HPIM 143. Agentes antiplaquetários, anticoagulantes e fibrinolíticos Flashcards
Qual o mecanismo de ação do AAS?
- Inibição irreversível da COX-1 plaquetária (síntese de TXA2)
- Em altas doses - Inibição da COX-2 nas células endoteliais e inflamatorias
Quais as indicações do AAS?
- Prevenção primária - risco anual de EAM > 1%
- > 40 anos + > 2 FR para DCV
- H > 45 anos ou M>55 anos + 1FR DCV
- Prevenção secundária
- DAC
- DCV
- DAP
Qual a diferença do efeito da AAS nos homens e mulheres?
Igualmente eficaz
H : EAM
M: AVC
A eficácia do AAS depende do dose?
Não (maioria 75-100mg/dia)
Os efeitos adversos do AAS dependem da dose?
Sim
Qual o risco global de hemorragia com AAS?
- 1-3% por ano
- > 2-3x se administrado com outros antiplaquetarios ou anticoagulantes
- Erradicação de H.pylori ou IBP podem diminuir o risco em doentes com DUP
Como se caracteriza a alergia ao AAS?
- Não administrar em doentes com historia de broncoespasmo
- 0.3% da população
- Mais comum: urticária ou asma crónica, +++ se polipos nasais ou rinite cronica
Quais os efeitos das doses excessivas de AAS?
Toxicidade hepática e renal
Quais as potenciais causas de resistencia ao AAS?
- Falta de adesão ao tratamento
- Má absorção
- Interação medicamentosa com ibuprofeno
- Hiperexpressão da COX-2
Qual o alvo dos antagonistas dos receptores de ADP?
P2Y12
Quais as indicações para antiagregação dupla (AAS + Clopidogrel)?
- Stents
- Metálico - 1 mês
- Revestido - 1 ano
- Angina instável
- < risco relativo 20%
Apenas quando há benefício inequivoco!!
Em que situações a antiagregação dupla (AAS + Clopidogrel) não se mostrou superior ao tratamento isolado?
- AVC isquémico agudo - clopidogrel
- Prevenção primária em doentes com risco CV - AAS
Qual o aumento anual do risco de hemorragia com antiagregação dupla (AAS + Clopidogrel)?
2%
Quais as diferenças entre o clopidogrel e o prasugrel em doentes com SCA submetidos a ICP?
- Prasugrel:
- < morte CV, EAM e AVC; < Trombose de stent
- > hemorragia fatal ou potencialmente fatal
Quais as diferenças entre o clopidogrel e o prasugrel em doentes com angina instável ou EAMSST?
Prasugrel não diminuiu morte CV, AVC ou EAM
Em que doentes está indicado o uso do prasugrel?
ICP (+ AAS < 100mg/d)
Em que doentes está CI o prasugrel?
Doença cerebrovascular (AVC/AIT prévio)
Em que doentes se deve evitar o prasugrel?
Idosos > 75 anos
Em que doentes o prasugrel deve ser usado com cuidado?
Peso < 60 kg
Comprometimento renal
Quais as doses recomendadas de clopidogrel?
Dose de ataque: 300 mg
75 mg/dia
Quais as doses recomendadas de prasugrel?
Dose de ataque: 60 mg
10 mg/dia ou 5mg/dia de <60 kg ou > 75 anos
Quais os efeitos adversos das tienopiridinas?
- Hemorragia +++
- Interrupção 5-7 dias antes de Cx de grande porte!
- Se hemorragia grave - transfusão de plaquetas
- Neutropenia, trombocitopénia ou PTT raros
Quais os mecanismos reconhecidos de resistência ao clopidogrel?
- Polimorfismo CYP2C19
- CYP2C19* 1 wt
- CYP2C19* 2 (perda de fx) - redução da inibição plaquetária e aumento da taxa de eventos CV
- Toma concomitante de IBP (inibidores CYP2C19 )
Qual a % de individuos resistentes ao clopidogrel (portadores do alelo com perda de fx)
- 50% asiáticos
- 30% afrodescendentes
- 25% caucasianos
Os polimorfismos CYP2C19 interferem com a ativação do prasugrel?
