvirkes gliaceller til centrla sentisering. Prostaglandiner øger også excitabilitetn af dorsalrodsgangliet.
Sidst interagere de med noricceptive 1. ordens neuroner i rygmarven → central sensitivering.
DRG (dorsalrodsganglion): samling af sensoriske neuroner, der overfører signaler fra perifere nerver til CNS .
Ved perifer skade aktiveres DRG-neuroner og sender gentagne smerteimpulser til rygmarven, hvilket kan føre til overaktivering af nerveceller i centralnervesystemet. Vedvarende stimulation af DRG-neuroner øger excitabiliteten af de centrale nerveceller, hvilket bidrager til central sensibilisering.
Dorsalhornet er en region i rygmarven, hvor sensoriske signaler, inklusive smerte, overføres fra perifere nerver til centralnervesystemet. Når central sensibilisering opstår, bliver disse neuroner mere følsomme, hvilket fører til forstærkede smerteresponser. Dorsalhornets modtagelse af nociceptive signaler reguleres af
Excitatoriske neurotransmittere fx Glutamate
Inhibitoriske neurotransmittere fx GABA
Opioid receptor aktivering (neurotransmitter release↓, AP↓)
Når et smertesignal når CNS vil mikroglia, hjælpeceller og astrocytter straks frigive cytokiner/kemokiner der aktiverer naboceller og sensoriske fibre hvormed nerve responset moduleres og vedligeholder sensibilisering.
Substans P øges: Substans P, en neuropeptid involveret i smerteoverførsel, øges under central sensibilisering. Dette medfører øget transmission af smerte og aktiverer flere smertesignaler i centralnervesystemet.
NMDA-receptorer rekrutteres: Glutamat binder sig til NMDA-receptorer, hvilket fører til en forstærket smerterespons. Når disse receptorer bliver mere aktive, kan det føre til hyperalgesi (øget følsomhed over for smerte) og allodyni (smerte ved normalt ikke-smertefulde stimuli).
Øget hyperalgesi / allodyni
Negativ feedback hæmmes: Central sensibilisering kan reducere den negative feedbackmekanisme, hvilket fører til en øget frigivelse af glutamat. Dette skaber en ond cirkel af øget smertefølsomhed.
Smerte påvirker ikke kun sensoriske signaler, men også emotionelle og hormonelle systemer i hjernen.
Norepinephrine, dopamin og serotonin: er involveret i regulering af humør, angst og søvn. Ved kronisk smerte kan niveauerne af disse neurotransmittere ændres, hvilket kan føre til angst, depression og søvnproblemer. Smerte kan desuden påvirke den kognitive funktion, så personen føler sig mindre skarp og har sværere ved at fokusere.
Cortisol, catecholaminer og inflammatoriske mediatorer: Kronisk smerte kan øge niveauerne af stresshormoner som cortisol og catecholaminer. → fysiologiske reaktioner som takykardi (hurtig hjerterytme), vasokonstriktion (sammentrækning af blodkar), nedsat tarmmotilitet og forsinket sårheling. Kronisk smerte og stress kan også forstyrre søvnmønstre, hvilket forværrer smerteoplevelsen.
● Forklar forskellene mellem akutte (fysiologiske) og kroniske smerter
Man skelner umiddelbart akutte / kroniske smerter efter deres formål, varighed, samt om der er sammenhæng mellem graden af smerte og en underliggende årsag.
Forskel på akutte og kroniske smerter:
Akutte smerter:
Formål: Del af overlevelsesmekanisme, advarer om skade.
Varighed: Relativt kort.
Sammenhæng: Smerteintensitet afspejler ofte skadens omfang.
Erkendelse: Let at opdage, selvom der er forskelle mellem arter og racer.
Adfærd: Patienten gemmer sig, beskytter det skadede område, vokaliserer, og er mindre mobil.
Kroniske smerter:
Formål: Ukendt.
Varighed: Langvarig.
Sammenhæng: Smerteintensitet er ikke nødvendigvis relateret til skade, kan skyldes dysfunktion.
Erkendelse: Svære at opdage, mistolkes ofte som ændret adfærd.
Adfærd: Patienten kan have nedsat energi, være rastløs, irritabel og have nedsat appetit.
