HPIM 132. LMA Flashcards
1
Q
Qual a incidência anual de LMA?
A
3.5/100 000
2
Q
Qual a idade mediana de apresentação de LMA?
A
67 anos
3
Q
Em que sexo é mais comum?
A
Masculino (4.5H:3.1M)
4
Q
Quais as causas implicadas na LMA?
A
- Hereditariedade - Radiação - Substâncias quimicas e exposição ocupacional - Fármacos
5
Q
As infecções virais estão associadas ao desenvolvimento de LMA?
A
Não
6
Q
Quais as causas hereditárias de LMA?
A
ABCDEF
- Aneuploidia cromossómicas de células somáticas: Sindrome de Down
- Defeitos de reparação do DNA
- Anemia de Fanconi
- Sindrome de Bloom
- Ataxia- telangiectasia
- Neutropénia congénita (Sindrome de Kostmann) - receptor do G-CSF e elastase dos neutrófilos)
- Mutações na linhagem germinaiva CEBPA, RUNX1 e TP53
7
Q
De que forma a radiação contribui para o desenvolvimento de LMA?
A
- Alta dose (bombas atómicas ou reatores nucleares) - pico em 5-7 anos
- Terapêutica: RT + agentes alquilantes
8
Q
Quais as substancias quimicas envolvidas no desenvolvimento da LMA?
A
- Benzeno
- Tabaco
- Derivados do petróleo
- Tintas
- Fluidos de embalsamento
- óxido de etileno
- Herbicidas e pesticidas
9
Q
Quais os principais fármacos associados à LMA?
A
- Antineoplásicos +++ (1,2,3,4,5,6,7)
- Agentes Alquilantes (4-6 anos - cr 5,7)
- Inibidores de topoisomerase II (1-3 anos, cr 11q23)
- Cloranfenicol, fenilbutazona
- Cloroquina e Metoxipsoraleno
10
Q
Qual a definição de LMA?
A
>20% de blastos
ou
t (8,21), t (16, 16), inv (16), t (15,17)
11
Q
A classificação da OMS inclui o imunofenotipo (citometria de fluxo)
A
Não (apenas apoia)
12
Q
Qual a utilidade da citometria de fluxo (imunofenotipo)
A
- LLA vs LMA
- Distingue subtipos de LMA
13
Q
Quais os grupos de diferenciação (CD) dos Ag mieloide específicos?
A
CD13 e CD17
14
Q
Quais os Ag plaquetários específicos?
A
CD41 e CD61
15
Q
Como e que a OMS incorpora a citogenética na classificação da LMA?
A
- LMA com anormalidades genéticas recorrentes
- LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia
16
Q
Quais as anormalidades genéticas recorrentes que definem LMA independente/ no nº de blastos?
A
- LPA
- t(15,17) ou PML-RARA (produto de fusão)
- LMA-CBF
- t(16, 16) ou inv (16) - CBFB- MYH11
- t(8,21) - RUNX1- RUNX1T1
17
Q
Como é diagnosticada a categoria LMA com alterações relacionadas com a mielodisplasia?
A
- Alterações morfológicas
- Anormalidades citogenéticas = cariotipos complexos e alterações (desi)equilibradas nos cr 5,7,11.
18
Q
Qual a anormalidade citogenética invariavelmente associada a manifestações morfológicas específicas?
A
t(15,17) - LPA
19
Q
Que anormalidades cromossómicas estão associadas e um grupo morfológico/ imunofenotipico distinto?
A
- Inv (16) - LMA, Eo Anormais
- t (8,21) - Bastões de Auer delgados, Eo normais, CD19
- t (9,11) - aspectos monocíticos
20
Q
Qual a relação entre as anomalias citogenéticas e clínica?
A
- t (8,21) e t (15-17) – jovens
- del(5q) e (del 7q) – idosos
- t( (8,21) – sarcomas mieloides
- t (15, 17) – CID
21
Q
Como é que a OMS incorpora as anormalidades moleculares?
A
- Reconhecimento de genes de fusão ou mutações:
- t (15, 17) - PML-RARA
- t (8, 21) - RUNX1-RUNX1T1
- t (16,16) ou inv (16) - CBFB- MYH11
- t (9,11) - MLLT3 - MLL
- t (6.9) - DEK-NUP214
22
Q
A que corresponde o gene de fusão PML-RARA?
