HPIM 133. LMC Flashcards
1
Q
Qual o gene quimerico na LMC?
A
BCR-ABL1
2
Q
Qual a translocação associada à LMC?
A
t(9,22)
3
Q
Como é detectada citogeneticamente a t(9,22)
A
Cromossoma Ph
4
Q
Qual a historia natural da LMC sem tratamento?
A
- Fase indolente ou crónica
- Fase acelerada
- Fase blástica
5
Q
Qual a sobrevida mediana dos doentes com LMC antes da introdução dos TKIs?
A
3-7 anos
6
Q
Qual a taxa de sobrevida aos 10 anos dos doentes com LMC antes da introdução dos TKIs?
A
< 30%
7
Q
Qual a taxa de sobrevida aos 10 anos dos doentes com LMC com o uso de imatinib (TKIs) ?
A
85%
8
Q
A LCM corresponde a que % dos casos de leucemia?
A
15%
9
Q
Em que sexo é mais comum a LMC?
A
Masculino (1.6H: 1M)
10
Q
Qual a idade mediana de dx da LMC?
A
55-65 anos
11
Q
Qual a incidência da LMC?
A
1.5/ 100 000
12
Q
Como varia a incidência de LMC com a idade?
A
- > lentamente com a idade (> 40-50 anos +++)
- 3% antes dos 20 anos
13
Q
Qual a relação entre a incidencia e a prevalência da LMC?
A
- Incidência constante
- >>> prevalência - irá alcançar 35x a incidência = 3 milhoes de doentes?
14
Q
Qual a tx de mortalidade antes e depois dos TKIs?
A
10-20% ⇒ 2%
15
Q
Existe associação familiar na LMC?
A
Não
16
Q
Qual o agente etiológico identificado na LMC?
A
Nenhum
17
Q
A exposição ao benzeno > risco de LMC?
A
Não
18
Q
As infeções virais estão associadas à LMC?
A
Não
19
Q
A LMC é frequente após o tratamento de outras neoplasias com agentes alquilantes e/ou RT?
A
Não
20
Q
Qual a relação entre a radiação ionizante e o risco de LMC?
A
Radiação ionizante (acidentes nucleares, RT para EA ou cancro cervical):
- > risco LMC: pico 5-10 anos (6,3 para bomba atómica); dose-dependente
- Apenas grandes doses podem causar LMC:
- incidência não aumentou apos acidente de Chernobyl
- Nao ha risco > em trabalhadores da industria nuclear e radiologistas
21
Q
Qual a % de casos com t(9,22)
A
> 90%
22
Q
Em que tipo de células ocorre a t(9,22)?
A
Células hematopoiéticas
(mieloides, eritroides, megacariocitos, monocitos, linf B maduros e raramente, linf T)
23
Q
Em que cromossoma se encontra o BCR-ABL1?
A
Cr 22
24
Q
Qual a oncoproteina + comum na LMC?
A
p210 BCR-ABL1
25
Qual a ação da p210 BCR-ABL1?
Tirosina cinase constitutivamente ativa:
* \> proliferação
* \< apoptose
26
A que corresponde a oncoproteina BCR-ABL minor?
p190 BCR-ABL1
27
Em que grupo de doentes é possivel encontrar a p190 BCR-ABL1 ?
* LLA Ph + - 2/3
* Rara na LMC
28
A que se associada a p190 BCR-ABL1 na LMC Ph +?
Pior px
29
Qual a oncoprotéina com sequencia de BCR + longa (micro-BCR)
p230 BCR-ABL1
30
A que se associa a oncoproteina p230 BCR-ABL1?
Evoluação mais indolente
| (Bigger is better)
31
Qual a causa do rearranjo BCR-ABL1?
Desconhecida
32
O BCR-ABL1 é detectado em que % de adultos normais?
25%
33
O BCR-ABL1 é detectado no sangue de que % de lactentes?
5%
34
Em que % de amostras de sangue de cordao umbilical é identificado BCR-ABL1?