◾Adaptive smerter: normal respons på vævskade + inflammation
◾Maladaptive smerter: fysiske ændringer i rygmarven hvis de adaptive smerter persisterer kronisk
◾Nociception: transduktion, transmission, transformation, perception
◾Nociceptive smerter – akut smerte, inflammation
◾Neuropatiske smerter – neuronal læsion eller dysfunktion
◾Nociplastiske smerter – Smerter uden synlig vævsskade, sygdom eller læsion - smerter i bindevæv & fascier =et overset syndrom
◾Hyperalgesi Øget smerterespons på et smertefuldt stimulus
◾Wind-up Smerte opleves i områder, der ikke er relateret til den oprindelige skade
◾Allodyni Smerte som respons på et ikke-smertefuldt stimulus - respondere som om det gør ondt
◾Paralgesi En abnorm fornemmelse, ikke smertefuld ‘prikken’, ‘stikken’ - mennesker kan forklarer
● Foreslå rationelle behandlingsplaner for patienter med kroniske smerter
Smertebehandling til at hindre nociception ved:
● Perception (cerebral cortex):
Anæstetika:
Opioider (VIGTIG):
Alfa-2-agonister:
Benzodiazepiner:
Phenothiaziner:
NSAIDS (VIGTIG):
● Modulation af smerte i rygmarven:
Lokal anæstetika:
Tricyklisk antidepressiva (VIGTIG):
NMDA antagonister:
Opioider (VIGTIG):
NSAIDS (VIGTIG):
Alfa-2-agonitser:
Antikonvulsiva (VIGTIG):
● Transmission (sensoriske nerveender):
Lokal anæstetika
Alfa-2-agonister (VIGTIG): s
● Transduction (nerveender):
Lokal anæstetika
Opioider (VIGTIG):
NSAIDS (VIGTIG):
Kortikosteroider (VIGTIG):
Opioider (morfin 1, codein 0.1, etorfin 4000, buprenorfin 25, butorphanol 7, metadon 1, fentanyl 100, tramadol 1)
Opioidreceptorer er G-protein koblede. Aktivering medfører at cAMP dannelse nedsættes, hvilket inhiberer et Ca2+-influx og deraf nedsat frigivelse af neurotransmittere som Glutamat, som kan overføre smertesignaler i CNS. Aktivering af μ-opioidreceptorer aktiverer det parasympatiske NS = hæmmer frigivelse af Acetylcholinesterase som nedbryder acetylcholin = øger Ach i synapsespalte. Ach bindes til muscarine Ach på hjertemuskelceller = K-kanaler åbnes = hyperpolerisering = nedsat kontraktilitet, HR og CO. Hostedæmpende antitussiv effekt. Emetisk effekt (opkast): Direkte stimulation af den kemoreceptive triggerzone i hjernestammen. Kan også Stimulere dopamin-receptorer (D2) i brækcenteret. Ofte emesis efter første dosering, men ikke efter efterfølgende doseringer. Mindre emesis hos smertepåvirkede dyr. Individuelle forskelle og forskelle på opioider.
Reducerer ventrikeltømning, tarmmotilitet og GI sekretion: Medieres via my-receptoren. Kan anvendes mod diarre, men også risiko for forstoppelse.
Urin: Antidiuretisk. Opioider kan ved aktivering af μ-receptorer påvirke vandretentionen i kroppen. Når opioid bindes til μ-receptorer i hypothalamus hæmmes frigivelsen af ADH antidiuretisk hormon (vasopressin). ADH øger vandretentionen i nyretubuli ved at ADH øger udtrykkelse af aquaporiner så vand reabsorbres fra det filtrerede urin til kroppen væv.
NSAIDS
NSAIDS er cox inhibitors. Ved fysisk traume = cellemembran = fosfolipase A2 PLA2, arakidonsyre - COX enzymer.