Não
O perfil farmacogenetico pode ser util para identificar doentes resistentes ao clopidogrel?
Sim. Estudos foram negativos
Qual a diferença entre o ticagrelor e as tienopiridinas?
- Não exige ativação metabólica - Início e fim de ação + rapidos
- Inibição reversível do P2Y12 - inibição previsível
Ticagrelor vs clopidogrel
Ticagrelor:
- < morte CV, AVC e EAM
- < mortalidade CV e EAM
- = AVC
- = taxa de hemorragia major
- > ao clopidogrel na SCA + ICP e Cx cardiaca
Preferência do Ticagrelor, +++ doentes de alto risco
Quais as doses recomendadas de ticagrelor?
Dose de ataque: 180 mg
90mg 2x/dia ( + AAS <100mg/dia)
*sem necessidade de ajuste à função renal
Em que doentes a fazer ticagrelor é necessaria precaução?
- Doença hepatica
- Indutores/inibidores do CYP3A4
Quais os efeitos adversos do ticagrelor?
- Hemorragia
- Dispneia 15% - autolimitada
- Pausas ventriculares assintomáticas
Quais as medidas para reduzir o risco de hemorragia com o ticagrelor?
- Suspender o fármaco 5-7 dias antes de cx de grande porte
- Transfusão de plaquetas não é eficaz
Qual a utilidade clinica do dipiridamol?
Dipiridamol + AAS em baixa dose :
Prevenção de AVC em doentes com historia de AIT
Qual o mecanismo de ação do dipiridamol?
- > AMPc ⇒ < Cálcio intracelular ⇒ < ativação plaq.
- Inibição da fosfodiesterase (que decompoe o AMPc em AMP)
- Inibição da recaptação de adenosina
O dipiridamol é superior ao clopidrogrel na prevenção do AVC?
Não
Em doentes com DAC - usar clopidogrel
Quais os efeitos adversos do dipiridamol?
Efeito vasodilatador:
- Precaução da DAC
- Queixas GI, rubor, tonturas e hipotensão
Qual a principal indicação dos antagonistas Gp IIb/IIIa?
SCA
Abciximabe
- Fragmento Fab de um Ac monoclonal humanizado
- Não é específico do GIIa/IIIa. Inibe avB3 (vitronectina) e aMB2 (Integrina leucocitária)
- Acção: antiplaquetario, anti-inflamatória e/ou anti-proliferativa
- T 1/2 longo (até 2 semanas)
- Sem depuração renal
- Indicação: ICP, +++ se não tratados previamente com antagonista do ADPr
Eptifibatide
- Molécula sintética - incorpora KGD
- Específico do GIIa/IIIa.
- Acção: antiplaquetario
- T 1/2 curto
- Depuração renal (reduzir 1ug/kg/min se Cl < 50ml/min)
- Indicação: ICP, +++ se ão tratados previamente com antagonista do ADPr; pode ser usado em doentes de alto risco com angina instavel
Tirofiban
- Molécula sintética - mimético de RGD
- Específico do GIIa/IIIa.
- Acção: antiplaquetario
- T 1/2 curto
- Depuração renal (reduzir a metade se ClCr < 30ml/min)
- Indicação: doentes de alto risco com angina instavel
Qual a via de administração dos inibidores GIIb/IIIa?
Bólus iv + infusão
Quais os efeitos adversos dos inibidores GIIb/IIIa?
- Hemorragia
- Trombocitopénia (induzida por Ac)
- Abciximabe 5% - grave em 1%
- Eptifibatide e Tirofiban - 1%
Cangrelor
- Inibidor reversível do P2Y12
- T 1/2 3-6 min
- via IV
- Vantagem relativamente ao clopidogrel dose de ataque durante ICP
- < rr 19%
- < 40% no risco de trombose sem aumento do risco de hemorragia
- Em revisão
Vorapaxar
- Antagonista do PAR-1 (receptor de trombina nas plaquetas)
- T 1/2 200h
- Via oral
- > Risco hemorrágico (> HIC)
Em que doentes pode ser considerado o vorapaxar?