0%
35
O BCR-ABL1 é suficiente para causas LMC na maioria dos doentes?
Não
36
Como se define LMC?
* Anormalidades BCR-ABL num doentes com neoplasia mieloproliferativa
37
Quais os métodos capazes de detectar o BCR-ABL1 em doentes com cr Ph não detectavel por citogenética?
FISH e PCR
38
Qual a evolução em doentes com quadro morfológico tipico de LMC sem Cr Ph detectavel?
* Curso semelhante LMC
* Respondem aos TKIs
39
A que grupos diagnosticos pertencem os deontes com caracteristicas morfologicas ou clinicas atipicas?
* LMC atipica
* Leucemia mielomonocitica crónica
40
Qual o curso da doença LMC atipica ou Leucemia Mielomonocitica cronica?
* Não respondem aos TKIs
* Mau prognostico - sobrevida 2-3 anos
41
Quais as mutações associadas a LMC atipica e LNC?
* CSF3R - LNC e LMC atipica
* SETBP1 - LMC atípica
42
Quais as anormalidade cromossómicas associadas à tranformação blástica?
Anormalidades cromossómicas:
* Ph duplo
* Trissomia do 8
* Isocromossoma 17
* del 17p
* 20 q –
43
Quais os eventos moleculares associados à tranformação blástica?
Eventos moleculares:
* TP53
* RB1
* P16
* Runx1
44
Qual a teoria que explica parcialmente a transformação blástica?
Instabilidade genética induzida pela BCR-ABL
45
Em que consiste a transformação blastica subita?
Transformação abrupta em fase blastica em doentes com resposta citogenética
46
Em que doentes ocorre raramente transformação blastica subita?
* Jovens durante os 1º-2º ano de terapeutica com TKI (transformação linfóide +)
47
Qual o mecanismo clinicamente + relevante de resistência aos TKIs?
Mutações **KD ABL1** - impedem ligação ao local catalítico
48
Qual o fármaco com eficácia contra a mutação T315I?
Posatinib (TKI 3ª geração)
49
De que factor dependem os sinais e sintomas de apresentação da LMC?
Acesso aos cuidados de saúde
50
Como se apresenta clinicamente a LMC em doentes com acesso aos cuidados de saúde?
* **50-60%** diagnosticados em exames de rotina
* Sintomas mínimos à apresentação, como fadiga
51
Como se apresenta clinicamente a LMC em doentes sem acesso aos cuidados de saúde?
* Alta carga leucémia : esplenomegália, anemia (dor abdominal e \< peso, fadiga)
* LMC de alto risco
52
Em que fase se encontra a maioria (90%) dos doentes com LMC?
Fase crónica/indolente
53
Quais os sintomas + comum de LMC?
* Manifestações de anemia (fadiga, mal-estar,
* Esplenomegália (saciedade precoce, dor ou massas no QSE)
54
Quais os achados iniciais menos comuns?
* Eventos trombóticos ou vasoclusivos (leucocitose ou trombocitose)
* Diátese hemorrágica - hemorragia GI e retiniana
55
Quais os sintomas na fase acelerada ou blastica?
* Febre inexplicada
* \< peso significativa
* Fadiga intensa
* dor ossea e articular
* Hemorragia
* Eventos trombóticos
* Infeções
56
Qual o achado físico mais comum? Em que % dos casos ocorre?
Esplenomegália (20-70%)
57
Quais os outros achados físicos menos comuns?
* Hepatomegália (10-20%)
* Linfadenopatia (5-10%)
* Doença extramedular (lesões cutaneas ou subcutaneas)
* Complicações CV, AVC, hemorragia
58
O que significa a presença de doença extramedular?
Transformação da LMC (se a biopsia confirmar agregados de blastos)
59
A que se associada a contagem elevada de **basófilos**?
Produção excessiva de histamina:
* Diarreia, rubor e ulceras GI
60
Quais os achados hematológicos na LMC?
