HPIM 131. Policitémia Vera e outras doenças mieloproliferativas Flashcards
Quais as características comuns das neoplasias mieloproliferativas?
1) Origem numa célula progenitora hematopoiética MULTIPOTENTE 2) Superprodução de um ou mais elementos do sangue SEM DISPLASIA 3) Predileção pela hematopoiese extramedular, mielofibrose e transformação em leucemia aguda
Qual o fenótipo associado à LMC, LNC e LEC?
Fenotipo mieloide
Que caracteristica domina na PV, MFP e TE?
Hiperplasia megacariocítica ou eritróide
Qual a base da heterogeneidade fenotípica nas doenças mieloproliferativas?
Genética
Quais as principais diferenças na Hx natural entre a LMC, LNC, LEC e a PV, MFP e TE?
- LMC, LNC, LEC
- Anos
- Alta taxa de transformação leucémica
- PV, TE, MFP
- Décadas
- A tranformação leucémica na PV e TE é incomum na ausência de exposição a fármacos
Como se caracteriza a nível celular a PV?
- Disturbio clonal (célula multipotente)
- Acumulação de eritrócitos, granulócitos e plaquetas fenotipicamente normais na ausência de estimulo fisiologico identificavel.
Como se caracteriza a epidemiologicamente a PV?
- A mais comum das neoplasias mieloproliferativas (2,5/100 000)
- > com a idade (10/100 000)
- Predomínio entre o sexo feminino
- Transmissão familiar não é frequente
Qual a etiologia da PV?
Desconhecida
Que alterações cromossómicas foram documentadas em 30% dos doentes com PV?
Deleção 20q, Trissomia do 8 e 9
Qual a anomalia citogenética consistentemente associada à PV?
Nenhuma
Qual a mutação com papel central na PV?
JAK2 V617F
Qual o papel fisiológico da JAK2?
- Proliferação e diferenciação celular
- Resistência à apoptose
Qual a consequência da ausência de JAK2?
Anemia grave e morte
Quais as consequências da ativação constitutiva da JAK2?
- Hipersensibilidade à EPO
- Formação de colónias independentes da EPO
- Diferenciação terminal rápida
- > Bcl-x
- Resistência à apoptose
A JAK2 atua em que receptores?
EPO e TPO
Qual a anormalidade citogenética mais comum na PV?
Perda de heterozigotia no braço curto do cr 9 (pela recombinação mitótica)
Qual a mutação em doentes que nao expressam JAK2 V617F?
Mutação no exao 12 da JAK2
Os doentes com mutação JAK2 V617F são clinicamente diferentes daqueles que não a têm?
Não
Os heterozigóticos do JAK2 V617F diferem clinicamente nos homozigóticos?
Não
A JAK V617F é responsável por que caracteristica bioquimica específica?
> fosfatase alcalina leucocitária
O que sugere a ausência de diferenças clínicas entre individuos com JAK2 V617F e sem esta mutação?
- JAK2 V617F não pode ser o unico responsável pelo fenótipo
- Provavelmente não é a lesão inicial nas 3 NMPs
O JAK2 V617F isoladamente é suficiente para causar PV?
Não
Qual a relação entre o JAK2 V617F e a evolução de PV para TE e MFP?
JAK2 V617F
Essencial para transformação PV ► TE
Não é essencial para transformação PV ► MFP
Que sintoma distingue a PV das restantes causas de eritrocitose?
Prurido aquagénico
Quais as manifestações clínicas de eritrocitose?
- Hiperviscosidade = sintomas neurológicos (cefaleias, zumbidos, vertigem, AITs)
- HTA
-
Trombose arterial e venosa (pode ser forma de apresentação)
- TV intra-abdominal: mulher jovem +++
- Hipermetabolismo, hiperuricémia e cálculos de ácido urico
Quais os sintomas provocados pela trombocitose?
- Estase vascular:
- Isquemia digital
- Hematomas, epistaxis, hemorragia GI
- UP
- Eritomelalgia > agregação plaquetária
Qual a forma mais comum de apresentação da PV?
Descoberta acidental de > Hb ou Htc no hemograma
A PV associa-se a esplenomegália maciça?
Sim
Como se distingue a eritrocitose absoluta da eritrocitose relativa (Sínd. Gaisbock)?
- Massa eritrocitária
- Volume plasmático
A partir de que valores de Hb e Htc é possivel distinguir eritrocitose verdadeira de relativa?
- Hb > 20 g/dl
- Htc > 60%
Quais as diferenças entre a PV e as outras causas eritrocitose verdadeira?