- < 75 anos
- Sem AVC/AIT prévios
- Peso > 60kg
Qual o mecanismo de ação da Heparina?
Ativação da antitrombina ⇒ Aceleração da taxa em que a antitrombina inibe a trombina e o FXa
Qual o minimo de unidades sacaridicas para interligar a trombina e a antitrombina?
18 unidades
Qual a razão de inibição antifactor Xa / antifactor II pela heparina?
1:1
Que propriedade do FXa pode contribuir para a actividade antitrombotica da Heparina?
O TFPI é dependente do factor Xa
De que depende a depuração de heparina?
Dose (ligação às celulas endoteliais)
Dose baixa - t1/2 curto
Dose elevada - t1/2 + longo
Qual a t1/2 plasmático da heparina?
30-60 min (se bolus 25 iv ou 100U/kg)
É possivel prever a resposta a doses fixas/ajustadas de heparina?
Não
Como é monitorizado o tratamento com heparina?
apTT ou anti- FXa
Quais os niveis terapeuticos da heparina?
2-3x apTT
ou
anti-FXa: 0.3-0.7 U/ml
Como se define resistência à heparina?
Necessidade de > 35 000 U/dia para alcançar nivel terapêutico de apTT
Qual a % de doentes resistentes à heparina?
25%
Quais as explicações para a discrepância entre os niveis de apTT e FXa na terapeutica com heparina?
- Niveis plasmáticos > de fibrinogénio e FVIII (reagentes de fase aguda) < o apTT, mas não têm efeito nos niveis de FXa
- Deficiência congénita ou adquirida de antitrombina ou niveis alto de proteinas de ligação à heparina - necessitam de altas doses de fármacos para nivel terapeutico
Qual a dose profilática de Heparina?
Dose fixa de 5.000U SC 2-3x/dia
É necessária monitorização da coagulação com doses profilaticas de heparina?
Não
Quais as doses terapêuticas de Heparina?
- SCA
- 5000U ou 70U/kg + 12-15U/kg/h
- TEV
- 5000U ou 80U/kg + 18U/kg/h
São necessarias > dose no TEV, devido à maior quantidade de fibrina
A que corresponde 1 USP?
Concentração de heparina que impede a coagulação de 1ml de plasma de carneiro citrato durante 1h apos adição de cálcio
Quais as limitações farmacocinéticas da heparina?
- Ligação às celulas endoteliais e macrófagos- depuração dependente da dose
- Ligação aos macrófagos - depuração extrarrenal
- Ligação às proteinas plasmáticas - resposta anticoagulante variável; resistência à heparina
Quais as limitações biofísicas da heparina?
- Incapacidade do complexo heparina-antitrombina inibir o FXa ligado às plaquetas ativadas (complexo protrombinase) e a trombina ligada à fibrina
- Neutralização da heparina pelo PF4 libertado nas plaquetas ativadas - actividade < junto a trombos ricos em plaquetas
Quais os principais efeitos adversos da heparina?
- Hemorragia
- Trombocitopénia
- Osteoporose
- > transaminases
Quais os factores de risco para hemorragia associada à heparina?
- > doses
- fármacos fibrinolíticos ou antiplaquetarios
- cirurgia ou trauma
Qual o antidoto da heparina?
Sulfato de protamina IV
1mg/100U
Em que doentes é mais comum a TIH?
- Mulheres
- Doentes cirurgicos
- Neoplasias
Que tipo de trombose é mais comum na TIH?
- TV (TVP e/ou TEP) > Trombose arterial
Qual o exame + especifico da TIH?
Ensaio de libertação da serotonina
Quando pode ser instituida varfarina na TIH?
- Após resolução da trombocitopénia
- Deve ser mantido inibidor directo da trombina ou fondaparinux ate que a varfarina alcance nível terapêutica durante pelo menos 2 dias
‘Qual o efeito da heparina na DMO?
- Doses terapêuticas > 1 mês ⇒ < DMO
- < DMO - 30% dos doentes com tx a longo prazo - 2-3% fracturas vertebrais sintomáticas
‘Qual o efeito da heparina nos niveis de transminases?