A
t (15, 17)
- cr 15 - PML (leucemia promielocitica)
- cr 17 - receptor do acido retinoico
- Controlo trancripcional do PML = supressão da transcrição e diferenciação celular
23
Q
Como se pode ultrapassar o bloqueio à diferenciação celular induzido pelo gene de fusão PML-RARA?
A
Doses farmacológicas de ácido trans-retinoico (Tretinoina)
24
Q
Quais as duas novas entidades provisorias definidas pela presença de mutações genéticas?
A
- LMA com mutação de NPM1 (nucleofosmina)
- LMA com mutação CEBPA
25
Qual a importancia da LMA com mutação FLT3?
* Determinação da presença desta mutação recomendada pela OMS em doentes com **LMA-CN**
* duplicação interna em tandem é comum - **px negativo**, LMA-CN +++
* **30%** dos adultos com LMA tem mutações de ativação do FLT3
* Util na definição do px e previsão da resposta os ITK em investigação
26
Qual o fator de prognostico independente mais importante na LMA?
Alterações cromossómicas
27
Quais os doentes com prognostico muito favoravel?
t (15, 17) - cura em 85%
28
Quais os doentes com prognostico satisfatório?
t(8,21) e inv (16) - Cura em 55%
29
Quais os doentes com prognostico intermédio?
LMA-CN 40% cura
30
Quais os doentes com prognostico muito reservado?
* Cariotipo complexo, Inv (3), t(6,9) ou -7
31
Como se define um cariotipo monossómico?
Duas monossomias autossómicas
ou
Uma monossomia + alteração estrutural
32
Qual o impacto do cariotipo monossomico?
Impacto adverso em doentes com LMA excepto t(8,21), t(15,17), t(16,16) e inv(16)
33
Como é feita a previsão do resultado em doentes com LMA-CN?
Através de genes com mutação ou expressão aberrante
34
Quais as alterações moleculares associadas a px favorável?
* NMP1 sem FLT3
* CEBPA (+ se presentes em dois alelos diferentes)
35
Qual a alteração molecular associada a px reservado?
FLT3-ITD
36
Em que tipo de LMA são mais comuns as mutações KIT?
LMA - CBF
37
Os novos marcadores genéticos estão tipicamente associados a que tipo de LMA?
LMA - CN
38
Quais os genes reconhecidos como preditores da resposta ao tratamento?
NRAS, KRAS - resposta mais favorável à citarabina na LMA-CBF
39
Qual o impacto px da desregulação dos níveis de expressão dos **genes codificadores?**
Hiperexpressão de BAALC, ERG, MN1, EVI1 (+ LMA-CN) - px **desfavorável**
40
Qual o impacto px da desregulação dos níveis de expressão dos mRNAs?
* Desfavorável (LMA-CN) – miR-3151, miR-155
* Favorável (LMA CN + LMA com anormalidades citogenética) – **miR181a**
41
Quais as alterações citogenéticas e moleculares associada a um px favorável?
* t(15,17)
* t(8,21), t(16,16), inv (16)
* NPM1 sem FLT3 e CEBPA
* miR- 181a
42
Que % de doentes apresenta duas ou mais mutações genéticas com valor px?
\> 80%
43
Além das anormalidades citogenéticas e moleculares, quais os outros factores associados a pior px na LMA?
1. **Idade** (idosos)
2. Intervalo sintomático prolongado + **citopénias** precedendo o dx
* idosos +++
* \< RC
* \< Tempo de sobrevida
3. **História de disturbios hematologicos**
4. LMA 2ª a **agentes citotóxicos** para outras neoplasias
5. **Baixo performance status** (\< resposta ao tx)
6. Contagem elevada de leucocitos (\< RC)
* **Hiperleucocitose** (\> 100000) - HIC ou leucoestase pulmonar!!
44
Quais os factores que contribuem para um pior px em idosos?
* \< capacidade de sobreviver à tx de indução (+ comorbilidades)
* \> MDR1 - resistência a fármacos (antraciclinas)
* Anomalias citogenéticas e moleculares desfavoráveis mais frequentes
* Anomalias citogenéticas favoráveis menos frequentes
* Intervalo sintomático prolongado com citopénias e hx de doença hematológica mais comum
45
Como se define uma RC?
