Ipofisi Flashcards
Recettori adh
V1-3: effetto pressorio (vasocost, prostaglandine, inib renina)
V2: effetto antidiuretico
Classificazione adenomi ipofisari
- dimensioni: <1 microadenomi
- localizzazione: intra o extra sellari
- grado di invasività: invasivi e non
- endocrina: funzionali e non
Esami menopausa
- lh
- fsh
- estradiolo è basso
(LH e FSH sono alti perchè manca feedback negativo, non distinguiamo da adenoma secernente)
Sintomi adenoma
- microadenomi ipofisari, intrasellari, senza interessamento strutt circostanti asintomatici
- sintomi locali quando adenoma invasivo, stiramento dura madre cefalea, idrocefalo raro, paralisi nn cranici (se estensione laterale del tumore), disturbi visus, rinoliquorrea
Acromegalia
P:60/mln [età 20-40 anni, più nei maschi]
-alterazioni progressive fenotipo
Cause acromegalia
-adenoma ipofisiario GH secernente 99%, a volte MEN1
-tumore extraipofisario gh secernente 1%
-produzione ectopica GHRH, paraneoplastica <1%
Nel 70-80% dei casi si tratta di macroadenomi, dx tardiva e ha tempo di espandersi
Acromegalia patogenesi
Ipersecrezione gh
aumento igf1
-tolleranza glucidica e ++crescita parti molli e visceri (prodotto a livello epatico)
GH diretto :crescita osteo-cartilaginea e insulino-resistenza
Compromissione organi
Acromegalia
-cuore x visceromegalia cardiopatia dilatativa: pareti sottili e -frazione eiezione.
Gh proapoptotico su cardiomiciti
- cute: ipertricosi
- ingrossamente naso, mani, prognatismo, cifosi dorsale, def gabbia toracica
Complicanze acromegalia
1.LOCALI
.adenoma può interferire con la sintesi di altre gonadotropine ipof= ipopituitarismo
.perdita campo visivo
.lesione nervi cranici, idrocefalo, epilessia lobo temporale
2.SISTEMICHE
rapido turnover tessuti= proliferazione neoplastica
.CV ipertrofia vs cardiomiopatia aritmia ipertensione
.RESPIRATORIO
apnee notturne
.ENDOCRINO METABOLICHE diabete insulino resistenza iperlipidemia ipogonadismo iperparatiroidismo
Diagnosi di lab acromegalia
1-GH basale e IGF1 (più stabile e più affidabile, cutoff diversi in base a età)
2-test dinamici di soppressione con glucosio75g (prelievi a tempo 0 30 60 90 120)-> SE GH > 1ng/ml è AM
3-prelievo basale altre tropine ipofisiarie (per effetto compressivo adenoma)
Cutoff per acromegalia test carico di glucosio (75g)
Se resta sopra i 10ng/mlpz acromegalico
Valore patologico GH (acromegalia)
valori superiori a 1ng/ml
Diagnosi strumentali acromegalia
-RMN
Non idonea x lesione ossea (->TC)
-oftalmoscopia x atrofia ottica, edema papillare
-campimetria x eminanopsia bitemporale omonima
-PEV
Terapia acromegalia
-chirurgia
-medica
-radiante
[chirurgia prima scelta, terapia medica come adiuvante pre operatorio, per relief sintomi e se fallisce la chirurgia. Radio se fallisce la medica]
Terapia medica acromegalia
- octreotide, lanreotide, pasireotide: analoghi somatostatina formulazione lar
- pegvisomant: antagonista recettoriale gh
- cabergolina: dopamino-agonisti
Disturbi crescita, quando lo sospetto?