COX1: PGI2 → øget gastrisk beskyttelse og TXA2 → øget blodaggregation
COX2: PGE2 → feber, knogleformation, smertemodilation
COX1-i = nedsat PGI2 = nedsat gastrisk beskuttelse, nedsat mucus, nedsat bikarbonat, nedsat TXA2 = nedsat blodaggregation
COX2-i = nedsat PGE2 = nedsat feber, nedsat knogleformation, nedsat smertetransmission + nedsat GFR = nedsat na/vand sekretion = akut nyreskade
Nonselektive COX-i: Carprofen, ketoprofen, vedaprofen, phenylbutazon, flunixin, metamizol
Selektive COX-i
COX-1-i: Cimicoxib, Firocoxib, Robenacoxib, Meloxicam
COX-2-i: Meloxicam, Mavacoxib
Bivirkninger
COX1: GIT kompliaktion, nedsat mucus, nedsat bikarbonat, øget blødning
COX2: nyretoxisk, levertocisk, nedsat sår/fraktur heling
Renale komplikatioern ses typiske ikke hvsi dyret har fri adgang til vand og ikek er dehydreret. COX2-i = nedsat PGE2 = nedsat GFR = Na-retention, nedsat GFR og systemisk hypertension.
COX1-i = nedsat TXA2 = nedsat trombrocyt aggregation = øget blødnignstendens
Propion syre: Carprofen (Rimadyl®, Canidryl®, Carprodryl®, Norodyl®)
Oxicam: Meloxicam (Metacam®, Inflacam®, Loxicom®, Meloxidyl®, Rheumocam®)
Coxib: Robenacoxib (Onsior®), Firocoxib (Previcox®
Fra stor til lidt cox-2-selektivitet:
Firocoxib, Robenacoxib - S-carprofen - Meloxicam - R-carprofen - Ketoprofen
Hvordan kan bivirkninger af NSAIDs forebygges?
Gives med foder (ikke onsior)
Gives på samme tidspunkt hver dag
Stop ved opkastning/ diarrè
Regelmæssig blodprøvetagning
Undgå overdosering
Ingen behandling sammen med andre NSAIDs eller steroider
3-4 dages wash-out
Længerevarende behandling giver øget klinisk effekt
Ingen indikation i litteraturen om at længerevarende behandling reducerer sikkerheden
…men begrænset evidens vedr behandlingssikkerheden ved langvarig behandling.
Grapriprant
- Prostaglandin receptor inhibitor (blokerer EP4 receptoren)
- Alternativ til NSAID, men ikke evidens for at det er bedre.
- Potentielt færre bivirkninger, potentielt mindre effekt.
- Bruges hvis patienten ikke tåler NSAID.
- 2 mg/kg PO fastet
Muligheder for at supplere behandling med NSAIDs
Paracetamol/ Acetaminophen - IKKE KATTE
Librela/ Solensia Artsspecifikke NGF-antagonister (perifert)
Tramadol i katte
Gabapentin, Pregabalin Human antikonvulsiva, NMDA-antagonist.
Amitriptyline Tricyklisk antidepressiva / Clomopramine Angstdæmpende til hunde med separationsangst
Fentanyl μ-agonist
Ketamin NMDA antagonist, central sentisering↓. Gives som SC injektion eller CRI. Kan doseres månedligt hos kat
Paracetamol - acetaminophen
Virkningsmekanismen ikke 100% dokumenteret
COX analog inhibition?
Smertestillende, men ikke antiinflammatorisk
Ingen valid evidens for effekt, men studier der
peger på en effekt sammenlignelig med nsaid.
Anbefalet dosis 10-20 mg/kg (evidens??)
Kan anvendes i kombination med:
NSAIDs, Tramadol, Gabapentin
Tricyklisk antidepressiva
◾CLOMIPRAMIN: Antidepressiva, SSRI serotonin-reuptake inhibit = øget seortonin.
Tvangshandling og indendørs urinering i hund/kat
◾DEXMEDETOMIDIN: a2-agonist gives po og dæmper angst ved at sænke NA og A = nedsat fight/flight respons = afslappet tilstand
◾DIAZEPAM: po, allosterisk GABAar- = CNS depression og krampestillende
◾ACEPROMAZIN: dopamin antagonist = phenothiazin, nedssat exciation + afslappende cns depression
◾PROPRANOLOL: Beta-antagonist
◾MARPROBAMAT: barbituraltlgine, GABAA, CNS Depression