* **N**eutrófilos \> 1000
* **P**laquetas \> 100 000
* Sem blastos circulantes
* \< 5% de blastos na MO
* Sem bastonetes de Auer
* Sem leucemia extramedular (LEM)
**N**O **P**RO**BLEM**
46
Quais os sintomas da LMA?
* Inespecíficos
* Fadiga
* **50%** - primeiro sintoma
* maioria na ocasião do diagnostico
* Anorexia e perda de peso - comuns
* Febre - sintoma inicial em **10%**
* Sinais de hemostasia anormal **5%**
* Dor óssea, linfadenopatia, tosse inespecífica, cefaleias e sudorese
47
Qual a proporção de doentes que tem sintomas 3 meses antes do dx?
50%
48
Quais os locais mais frequentementes acometidos pelo sarcoma mieloide?
Pele e tecidos moles, ganglios linfático, sistema GI e testiculos
49
Quais as aberrações cromossómicas associadas ao sarcoma mieloide?
* t (8, 21)
* monossomia do 7
* Trissomia do 8
* inv (16)
* Trissomia do 4
50
Quais os achados físicos comuns ao diagnostico?
* Febre
* Esplenomegália e hepatomegalia
* Linfadenopatia
* Hipersensibilidade esternal
* Infeção
* Hemorragia
* Infiltração
51
Qual a % de doentes com Hemorragia retiniana?
15%
52
Quais as causas de hemorragia associada a coagulopatia?
* LPA +++ (HIC, intrapulmonar ou GI)
* LMA monocítica (t(9,11)
* Graus extremos de leucocitose ou trombocitopénia
53
Quais os subtipos de LMA mais associados a infiltração (gengivas, pele e tecidos moles, meninges?
LMA monocítica
Anormalidades cromossómicas 11q23
54
Quais os achados hematológicos na LMA?
1. Anemia (Normo/Normo) de grau variável
2. Leucócitos (N = 15000)
1. 25-40% ⇒ \<5000
2. 20% ⇒ \> 100 000
3. \< 5% ⇒ Não tem blastos no sangue periférico
3. Plaquetas
1. 75% ⇒ \< 100 000
2. _25%_ ⇒ \< _25_ 000
55
Qual a morfologia das células na LMA?
* Citoplasma com grânulos primários e núcleo com cromatina final rodeado por nucléolos típicos de células imaturas.
* Bastonetes de Auer não estao presentes de maneira uniforme
* Plaquetas grandes e bizarras com granulação anormal
56
O que sugere a presença dos bastonetes de Auer?
Linhagem mielóide
57
Avaliação pré-tratamento
* Avaliar integridade funcional
* Avaliar citogenética e marcadores moleculares
* Obter células leucémicas de todos os doentes
* Reposição com hemocomponentes se necessário
* Administrar alopurinol ou rasburicase em doentes com hiperuricemia
58
Quais as indicações para tranfusão imediata de plaquetas?
* Evidência de **hemorragia** mesmo que a contagem de plaquetas esteja apenas moderamente diminuída
59
Qual a proporção de doentes com hiperuricémia?
* Leve a moderada - 50%
* Acentuada - 10%
60
Quais as complicações da hiperuricémia?
* Precipitação renal de ácido úrico e nefropatia (graves, mas raras)
61
Qual o papel da rasburicase na LMA?
* Tratamento da nefropatia por ácido úrico
* Normalização do ácido urico em horas após 1 dose de tratamento
62
Qual o significado da lisozima?
* Marcador da diferenciação monocítica
* Disfunção tubular renal e agravamento de outros problemas renais.
63
Qual a % de doentes sem células leucémicas no sangue?
\<5%
64
Qual o objetivo da fase de indução?
Induzir a RC
65
Quais os esquemas de indução mais comumente utilizados?
**Citarabina** (antimetabolito) + **Antraciclina** (inib da topoisomerase II)
66
Qual o esquema de indução utilizado em adultos \< 60 anos?
**Esquema 7 + 3**
Citarabina 100-200 mg - 7 dias
+
Daunorrubicina (60-90mg/m2) ou Idarrubicina (12mg/m2) iv nos dias 1,2 e 3
67
Qual o papel dos esquemas de citabarina em altas doses?