* Leucocitose (10-500 x 109) é comum - desvio esquerdo (neutrofilos ++, bastonetes, mielocitos, metamielocitos, promielocitos e blastos)
* \> basófilos e/ou Eo
* Trombocitose é comum
* Anemia 1/3 dos doentes
61
Que % dos doentes com LMC tem anemia?
33%
62
Qual o significado da trombocitopénia na LMC?
Rara:
* Mau px
* Aceleração da doença
* Etiologia não relacionada
63
Em que % dos doentes há oscilações cíclicas das contagens?
25%
64
Quais as anormalidades bioquimicas na LMC?
* \< FAL
* \> vitamina B12
* \> Acido urico
* \> LDH
* \> lisozima
65
Que alteração no hemograma deve levar ao exame de MO e análise citogenética?
Leucocitose inexplicada e prolongada com ou sem esplenomegália
66
Quais os achados ao exame da MO?
* MO hipercelular
* Hiperplasia mielóide (15-20:1)
* Blastos medulares \< 5%
* Fibrose reticulínica comum
* Fibrose colagénica rara
67
Qual o significado de uma contagem de blastos elevada?
* Px sombrio
* Aceleração da LMC (\> 15%)
68
Qual a coloração para a reticulina?
Snook pela prata
69
Qual a coloração para o colagénio?
Wright Giemsa
70
Qual a % de doentes com fibrose reticulínica grau 3 e 4?
30-40%
71
A fibrose reticulínica é um factor de mau prognostico?
Não
72
Definição Ph variante
Translocações complexas (_3 ou mais_ translocações que incluem os cr 9 e 22 e um ou mais dos outros cr)
73
Definição Ph mascarado
Translocações entre o cr 9 e um cr diferente do 22
74
Qual o px e rx à terapeutica em doentes com Ph variante ou mascarado?
= Cr Ph +
75
Definição evolução clonal
Presença de outras anormalidades nas células Ph + (trissomia do 8, isocromossoma 17 ou del 17p, Ph duplo, 20q-)
76
Qual a % de doentes com evolução clonal?
5-10%
77
Quais as vantages das tecnicas FISH e PCR?
* Mais sensíveis para estimar a carga de LMC em doentes a receber TKI
* Podem ser usadas amostras do sangue periférica
78
Em que doentes deve ser feita FISH para quantificação de celulas Cr Ph + na altura do diagnostico?
* Se a FISH substituir a análise citogenética da MO na monitorização da resposta à tx
79
Qual a principal limitação da FISH?
Pode não detectar evolução clonal
80
Quais as variantes mais comuns do mRNA BCR-ABL1?
e13a2; e14a2
81
Em que % de doentes pode haver variantes do mRNA?
2-5%
82
Qual a importancia dos estudos moleculares no diagnostico?
Documentação do tipo e presença de transcrições BCR-ABL1
83
Em que se deve sempre basear o dx de LMC?
Análise da MO com citogenética de rotina!!
84
Que informações dá a analise da MO com citogenética?
* Confirmação da presença do Cr Ph+
* Evolução clonal
* % blastos e basófilos medulares
85
Qual a alteração no exame da MO associada a px sombrio ou transformação da doença?
% de blastos e basófilos medulares \> sangue periférico
86
Em que % de doentes os blastos e basófilos medulares \> sangue periférico?
10%
87
Definição Resposta citogenética parcial
* ≤35% metafases Ph+
* ≤10% BCRL-ABL1
88
Definição Resposta citogenética completa
* 0 metafases Ph+
* ≤1% BCR-ABL
89
Definição Resposta molecular major (rmm)
* BCR-ABL ≤0,1%
* redução ≥3log da carga de LMC relativa/ à basal
90
Resposta molecular completa
* redução ≥4,5log da carga de LMC relativa/ à basal
* \<0,0032% (indetetável) BCR-ABL1
91
A que factores se associa a evolução da LMC?