- h<3 centile
- v di crescita annua <25 centile
- h prevedibile inappropriata x h bersaglio
Test x disturbo crescita
- GHRH+arginina
GHRH 1mcg/kg ev fino a 50 mcg + Arg 0,5g/kg ev max 40 gr
0’ 15’ 30’ 45’ 60’ 90’ 120’
n GH>20 ng/ml
2.GH dopo arginina n gh>8
0.5 g/kg
0’ 30’ 60’ 90’
- GH dopo clonidina n gh>8
5 mcg/kg
0’ 30’ 60’ 90’
Terapia disturbo crescita
GH ricombinante
Concentrazioni fisiologiche PRL
Donna <20 ng/ml
Uomo <15 ng/ml
Iperprolattinemia non patologica
- Fisiologiche: stress, gravidanza, farmaco indotte (antidopaminergici, contraccettivi ad alte dosi)
- Alterazioni del dosaggio
- Macroprolattinemia, precursore da cui viene clivata la PRL (escludo con precipitazione con PEG, soprattutto se quadro clinico non compatibile)
- Hook effect, se l’analita è presente in altissime quantità
Diagnosi lab iperprolattinemia
- > 200ng/ml altamente indicativi macroprolattinoma
- tra 20 e 200 microprolattinoma o iperPRL funzionale
-test dinamici con trh e metoclopramide (Scarso potere di discriminazione)
QUINDI
-dosaggio basale PRL
-dosaggio basale macroprl
-dosaggio 0-30 con vena incannulata per ridurre lo stress
Segni nella donna di iperprolattinemia
no picco ovulatorio gonadotropine riduzione LH e GNRH (no pulsatile) no feedback positivo estrogenico su LH no secrezione e2 e progesterone anovulazione, sterilita, oligo- o amenorrea galattorrea nell'80% delle donne te ne accorgi subito
Segni nell’uomo di iperPRL
effetto antiandrogenico
riduzione LH->riduzione testosterone
ridotta conversione periferica testosterone->DHT diminuito
te ne accorgi tardivamente, prevalgono dunque i macroprolattinomi (quindi puoi avere sintomi legati all’effetto massa)
prevalenza prl
80-120/mln
sono il 40-50% di tutti i tumori ipofisiari
Imaging prl
RM diencefalo-ipofisaria
Terapia iperprolattinemia
è l’unico adenoma in cui la terapia è medica e non chirurgica con
-Dopamino-agonisti come bromocriptina e cabergolina
- chirurgia in caso di resistenza (10%)
- radioterapia stereotassica
Ipopituitarismo, come può essere?
- totale
- parz ant
- parz post
Eziologia ipopituitarismo
- iatrogeno
- idiopatico (deficit di fattori di trascrizione ipofisiaria)
- immunologico (ipofisiti)
- infartuale (Sheehan)
- infettivo
- traumatico
- infiltrativo
- invasivo
- isolato
Difetti unitropinici ipopituitarismo, cosa causano?
- ACTH isolato=(raro) iposurrenalismo centrale, prima conseguenza di ipofisite autoimmune
- TSH isolato= (raro) ipotiroidismo centrale
- FSH e LH= ipogonadismo centrale
- GH isolato=nanismo o asintomatico negli adulti
Difetti multipli ipopituitarismo, cosa causano?
ipotiroidismo e iposurrenalismo centrale
Quadro clinico panipopituitarismo
Pre puberale: blocco crescita e sviluppo puberale
Post puberale: perdita caratteri sessuali secondari + cute secca pallida rugosa, astenia e affaticabilità, capelli sottili fragili, caduta peli e riduzione forza muscolare
Diagnosi ipopituitarismo
ipotiroidismo centrale: TSH basso, FT3 FT4 bassi
deficit GH: dosaggio IGF1, test di stimolo arginina
ipogonadismo: FSH, LH, testosterone/estradiolo, test al GnRH (DD tra ipogonadismo funzionale e ipotalamico)
iposurrenalismo centrale primario: ACTH e cortisolo, posso fare un test di stimolo all’ACTH a cui il surrene NON RISPONDE per la deprivazione prolungata
terapia ipopituitarismo
- Levotiroxina
- Idrocortisone
- GH ricombinante
- estroprogestinici/testosterone
diabete insipido
a. CENTRALE deficit ADH
1. familiare
2. idiopatico
3. acquisito
b. NEFROGENICO refrattarietà rene ADH
1. congenito
2. acquisito
poliuria ipoosmolare con conseguente polidipsia
osmolarità urinaria<200mOsm
classificazione diabete insipido
- Centrale: forma acquisita (post chirurgica, post traumatica, neoplasie, granulomi, vascolare), familiare, idiopatica
- Nefrogenico (sindrome da resistenza) congenito o acquisito
polidipsia psicogena
polidipsia con conseguente poliuria
osmolarità urinaria 285-290mOsm
Il peso specifico è >1012
Le urine invece di un pz con DI hanno osmolarità <200mOsm
dd diabete insipido e polidipsia
test da deprivazione idrica
pz con diabete insipido continuerà a perdere liquidi anche durante deprivazione, si disidrata, sale sodio
terapia diabete insipido
Acqua, per mantenere adeguata osmolarità
Desmopressina/Minirin: analogo ADH
come spray nasale o compresse sublinguali 60m120 mg
Il pz deve stare attento a non andare incontro a intossicazione da acqua, se introduce eccessive Q di liquido. Lo valuta stando attento alle urine.
°Pasireotide
è un analogo della somatostatina, lo usiamo in forme di Cushing ACTH dipendenti per l’azione inibente della somatostatina su ACTH (nonchè su GH, TSH)
°Organizzazione corpi neuronali ipotalamici
Magnocellulari: sopraottico e ventricolare, producono ossitocina e vasopressina
Parvocellulari: neurormoni stimolatori e inibitori
°Patologia espansiva ipofisi, cosa causa per la posizione anatomica?