- Expansão do volume plasmático (exclusivo na PV) - pode mascarar > da massa eritrocitária
- EPO normal ou diminuída
Qual a abordagem dx alternativa para a eritrocitose quando o massa eritrocitaria e o volume plasmatico não estão disponiveis?
Ensaio para mutações JAK2
Nível sérico normal de EPO exclui PV?
Não
O que sugere um aumento da EPO?
Causa secundária de eritrocitose
Quais os outros estudos laboratorais que podem ajudar no dx de PV?
- Hemograma, VGM, RDW
Quais as causas de eritrocitose microcítica?
- Traço talassémico
- Eritrocitose hipóxica
- PV
Como se encontra o RDW para cada causa de eritrocitose microcítica?
- Traço talassémico - RDW normal
Eritrocitose hipóxica > RDW
PV > RDW
O aspirado e a biopsia de MO são uteis no diagnostico de PV?
Não. Podem ser normais ou indistinguiveis de TE ou MFP.
A ausência de marcador citogenético exclui o diagnóstico de PV?
Não
Qual a causa da maior incidência de UP?
> incidência de H.Pylori na PV
Quais as complicações da esplenomegália na PV?
- Enfarte esplénico doloroso
- HTPortal
- Caquexia progressiva
A que se devem os sintomas contitucionais na PV?
> citocinas
A que se deve o prurido aquagenico na PV?
Ativação de mastócitos pela JAK2
Qual a importancia de mielofibrose na PV?
- Processo reativo, reversível, sem importância no px
- 15% - hematopoiese extramedular, hepatoesplenomegália, anemia dependente de transfusão - falencia da celula hematopoiética
Que doentes com PV são particularmente susceptiveis a eventos trombóticos?
Aqueles com esplenomegália maciça?
O que significa um nível normal de Hb ou Htc num doente com PV e esplenomegália?
Massa eritrocitária aumentada
Qual a complicação mais significativa da PV?
Trombose (eritrocitose)
Como evolui geralmente a PV?
Processo indolente, curso clínico em décadas
Como se controla a trombose associada à PV?
- Flebotomia (Hb 14g/dl, Ht 45% no homem, Hb 12g/dl, Htc 42% mulher)
- Redução da hiperviscosidade + expansão do volume plasmático
- Manutenção da massa eritrocitária na faixa normal + estado de depleção de ferro (intervalos de 3 meses)
- Anticoagulantes se trombose
- Salicilatos não estão indicados
Qual o tratamento da hiperuricémia assintomática?
- Assintomática (<10 mg/dl) - não requer terapêutica
- Alopurinol se quimioterapia para a esplenomegália, leucocitose e prurido
Como se controla o prurido na PV?
- Anti-histaminicos e doxepina - intratável
- IFN, PUVA, Hidroxiureia – tratamento paliativo
Em que situações se trata a trombocitose?
Doença adquirida de Von Willebrand
A que fármacos responde normalmente a eritromelalgia?
Salicilatos
Qual o papel do Anagrelide na PV?
- Inibidor da fosfodiesterase– diminui contagem de plaquetas
- Não tem toxicidade medular e tem efeito protector contra a TV - preferível à hidroxiureia
Quais as opções terapêuticas para a esplenomegalia sintomática?
- IFN peguilado (pode induzir remissão hematologica e molecular)
- Ruxolitinib - inibidor inespecífico de JAK2 (< baço e sintomas constitucionais)
- QT
- Esplenectomia
Qual o papel do TMO alogénico da PV?
Não esta definido
A QT pode ser indicada para controlar a massa eritrocitária?
Não (só se nao houver acesso venoso)
Quais as desvantagens da hidroxiureia?
- Nao evita a trombose nem mielofibrose
- Leucemogénica
Quais as características da MFP?
- Fibrose da MO
- Hematopoiese extramedular
- Esplenomegália
Quais as características epidemiológicas da MFP?
- A menos comum das NMPs
- > sexo masculino
- > 6ª década
Qual a etiologia da MFP?
Desconhecida
Qual a anormalidade citogenética específica da MFP?
Nao existe
Quais as anomalias cromossómicas comuns na MFP?
9p, 20q-, 13q-, trissomia 8 ou 9, trissomia do 1q parcial
Quais os genes afetados na MFP? Em que %?
- JAK2 V617F 50%
- Mpl (Trombopoietina) - 5%
- CALR - restante
A mielofibrose correlaciona-se com o grau de hematopoiese extramedular?
Não
Quais os fatores responsáveis pela fibrose na MFP?
- > TGF-B
- Inibição de metaloproteinases
- > Osteoprogeterina (inibe osteoclastos)
- VEGF
Qual a característica particular dos fibroblastos na MFP?