- Elevação discreta sem aumento da bilirrubina
- Normaliza com suspensão do fármaco
Qual o peso molecular da HBPM?
5000
Qual o mecanismo de ação da HBPM?
HBPM catalisa inibição do FXa pela antitrombina > inibição da trombina
Qual a razao de atividade antifactor Xa: antifactor IIa?
2:1 - 4:1
A depuração da HBPM depende da dose?
Nao
Qual o t1/2 da HBPM?
4h
Quais as diferenças da HBPM vs HNF?
- Depuração nao dependente da dose
- t 1/2 + longo: 4h
- Depuração renal
- Resposta anticoagulante + previsivel
- Resistencia rara
O tratamento com HBPM requer monitorização da coagulação?
Raramente.
Excepções :
- IR (ClCr < 50 ml/min)
- Obesidade
- Gravidez (3T+++)
- Alto risco:
- Valvulas cardiacas mecanicas
- Doses terapeuticas em lactentes e crianças
Quais os niveis terapeuticos do FXa no tx com HBPM?
- 5-1.2 U/ml > 3-4h
- 2-0.5 u/mL - doses profiláticas
Quais as doses de HBPM?
Profilaxia:
4000-5000U SC 1x/dia ou 2500-3000 SC 2x/dia
Tratamento:
TEV: 150-200 U/kg 1x/dia ou 100U/kg se 2x/dia
Angina Instável: 100-120 U/kg 2x/dia
O sulfato de protamina é eficaz para a HBPM?
Não neutraliza completamente a atividade antiacoagulante porque se liga apenas às cadeias + longas (reverte apenas parcialmente a atividade do FXa)
A TIH é mais comum com que tipo de heparina?
HNF
A HBPM liga-se menos às plaquetas e provoca menos libertação de PF4
A HBPM pode ser utilizada para tratar a TIH pela HNF?
Não
Quais as indicações do fondaparinux?
- Profilaxia das tromboses em doentes gerais, cirurgicos e ortopédicos de alto risco
- Tratamento inicial do TEV e SCA (Europa)
Qual o mecanismo de ação do fondaparinux?
- Inibição do FXa pela antitrombina
- Não aumenta a taxa de inibição da trombina
Qual o t1/2 do fondaparinux?
17h
Quais as CI ao fondaparinux?
ClCr < 30ml/min (depuração renal)
Quais as caracteristicas farmacocinéticas do fondaparinux?
- Depuração independente da dose
- Depuração renal
- t 1/2 = 17h
- Resposta anticoagulante previsível
Quais as doses recomendadas de fondaparinux?
- Prevenção de TEV: 2.5mg/dia
- Tratamento inical de TEV: 7.5 mg/dia (tão eficaz como HNF ou HBPM)
Qual o risco do fondaparinux em doentes com SCA com necessidade de ICP?
Risco de trombose do cateter
Qual o principal efeito adverso do fondaparinux?
Hemorragia
Existe antidoto para o fondaparinux?
Não
Quais as formas recombinantes das hirudinas?
Lepirudina e desirudina
Quais as indicações da lepirudina e desirudina?
Lepirudina - tratamento de TIH
Desirudina - profilaxia da trombose apos artroplastia da anca
Quais as vias de administração da lepirudina e desirudina e respetivos t 1/2?
- Lepirudina (iv ou sc) - 60 min
- Desirudina (sc) 2-3h
Qual a principal complicação do tratamento com lepirudina?
Desenvolvimento de Ac anti-fármaco - hemorragia em alguns doentes
Como é feita a monitorização da lepirudina?
- apTT - > 1.5-2.5x o normal
- Tempo de coagulação com ecarina - não esta padronizado
A desirudina requer monitorização?
Não
Qual o mecanismo de ação do argatroban?
Inibidor univalente direto da trombina (liga-se ao local ativo da trombina)
O argatroban sofre depuração renal?
Não
Qual o tipo de metabolismo do argatroban?
Hepatico
Qual o fármaco indicado em doentes com TIH e IR?
Argatroban
Qual o fármaco indicado em doentes com TIH e IH?