Rottura pavimento sella turcica e rinoliquorrea (sella->seno sfenoidale-> fosse nasali) Seno cavernoso (compressione nn. oculomotore trocleare oftalmico e abducente, nonchè carotide interna)
°Quali nuclei ipotalamici rilasciano cosa?
Paraventricolare: TRH CRH
Preottica: GnRH
Arcuato: GnRH GHRH Dopamina
Ipotalamo anteriore: somatostatina
°Quali fattori agiscono come regolatori del GH?
GHRH e Somatostatina prodotti a livello ipotalamico
Stress, sonno, ipoglicemia e aa aumentano il GH
Iperglicemia diminuisce il GH
L’IGF-1 ha azione di feedback negativo sulla produzione di GHRH
°Sintomi acromegalia
- Estremità ingrossate, cambio n scarpe e anelli
- Slargamento sellare (RM)
- Visceromegalia (Cuore, ipertrofia VS, diminuzione diastolica e ipertensione)
- Cute untuosa, iperidrosi, seborrea, ipertricosi
- Artrosi, deformazione gabbia toracica, cifosi dorsale accentuata
- Accrescimento ossa cranio, modificazioni lineamenti, prognatismo, diastasi denti
- DIABETE (perchè osteggia l’effetto dell’insulina)
°Quali sono le complicanze più temibili di un GHoma?
1- Locali (è un macroadenoma, perdi visus, nn cranici compressi, ipopituitarismo)
- CV
- Neoplastico (iperproliferazione tessuti rapido turnover)
°Rapporto acromegalia e iperprolattinemia
nel 20-30% dei casi abbiamo coesistenza sia per GHPRL adenoma misto sia per disconnessione asse ipotalamo ipofisi (dopamina inibisce PRL)
°Qual è la percentuale di successo della chirurgia in un GHoma?
dipende da GH al momento dell’intervento, dimensione tumore (e esperienza chirurgo)
a GH <1 ng/ml è 70-90 in un microadenoma, 30-50 macro
°Analoghi della somatostatina, quando li usiamo?
In pz con GHoma:
L’adenoma esprime recettori per la somatostatina, di due tipi
R1 e R2-> diminuiscono la secrezione ormonale
R5-> effetto antiproliferativo
OCTREOTIDE, LANREOTIDE, PASIREOTIDE
i primi due sono vecchia generazione, agiscono su recettori 2 e 5
il Pasi è un panantagonista, puoi usarlo pure nel cushing
lo fai in iniezioni intramuscolari sottocutanee profonde
°PROS E CONS analoghi somatostatina
PROS:
riducono il GH nel 90% dei casi
sono formulazioni LAR, a rilascio modificato
agli inizi brevissima emivita, dovevano essere somministrati più volte al giorno
oggi sono a lento rilascio, gelatinose, formano microprecipitati rilasciati poi nell’arco di settimane (quindi a finale 120mg ogni 4-6 settimane)
CONS:
disturbi GI per diminuita secrezione peptidi vasoattivi
calcolosi della colecisti (aggiungi acido ursodesossicolico)
alterazioni metabolismo glucidico
°Dopamino antagonisti, quali sono, pros e cons?
per acromegalia ( e prolattinoma)
CABERGOLINA
unica terapia disponibile fino agli anni 80, ma controllava solo il 15% dei pz
Collaterali: nausea, cefalea, vertigini, ipotensione, valvulopatie
°Antagonisti recettore per il GH?
è il PEGVISOMANT
normalizza IGF1 nel 90% dei pz
ocho che se misuri il GH è più alto perchè manca feedback
somministrazione giornaliera o a giorni alterni
°Quali sono i parametri auxologici che valuto nel disturbo della crescita?
- Misurazione statura (con stadiometro di Harpender)
- Calcolo della statura bersaglio F: (Hmadre + Hpadre-13):2 M:+13
- Velocità di crescita in cm/anno (patologico al di sotto del 25’ centile)
- Peso, BMI
- Proporzioni corporee
- Valutazione età ossea (con metodo TW2, in RX mano non dominante un punteggio a ognuno dei segmenti ossei del polso)
- Valutazione sviluppo puberale (per distinguere i fisiologici lenti maturatori)
°Cause di bassa statura a fenotipo Anormale
- Sindromi Genetiche (Turner, Noonan, SilverRussel, PraderWilli, Down)
- Alterate proporzioni corporee
a. arti corti (acondroplasia)
b. tronco corto (displasia ossea vertebrale, cifosi, scoliosi)
°Cause bassa statura fenotipo Normale
- Non endocrine (ritardo intrauterino, cardiopatie, pneumopatie, neuro, gastro..)