* \> inibição da sintese de DNA
* Ultrapassam a resistência à citarabina em dose padrao
68
Quais os efeitos tóxicos da citarabina em altas doses?
* Toxicidade pulmonar
* Toxicidade cerebelar, por vezes irreversível
69
Em que doentes surge com mais frequencia toxicidade cerebelar?
* Disfx renal
* \> 60 anos
70
Quais os agentes em investigação para a LMA FLT3-ITD?
Inibitores da TK
71
Qual o agente que pode ser benéfico na LMA-CBF?
Gentuzumab - ozogamincina (anti-CD33) + Citotóxico
72
Qual o esquema de indução utilizado em doentes idosos (\> 60 anos) ?
* Considerar para **ensaio clínicos**
* **Esquema 7+ 3** (citarabina em dose padrao + antraciclina) - Doses altas de daunorrubicina (90mg/m2) não são recomendadas
* **Gentuzumab ozogamicina + QT** (\< recidiva 50-70 anos)
* **Monoterapia**: clofarabina, hipometilantes (5-azacitidina ou decitabina) - doentes nao candidatos a tx intensiva
*
73
Qual a conduta a tomar se houver persistência da leucemia num idoso apos 1 ciclo do esquema 7+3?
* Repetir tx com os mesmos agentes (5 + 2)
* Mudar de tx
74
Que tratamento \< o risco de recivida em doentes 50-70 anos com LMA não previamente tratados?
* Gentuzumab ozogamicina + QT
75
Como evoluem os doentes sem terapêutica pós-remissão?
Sem tratamenteo adicional quase todos os doentes recividam
76
Qual a proporção de doentes que atinge uma RC com o esquema 7 + 3?
* Jovens = 65-75%
* Idosos: 50-60%
77
Qual a % de doentes que atinge a RC após 1 ciclo de QT?
66%
78
Qual a % de doentes que atinge a RC após 2 cicloS de QT?
33%
79
Quais as causas que explicam a ausência de RC?
* 50% - leucemia resistente a fármacos
* 50% - complicações fatais da aplasia da MO ou comprometimento da recuperação das células estaminais normais
80
Em que factores se baseia a tx pos-remissao?
Idade + risco citogenético e molecular
81
Qual a tx pos-remissao para doentes mais jovens?
QT intensiva + TCEH autologo ou alogenico
82
Qual o efeito da citarabina em altas doses na tx pos-remissão?
Efeito dose-dependente em doentes com LMA \< 60 anos
83
Quais os resultados da citarabina em altas doses em doentes com citogenetica favoravel?
* Prolongou a RC
* \> fração de doentes curados
84
A citarabina em altas doses provocou efeitos significativos em doentes com citogenetica desfavoravel?
Não
85
Quais as modalidades de tx pos-remissao em idosos?
1. Esquemas de QT atenuados em doentes sem LMA-CBF
2. Considerar TCEH alogénico
3. TCHE autólogo (ensaios clínicos)
4. Novos agentes
86
Quais as indicações para TCEH autólogo?
* Ensaio clínico
* Risco de QT intensiva repetida \> transplante ;
* Idade
* Comorbilidades
* Fertilidade
87
Quais as indicações para TCEH alogénico?
* \< 70-75 anos com citogenética de alto risco + dador compatível
* Doente de alto risco + dador alternativo
* Estudos clínicos: LMA-CN ou características moleculares de alto risco
* Idosos: TCEH baixa intensidade
88
Qual a principal vantagem do TCEH alogénico?
* \> RC
* \< recivida
89
O TCEH alogénico é superior ao TCEH autologo e a QT no que respeita ao aumento da sobrevida?
Não
90
Quais as principais complicações do TCEH alogénico?
1. Doença veno-oclusiva
2. DEVH
3. Infeções
91
Qual a tx de mortalidade do TCEH autologo?
5%
92
O que explica a tx mais alta de recidiva no TCEH autologo vs alogenico?
* Ausência do efeito enxerto vs leucemia
93
Qual a tx pos-remissao em doentes com LMA-CBF?
* Citarabina em altas doses
Se KIT+ : Estudo de investigação com inibidores da TK; efeito benéfico do gentuzumab ozogamicina
94
Quais os indicadores que predizem a resposta à QT de resgate?