Lepirudina
Como e monitorizado o efeito anticoagulante do argatroban?
apTT = 1.5-3x (<100s)
Prolonga o INR
O Argatroban prolonga o INR, o que complica a transição para a varfarina. Como se pode contornar este problema?
- Niveis de FX ativado para monitorizar a varfarina
- Interromper argatroban 2-3horas antes de medir INR
Qual o t 1/2 da bivalirudina?
25 min (a + curta)
Quais as indicações da bivalirudina?
- ICP
- TIH
Como é feita a monitorização da bivalirudina?
Tempo de coagulação ativada
apTT (doses menores)
Qual o mecanismo de ação da varfarina?
Inibição da VKOR - Bloqueio da carboxilação - Proteinas parcialmente carboxiladas têm atividade biologica reduzida ou nula
De que depende o efeito antitrombotico da varfarina?
Redução dos níveis funcionais de:
- FX - semivida 24h
- Protrombina - semivida 72h
Qual a implicação clinica do efeito tardio da varfarina?
Tratamento inicial concomitante com anticoagulante de ação rápida (HNF, HBPM ou fondaparinux) em doentes com trombose estabelecida/alto risco de trombose durante pelo menos 5 dias
Qual a farmacocinética da varfarina?
- Absorção rapida e quase completa GI
- Pico 90 min
- t 1/2 = 36-42h
- 97% ligação à albumina (inativa)
Onde é metabolizada a varfarina?
Fígado (S-varfarina CYP2C9)
Que variantes da CYP2C9 codificam uma enzima com atividade reduzida? Qual a implicação clinica?
CYP2CP*2 e CYP2C9*3
Necessitam de doses + baixas de varfarina e têm maior risco de hemorragia
Como se distribui a frequencia dos alelos CYP2C9*2 e CYP2C9*3?
Caucasianos (25%) > Afrodescendentes> Asiáticos
Qual a necessidade de diminuição das doses de varfarina em doentes com variantes da CYP2C9?
Heterezogitocos - 20-30%
Homozigoticos - 50-70%
Que outros polimorfismos podem influenciar a resposta à varfarina?
VKOR (Haplotipos não A)
+ prevalentes que variantes CYP2C9
Qual a prevalência dos polimorfismos VKOR?
Asiáticos > caucasianos > afro-descendentes
Os polimorfismos VKOR representam que % da variabilidade nas necessidades de dose de varfarina?
30%
Que factores influenciam o efeito anticaogulante da varfarina?
- Factores genéticos
- Dieta
- Fármacos
- Doença
- Ingestão dietetica de vit K
Qual o INR alvo?
- INR 2-3
- Excepção: valvulas mecanicas cardiacas (+ mitral, aórtica): INR 2.5-3.5
Qual a dose inicial de Varfarina?
5-10 mg (doses + baixas se polimorfismos CYP2C9 ou VKORC1)
O que reflecte o prolongamento inicial do INR?
< niveis funcionais de FVII
Quando está recomendado passar a monoterapia com Varfarina?
- INR estável > 2 dias
- Após 5 dias de anticoagulaçao parentérica
Quando deve ser feita monitorização do INR?
Cada 3-4 semanas mesmo de doente estável
+ frequente/ se adição de outros fármacos
Quais as medidas para controlo de hemorragia em doentes tratados com varfarina?
Vitamina K:
- INR 3.5-10 e assintomáticos: suspender varfarina
- INR > 10 : Vitamina K oral 2.5-5 mg ou 5-10mg
- Hemorragia grave: 5-10 mg VitK por infusão iv lenta + PFC (reposição de proteinas dependentes da Vit.K )
CCP:
- Hemorragia potencialmente fatal
- Necessidade de correção rapida do INR se cirurgia ou intervenção urgente
- Incapacidade de tolerar a carga de volume do PFC
Qual a complicação cutânea rara do tratamento com varfarina?
Necrose cutânea
- 2-5d após inicio do tratamento
- Lesões nas coxas, mama, nádegas e dedos dos pés
- Biopsia - trombos na microcirculação
Em que doentes ocorre necrose cutânea induzida pela Varfarina?
Défices congénitos /adquiridos de proteina C ou S
Qual o tratamento da necrose cutânea induzida pela Varfarina?