1. Leucocitose resistente ao tx
2. Anemia + intensa
3. \> blastos e basófilos medulares e perifericos
4. febre e sintomas constitucionais
92
Critérios de LMC fase acelerada
* ≥15% blastos periféricos [\<30%]
* ≥30% blastos + promielócitos periféricos
* ≥20% basófilos periféricos
* Evolução clonal citogenética (anomalias cromossómicas adicionais)
* Trombocitopénia \<100\*109/L (não relacionada c/ tx)
93
Qual a sobrevida na fase acelerada após introdução dos TKIs?
* Fase acelerada de novo: 75% a 8 anos
* Fase acelerada a partir da fase crónica: 70% a 4 anos
94
Qual a % de doentes em fase acelerada de novo ou fase blástica?
5-10%
95
Definição fase blastica
* **≥30%** blastos periféricos ou medulares _ou_
* doença extramedular c/ blastos em lesão da pele, tecidos moles ou osteolítica
96
De que tipo é maioritariamente a LMC na fase blastica?
Mielóide (60%)
97
Qual a proporção de doentes em fase blastica linfoide?
25%
98
Como se caracterizam os linfoblastos na LMC linfoide?
* Positivos para deseoxinucleotideo-transferase terminal
* Negativos para peroxidase
* Marcadores linfoide (CD10, CD19, CD20, CD22)
* Marcadores mieloides em 50-80%
99
Qual a particularidade da LMC blastica linfoide?
Muito responsiva à **QT anti-LLA** em combinação com TKIs
100
Qual a mortalidade anual da LMA com imatinib?
2% (12 anos)
101
Qual a taxa de sobrevida atual na LMC?
85% a 8-10anos (93%)
102
Quais as caracteristicas da transformação súbita atualmente?
* Rara (1-2%)
* 1º-2º anos de tratamento
* transformação blastica linfoide +++
* respondem a QT + TKIs seguidas de transplante
103
Qual a diferenca de transformação blastica entre os TKIs de 2ª geração e o imatinib?
2-3 anos de tx:
* Imatinib: 6-8%
* TKIs 2ª geração (nilotinib e dasatinib): 2-4%
104
Qual a taxa de transformação anual nos primeiros 4-8 anos de tx prolongada com TKIs?
\< 1% (imatinib)
105
Qual a evolução atual da LMC?
1. Recidiva citogenética
2. Recivida hematológica
3. Transformação
106
Qual é atualmente o principal parâmetro de avaliação terapêutico?
Resposta citogenética completa
107
Qual o unico parametro associada a um aumento da sobrevida?
Resposta citogenética completa
108
A que respostas se associa a resposta molecular major?
* \< recidiva
* \< progressão da doença
* diferenças na sobrevida livre de eventos
109
A resposta molecular major associa-se a um aumento da sobrevida?
Não
110
Como se define cura molecular?
Resposta molecular completa duradoura (\> 2anos)
111
A ausência de resposta molecular major ou completa é indicação para substituição de TKIs ou transplante?
Não
112
Qual a tx de sobrevida a 10 anos com TKIs?
85%
113
Quais os TKIs de 2ª geração?
Dasatinib, bosutinib, nilotinib
114
Qual o TKI de 3ª geração?
Ponatinib
115
Quais os agentes aprovados para 1ª da LMC?
* Imatinib 400mg
* Dasatinib 100 mg
* Nilotinib 300 mg 2x/d
116
Quais os fármacos aprovados para o tratamento da fase acelerada/blástica?
* Imatinib
* Dasatinib
* Bosutinib
* Ponatinib
117
Que fármaco está contra-indicado no tratamento da fase blástica?
Nilotinib
118
Qual o fármaco de administração subcutanea?
Omacetaxina
119
Quais as indicações para utilização da omacetaxina?
Fase crónica e aceleradas após falência de \> 2 TKIs
120
Qual a potencia dos TKIs de 2ª geração em relação ao imatinib?
Dasatinib 300x \> Bosutinib 30-50x \> nilotinib 30x
121
Qual a particularidade do ponatinib?
Único TKI com atividade contra **T315I**
122
Os TKIs de 2ª geração têm benefícios na sobrevida global em comparação com o imatinib?