São policlonais
Quais sinais e sintomas específicos de MFP?
Nenhum
Como é geralmente detectada a MFP?
- Muitos assintomáticos à apresentação
- Descoberta de > esplénico e/ou hemograma anormal
Os sintomas constitucionais são comuns da MFP?
Sim
Quais os achados no hemograma de um doentes com MFP?
- Anemia é regra
- Leucócitos e plaquetas N/>
- > FA e LDH
- FAL N/>/
Quais as consequências da hematopoiese extramedular na MFP?
- Ascite
- HTPortal, HTPulmonar ou HIC
- obstrução intestinal ou ureteral
- Tamponamento pericárdico
- Compressão da ME
- Nódulos cutâneos
Como se manifesta o aumento esplénico rápido na MFP?
- Enfarte esplénico doloroso + dor pleurítica
Quais as outras manifestações metabólicas da MFP?
Hiperuricémia e gota
Como se faz o dx de MFP?
Diagnóstico de exclusão
Quais ou achados no ESP num doente com MFP?
- Hematopoiese extramedular
- Dacriócitos
- Eritrócitos nucleados
- Promielocitos e metamielocitos
- NMP
- Leucocitose
- Trombocitose com plaquetas grandes e bizarras
- Mielócitos circulantes
Quais as achados da BMO na MFP?
- MO hipercelular
- Aumento das 3 linhagens - megacarióctos agrupados e com nucleos displasicos +++
Não há anormalidades caracteristicas da MO que distingam a MFP das outras NMPs.
Na MFP o que pode dominar o quadro clínico?
A hematopoiese extra-medular
Que tipo de anormalidades também podem ocorrem na MFP?
Auto-imunes ( imunocomplexos, factores antinucleares, FR, Coombs +)
Que tipo de celulas estao acentuadamente aumentadas na MFP?
CD34+
Qual a importância da análise citogénita na MFP?
- Exclusão de LMC
- Prognóstico: alterações complexas do cariótipo tem pior px
Qual a relação entre o tipo de mutação e o curso clínicos na MFP?
JAK1 V617F 50% - 60& Homozigóticos
- Mais velhos
- Htc mais elevado
MPL 5%:
- Mais anémicos
- Contagens inferiores de leucócitos
CALR
- Curso mais indolente
Qual a hx natural da MFP?
- IMO crescente
- Anemia dependente de transfusão
- Organomegália
Qual a semelhança entre a MFP e a LMC?
Evolução de uma fase crónica para uma fase acelerada com sintomas constitucionais e IMO
Qual a principal complicação da MFP?
Tranformação leucémica (10%)
Em que % dos doentes com MFP há tranformação espontânea em leucemia aguda?
10%
Quais os principais factores px em doentes com MFP?
- Anemia dependente de Transfusão
- Trombocitopénia
- Leucocitose
- Anormalidade citogenéticas complexas
- Sintomas constitucionais
- > 65 anos
- Blastos sanguíneos perifericos > 1%
- Mutações EZH2, ASXL1, SRSF1, IDHI/2
Qual a importancia das mutações Mutações EZH2, ASXL1, SRSF1, IDHI/2?
- FR para morte precoce e tranformação leucémica
- Podem ser mais uteis para avaliação de risco de MFP do que qualquer sistema clínico
Quais as causas de anemia na MFP?
- Eritropoiese ineficaz descompensada por hematopoiese extramedular
- Sequestro esplénico
- Hemodiluição por esplenomegália
- Perda de sangue secundária a trombocitopénia ou HTPortal
- Deficiencia de acido folico
- Inflamação
- Hemólise auto-imune
Como se controla a anemia na MFP?
- EPO e androgénios não são eficazes – EPO pode agravar a esplenomegália e não e eficez quando EPO sérica > 125 Um/L
- Corticóides – podem melhorar a anemia e os sintomas constitucionais
- Prednisona + talidomina em baixa dose também é eficaz
Quais as causas de trombocitopénia na MFP?
- Disfunção da MO
- Sequestro esplénico
- Destruição auto-imune
Como se controla a trombocitopenia na MFP?
Baixa dose de talidomida + prednisona
Qual o problema mais grave e mais dificil de tratar na MFP?
Esplenomegália
Quais as complicações associadas à esplenectomia?
- Trombose da veia mesentéria
- Hemorragia
- Leucocitose rebound e trombocitose
- Hematopoiese extramedular hepatica sem correção da anemia ou trombocitopenia
- Transforação blástica
Quais as outras opções para tratamento da esplenomegália?