- Interrupção da varfarina + Vitamina K
- Anticoagulante alternativo - HNF ou HBPM (se trombose)
- Concentrado de proteina C ou PFC (se défice de proteina S)
- Enxerto de pele
Quais as consequencias do uso da varfarina na gravidez?
- Embriopatia (1ºT +++): hipoplasia nasal e epifises pontilhadas
- Anomalias do SNC
- Hemorragia fetal (HIC)
A varfarina é segura durante o aleitamento materno?
Sim
Qual o IRN alvo em doentes com SAAF?
INR 2-3
Como pode ser feita monitorização terapeutica da varfarina em doentes com anticoagulante lupico que > INR?
Factor X
Quais as recomendações em doentes com necessidade de cirurgia a tomar varfarina?
- Baixo risco - não suspender Varfarina
- Risco moderada/elevado de hemorragia - interromper 5 dias antes do procedimento
- Alto risco de trombose (valvulas mecanicas) - 1-2 injecções SC diárias de HBPM quando INR <2 - Última dose 12-24 antes do procedimento
Quais as características dos NOACs?
- Início e fim de acção rápidos
- Semi-vidas que permitem administração 1-2x/dia
- Nível de anticoagulante previsível
- Doses fixas sem necessidade de monitorização
Qual o perfil beneficio-risco dos NOACs relativamente à varfarina?
Favorável
Quais os NOACs aprovados para a prevenção de AVC na FA nao valvular?
Dabigatrano
Rivaroxabano
Apixabano
Quais os NOACs aprovados para a profilaxia da trombose após artroplastia eletiva de anda e joelho?
Rivaroxabano
Apixabano
Quais os NOACs aprovados para o tratamento de TVP e TEP?
Rivaroxabano e Dabigatrano
Quais as doses de apixabano na prevenção do AVC?
5 mg 2x/dia
< 2.5 mg 2x/dia se:
Cr> 1,5mg/dl, > 80 anos ou < 60 kg
Quais as doses de rivaroxabano na prevenção do AVC?
20 mg 1x/dia
15 mg 1x/dia se ClCr 15-49 ml/min
Quais as doses de dabigatrano na prevenção do AVC?
150 mg 2x/dia
75 mg 2x/dia se ClCr 15-30ml/mil
Quais os meios de avaliação qualitativa do efeito anticoagulante dos NOACs?
- Inibidores Xa: TP
- Apixabano tem pouco efeito TP - anti-Xa
- Dabigatrano: aPPT
Quais os meios de avaliação quantitativa do efeito anticoagulante dos NOACs?
- Inibidores Xa: Ensaio cromogénico anti-Xa
- Dabigatrano: TT diluído
Quais os efeitos adversos dos NOACs?
- Hemorragia
- < HIC que a varfarina
- > HGI
-
Dispepsia 10% com dabigatrano
- diminui com alimento
Quais as recomendações para os NOACs em doentes submetidos a cirurgia?
- Suspender 1-2 dias antes em procedimento risco moderado/elevado
- > dias se IR
- Avaliação da atividade anticoagulante
Quais as medidas para controlo de hemorragia em doentes sob NOACs?
- Hemorragia ligeira - suspender fármaco
- Hemorragia grave
- Reanimação com líquidos e hemoderivados
- Testes de coagulação - extensão da anticoagulação
- Função renal - meia vida do fármaco
- Carvão ativado oral - se ultima dose < 2-4h
- Hemorragia potencialmente fatal
- CCP ou FVIIa - evidência limitada
- Diálise - dabigatrano
Os NOACs sao seguros na gravidez?
Não
Como atuam os fibrinoliticos?
Conversão do plasminogénio em plasmina
Qual o beneficio mais evidente da alteplase em relação à estreptoquinase?
- < mortaliddade por EAM: < 75 anos, EAM anterior e <6h apos inicio dos sintomas
Quais os resultados comparativos entre a alteplase e a tenecteplase?
Tenecteplase:
- = mortalidade
- =HIC
- < Hemorragia extracerebral
- < transfusões sanguineas
Quais os novos fibrinolíticos em investigação?
Desmoteplase
Alfimeprase