- Endocrine (IPOTIROIDISMO CUSHING DEFICIT GH)
°Diagnosi di un disturbo della crescita
- Esami ematochimici (diabete, insufficienza renale)
- Iga anti EMA, tTG [endomisio, transglutaminasi] (malassorbimento, celiachia)
- TSH, FT4 e cortisoluria (Cushing e ipotiroidismo)
abbiamo escluso tutte le cause tranne: - IGF1 e età ossea
PASSIAMO POI AI TEST DI SECONDO LIVELLO - RMN
- TEST PROVOCATIVO
°Ipotiroidismo nei bambini con disturbo della crescita
Dosi il TSH, che sarà alto.
se FT4 è basso è ipopituitarismo franco
se è alto è sindrome da inapproprioata secrezione del TSH in cui possono esserci anche disturbi come bambino iperattivo e deficit di attenzione
Trattiamo se TSH>10 o tra 4.5 e 10 mU/L ma con gozzo e segni e sintomi ipotiroidismo
MIGLIORANO solo i bambini con TSH elevatissimo, la terapia non ha troppo effetto sulla statura sennò
°Cushing nei bambini con disturbo della crescita
Presentano bassa statura, aumento di peso e alterazioni dello sviluppo puberale
L’algoritmo è simile negli adulti ma hai magic prevalenza degli ACTH indie, tipo adenoma surrenalico o iperplasia
°Test provocativi per dx di disturbo della crescita dipendente da GH scarso
Li puoi fare in 3 modi, stimoli GH
1. Con esercizio fisico, ma di difficile standardizzazione
2. Con ipoglicemia ma test pericoloso
3. Con GHRH e arginina o solo arginina
in particolare
>20ng/ml (N se GHRH e aa),con 1mcg/kg IV fino a 50mcg + arg 0,5 g/kg max 40 gr rischi di sottostimare
> 8 ng/ml (N se a), con 0.5 g/kg fino a 40 g
Ma sono comunque stimoli non fisiologici, ampia variabilità nel dosaggio Gh, scarsa ripoducibilità
°Per quale valore di IGF sospettiamo un difetto di GH?
<100ng/ml
°Se il Test di stimolo del GH risulta normale ma noi siamo sicuri che sia colpa del GH, che facciamo?
1Valutiamo la secrezione spontanea di GH
Se è patologica, è un deficit neurosecretorio
2Se è N, vado a valutare l’IGF1 dopo somministrazione di GH
a. Se è N è anomalia molecolare del GH (lo fai in RIA)
b. Se è patologico è sindrome di Larson
che, recappiamo, presenta N GH e recettore mutato e tessuti resistenti
°Deficit di GH nell’adulto
Sintomi:
aumento massa grassa, diminuzione massa magra, riduzione forza muscolare, alterazioni psicologiche (SARA)
Segni:
sovrappeso e obesità, cute secca e sottile, dislipidemie,, diminuzione della densità ossea
DX:
GHRH e ARGININA
°Quali sono i fattori che stimolano e inibiscono la PRL?
1-Dopamina inibisce (di conseguenza antidopaminergici aumentano)
2-TRH aumenta PRL (obv non lo puoi dosare ma dosi il TSH che è aumentato uguale)
3-Stress, suzione al capezzolo, sonno aumentano PRL
4-Estrogeni aumentano PRL
°Quanti aa ha la PRL?
198aa
°Iperprolattinemia patologica
- Idiopatica
- PRLoma
- Altri adenomi ipofisiari che interrompono il segnale dopaminergico (modesti incrementi) [deviazione peduncolo ipofisario]
- Ipotiroidismo (aumento TRH che aumenta il PRL)
°Precipitazione con PEG
La fai per escludere macroprolattinemia, che è il precursore della PRL rilasciato fisiologicamente in alcuni soggetti
Utilizzo Glicole polietilenico, che fa precipitare le proteine che pesano più di 100D
°Qual è la risposta fisiologica dell’organismo alla disidratazione?
Aumento della pressione osmotica del sangue
Acqua viene richiamata all’esterno della cellula
Attivazione dei recettori inibiti dallo stiramento della
membrana plasmatica e secrezione ADH da parte dei
neuroni ipotalamici
Attivazione sequenza ADH → recettori V2→ acquaporina a livello del dotto collettore
Maggiore riassorbimento di acqua
Urine concentrate 3-4 più della concentrazione salina plasmatica
°Come eseguiamo e perchè un test di disidratazione?
Per distinguere da polidipsia psicogena
Pz a digiuno e senza bere da mezzanotte della sera prima.
Valutiamo peso specifico delle urine, osmolarità, elettroliti plasmatici (Na e K), peso del pz, ADH.
Il pz con DI probabilmente non riuscirà a completare il test, continuano a perdere urine disidratandosi e aumentando la concentrazione di Na. Possono perdere fino al 3-5% del peso. L’ADH sarà basso anche post deprivazione sodio.