- Irradiação – tratamento paliativo (associada a neutropenia, infeção e risco de hemorragia)
- IFN – pode exacerbar IMO
- Ruxolitinib (inib JAK2) – eficaz na < da esplenomegália e no alivio de sintomas constitucionais; prolonga a sobrevida; não influencia a carga de JAK2 V617F
- TMO alogénico - curativo (jovens +++)
Qual a etiologia da TE?
Desconhecida
Como se manifesta clinicamente a TE?
Superprodução de plaquetas sem uma causa definível
Qual a incidência da TE?
Rara: 1-2/100 000
Em que sexo é + comum a TE?
Feminino
Existe algum marcador clonal capaz de distinguir a TE das causas reactivas?
Não
Quais as causas familiares de trombocitose?
- Mutação MPL
- Superprodução de TPO - forma nao clonal benigna
Em que idade ocorre a TE?
Qualquer idade
Qual a % de doentes com TE que apresenta a mutação JAK V617F?
50%
De que factores dependem as células progenitoras megacariocíticas para a sua proliferação?
- TPO
- IL-3
- Factor da células estaminal
- SDF-1
De que factores dependem os megacariocitos para a sua maturação?
TPO
O que faz dos megariocitos células unicas?
Reduplicação endomitótica do genoma
Qual a correção entre a contagem de plaquetas e a atividade da TPO plasmática?
Correlação inversa
Quais as diferenças entre a TPO e a EPO?
TPO:
- Produzida de maneira constitutiva
- O nivel plasmatico de TPO é regulado pelo pool de células progenitoras
- Além de > a proliferação das células-alvo, a TPO > a reactividade das plaquetas
- > sobrevida das celulas estaminais hematopoieticas multipotentes na
Como foi estabelecida a natureza clonal da TE?
Expressão da isoenzima G6PD em pacientes hemizigóticos
A TE pode ser herdada?
Sim
Qual a mutação presente na maioria dos doentes JAK2 V617F negativos?
CALR
Qual o sinal/sintoma especifico da TE?
Nenhum
Quais os sintomas mais comuns de TE?
- Hemorragia - hematomas
- Trombose microvascular: eritromelalgia, enxaqueca ocular, AIT
- Esplenomegália ligeira
Na TE há esplenomegália maciça?
Não
Quais os achados laboratoriais na TE?
- Anemia é incomum
- Leucocitose neutrofílica
- Hiperk+ (artefacto por agregação plaquetária)
- SatO2 arterial imprecisas
- TP e apTT normais
- TH e alteração da agregação plaquetária alterados
- ESP: > nº e tamanho das plaquetas
Qual a anormalidade da fx plaquetária caracteristica de TE?
Nenhuma
A fx plaquetaria pode prever o risco de hemorragia ou trombose na TE?
Não
A aspiração da MO é dificultada pelo aumento de reticulina da TE?
Não. (pelo grande numero de plaquetas)
O que significa a ausência de ferro corável na MO?
- Deficiência de Ferro isolada - trombocitose reativa
- Def. Ferro + Hipercelularidade: TE
Em que cromossoma se encontra o gene da TPO?
Cr 3
Em que cromossoma se encontra o gene Mpl?
Cr 1
Qual a importância da avaliação citogenética na TE?
Exclusão de LMC ou SMD (Sindrome 5q-)
Qual o teste preferido em doentes com trombocitose o teste citogenético negativo para Cr Ph?
FISH
Qual o problema de DDx diferencial com a Anemia sideroblastica?
Podem apresentar trombocitose + mutação JAK2
Como se distingue a PV da TE?
Massa eritrocitaria + Volume plasmático
Qual o FR + importante para trombose nos doentes com TE?
Tabagismo
A TE pode evoluir para PV e MFP?
Sim
Como é a sobrevida na TE?
Igual à da população em geral
Que doentes com TE não requerem terapêutica?
Trombocitose assintomática sem FR cardiovasculares
Qual a consequência do > plaquetas 1 x 106?
Doença adquirida de VW
Como se identifica DVW?
< atividade do cofactor ristocetina
Qual o tratamento da DVW adquirida?
Ácido aminocaproico
A plaquetoferese é útil na TE?
Raramente necessária (temporaria e ineficaz)
Quais os farmacos disponiveis para < contagem plaquetaria?
- IFN
- Derivado da quinazolina
- Anagrelide
- Hidroxiureia
Quais os fármacos mais eficazes na prevenção do AIT?
AAS e hidroxiureia
A normalização da contagem de plaquetas evita a trombose arterial e venosa?
Não
Que fármacos aumentam o risco de hemorragia GI?
AAS com o anagrelide
Que fármacos > risco de Leucemia aguda?
Agentes alquilantes, o 32P e a hidroxiureia