Não
123
Qual a taxa de resposta citogenética completa na terapeutica de resgate na fase crónica?
30-60%
124
De que factores depende a resposta citogenetica completa na tx de resgaste?
* Recidiva citogenetica vs hematologica
* Resposta prévia a outros TKIs
* Mutações presentes na recidiva
125
Qual a taxa de resposta citogenetica completa com ponatinib na presentação da mutação T315I?
50-70%
126
Qual a taxa de sobrevida a 3-5 anos com os novos TKIs na terapeutica de resgate?
70-80%
127
Qual a taxa de mortalidade anual na tx de recuperação?
\<5%
128
Qual a meta atual do tratamento?
Cura funcional ⇒ Resposta citogenética completa
129
Quais os indicadores de fracasso do tratamento com TKI?
1. Recidiva citogenética
2. Efeitos colaterais intoleráveis
130
Qual a meta do tratamento da LMC em contexto investigacional?
**Cura molecular** com recuperação na hematopoiese não neoplasia sem TKI
131
Em que % dos doentes surgem efeitos adversos graves?
\< 5-10%
132
Quais os principais efeitos adversos do imatinib?
* Retenção de liquido e aumento de peso
* Nauseas e diarreia
* Exantema cutâneo
* Edema periorbitario
* Dores osseas e musculares
* Fadiga
133
Quais os principais efeitos adversos do dasatinib?
* **_D_**epressão medular (20-30%)
* **_D_**errame pleural (10-25%) e pericardico (\<5%)
* HTPulmonar (\< 1-2%)
* \> QTc
134
Quais os principais efeitos adversos do nilotinib?
* Hiperglicémia (10-20%)
* DM
* Prurido e exantema cutâneo
* Cefaleias
* Pancreatite (\<5%)
* Vasoespasmo e vasoclusão
* \> QTc
135
Quais os principais efeitos adversos do bosutinib?
* Diarreia (50-70%)
136
Quais os principais efeitos adversos do ponatinib?
* exantema cutâneo (10-15%)
* Pacreatite (5%)
* \> Amilase/lipase (10%)
* Vasoespasmo e vasoclusão (10-20%)
* HTA crónica
137
Quais os TKIs que provocam \> QTc?
Dasatinib e nilotinib (DaNilo)
138
Quais as principais toxicidades a longo prazo?
* Disfunção e IR (2-3%) - Reversivel com interrupção ou substituição de TKI
* HTPulmonar - dasatinib (1-2%)
* HTA sistemica (ponatinib +)
* Hiperglicémia e DM (nilotinib +)
* Vasoespasmo e vasoclusão (Ponatinib e nilotinib - Poni) - interrupção ou \< dose
139
Qual a frequencia de eventos vasoclusivos com TKI?
\<5% (5-20x mais frequentes que na população em geral)
140
Qual a taxa de sobrevida a longo prazo com o transplante?
40-60%
141
Qual a taxa de mortalidade precoce (1 ano) com o transplante?
5-30%
142
Quais as principais complicações decorrentes do transplante?
* DEVH crónica
* Disfunção organica
* Neoplasias
143
Quais os factores associados à cura e tx de mortalidade precoce na fase cronica da LMC?
* Idade
* Duração da fase crónica
* Dador aparentado ou não
* Grau de compatibilidade
* Esquema preparatório
144
Qual a taxa de cura com transplante na fase acelerada da LMC?
20-40%
145
Qual a taxa de cura com transplante na 2ª fase crónica da LMC?
40-50%
146
Qual a taxa de cura com transplante na fase blástica da LMC?
\<15%
147
Qual o melhor tratamento na recidiva citogenética ou molecular após transplante?
TKIs
148
Qual o esquema terapeutico recomendado em doentes que se apresentam/evoluem para fase blástica?
* QT + TKIs - indução da remissão
* Transplante
149
Qual o esquema terapeutico recomendado em doentes que evoluem da fase crónica para a fase acelerada?
1. QT + TKIs
2. Transplante
150
Qual o esquema terapeutico recomendado em doentes com fase acelerada de novo?
TKIs a longo prazo
151
Qual a taxa de sobrevida a 8 anos em doentes em fase acelerada de novo?
75%
152
De que fatores depende a sequencia de tratamento na recidiva na fase crónica?
1. Idade e disponibilidade de dador
2. Risco de transplante
3. Presença de mutações ou evolução clonal
4. Comorbilidade
5. Preferencias do doente e do medico
153
Em que casos o transplante deve ser considerado como tx de 2ª linha?
* Evolução clonal
* Mutações desfavoráveis
* Ausência de resposta citogenética parcial/completa após 1 ano com TKI de 2ª linha
154
Em que casos o transplante deve ser considerado como tx de 2ª linha?
* Sem evolução clonal e sem mutações
* Resposta citogenética completa completa com tx de recuperação com TKI
155
O transplante esta indicado em doentes idosos?
Não. Alto risco de mortalidade
156
Quais os fármacos de escolha em doentes com mutações Y235H, E255K/V, F359V/C/I?
Dasatinib e bosutinib
157
Quais os fármacos de escolha em doentes com mutações v299l, T315A, F317L/F/I/C?
Nilotinib
158
Quais as condições definidoras de ausência de resposta terapeutica?
* Ausência de RCC em 12 meses
* Recidiva citogenética ou hematológica
159
Em que situação está indicada a análise de mutações?
* Recidiva citogenética com imatinib (30-50%)
160
A análise de mutações está indicada em doentes com RCC?
Não (\<5%)
161
Qual o principal parametro de avaliação da terapêutica da LMC com os TKIs de 2ª geração?
* RCC em **3-6 meses**
162
Qual o tratamento preferencial na fase acelerada ou blastica?
* TKIs 2ª ou 3ª geração com ou sem QT (\< carga tumoral)
* Transplante
163
Qual a taxa de RCC na fase blastica?
10-30%
164
Qual o tratamento e respectivos resultados na LMC blastica linfoide?
TKIs + QT anti-LLA + transplante:
* Taxa de resposta completa: **60-70%** (antes 40-50%)
* Sobrevida: **2-3 ano**s (antes 12-18meses)
165
Qual o tratamento e respectivos resultados na LMC blasticanão linfoide?
TKIs + QT anti-LMA:
* Resposta completa: 30-50% (vs 20-30%)
* Sobrevida: 9-12 meses (vs 3-5meses)
166
Qual o tratamento na fase acelerada?
TKIs + QT baixa intensidade (citarabina, antraciclinas, decitabina, IFN, Hidroxiureia)
167
Qual a utilidade atual do IFN?
* Ausência de resposta da LMC aos TKIs
* Gravidez
* Investigação
168
Qual a utilidade atual da hidroxureia?
* Medida temporária na \< volume tumoral inicial da LMC
* Em conjunto com TKIs para obtenção de resposta citogenetica e hematologica completa
169
Qual a utilidade atual do bussulfano?
Esquemas preparatórios de transplante
170
Quais os outros tratamentos usados para controlo de sintomas?
* Esplenectomia e irradiação esplénica (muito raro)
* Leucoferese (rara) - leucocitose e complicações leucoestáticas
* Citarabina ou hidroxiureia em altas doses
171
Como é feito o controlo da LMC na gravidez?
* Leucoferese no 1T
* Hidroxiureia até ao parte
* IFN ??
172
Qual a principal complicação associada ao desenvolvimento de anormalidades cromossómicas nas células Ph- ?
Anormalidades **cr 5 e 7** - SMD ou LMA
173
Qual a % de LMA de alto risco em 1)paises desenvolvidos e 2) em desenvolvimento?
1. ) 10-20%
2. 30-50%
174
Qual a % de doentes que recebe tratamento consistente com imatinib?
\<30%
175
Qual a tx de sobrevida de LMC no mundo inteiro?
\< 50%