1. Duração da 1ª RC
2. RC inicial com 1 ou 2 ciclos de QT
3. Tipo de tx após remissão
95
Que doentes devem ser considerados para ensaios clinicos apos tx de resgate?
* Recidiva rápida (\< 12 meses)
* Não candidatos a transplante
* Não tem dadores HLA-compativeis
96
Que tratamento costuma ser necessário apos QT de resgate?
TCHE alogénico
97
Quais as indicações para transfusão de plaquetas?
* Manter contagem plaquetária \> 10 000
* Manter contagem plaquetária em niveis mais altos se: febre, hemorragia ativa ou CID
98
Qual a opção para doentes com aumento insuficiente da contagem plaquetaria apos tranfusão?
Administração de plaquetas de dados HLA- compativel
99
Qual o valor de Hb recomendado?
Hb \> 8g/dl na ausência de hemorragia ativa, CID ou ICC
100
Que caracteristicas devem ter os hemocomponentes?
* Depletados de leucócitos por filtração (\< aloimunização e reações febris)
* Irradiados - evitar DEVH
* Negativos para CMV em doentes CMV-seronegativos
101
Qual a principal causa de morbi-mortalidade durante a QT de indução e pós-remissão para LMA?
Infeção
102
Qual a profilaxia em doentes neutropenicos sem febre?
* Anti - Bacteriana - quinolona
* Anti-fungica - posaconazol
* Anti-viral (se seropositivo HSV ou HZ) - aciclovir ou valaciclovir
103
Em que % dos doentes com febre são documentadas infeções?
50%
104
Quais os esquemas de AB empírica contra Gram - ?
* Imipenem-cilastatina
* Meropenem
* Pipetazo
* Cefalosporina antipseudomonas de largo espectro (cefepima ou ceftazidima)
105
Quais os esquemas de AB nos casos graves ou resistentes?
* Aminoglicosideo + penicilina antipseudomonas (piperacilina)
* Aminoglicosideo + cefalosporina antipseudomonas (cefepima ou ceftazidima)
106
Em que situações se deve adicionar a Vancomicina empírica?
Doentes neutropénicos com:
* Infeção relacionada com uso de cateteres
* HC + para Gram +
* Hipotensão e choque
* colonização por pneumococos resistentes à cefalosporina/penicilina
* MRSA
107
Quais as alternativas à Vanco?
Linezolide, Daptomicina, Quinupristina/dalfopristina
108
Quais as indicações para Tx antifungico?
Febre persistente \> 4-7 dias após AB empirica
109
Quais as opções para Tx antifungico?
Caspofungina, voriconazol ou anfotericina B lipossomal
110
Ate quando devem ser mantidos os antibioticos e antifungicos?
Até resolução da neutropénia (independentemente da identificação da fonte da febre)
111
O G-CSF e o GM-CSF têm efeito positivo na RC, sobrevida livre de doença e sobrevida global?
Não
112
Em que doentes pode estar indicado o uso de G-CSF ou GM-CSF?
* Idosos com evolução complicada
* Esquemas intensivos de pós-remissão
* Infeções não controladas
* Estudos clínicos
113
Qual o tx mais eficaz na LPA?
Tretinoina 45mg/m2 + Antraciclina
114
Qual a taxa de RC na LPA?
90-95%
115
Qual a sobrevida a longo prazo na LPA?
85%
116
Qual a tx após remissão completa na LPA?
Pelo menos 2 ciclos de QT com antraciclinas
117
Qual será provavelmente o novo gold-standart de tx na LPA de baixo risco?
Tretinoina + trioxido de arsénio
118
Qual o gold-standart para monitorização pós-remissão da LPA?
RT-PCR para PML-RARA
119
Que resultado prediz um maior risco de recivida na LPA?
Persistência de DRM em 2 exames consecutivos realizados com 2 semanas de intervalo
120
Quais os doentes com maior beneficio da tx de manutenção?
Doentes de alto risco
121
Qual o tx de doentes em recidiva molecular, citogenética ou clínica na LPA?
* Tx de resgate: TRIOXIDO DE ARSENIO com ou sem tretinoina
* pode ser seguido de TCEH autologo ou alogenico (menos frequente)
122
Em que situações é util o Trioxido de Arsenio?
1. Após obtenção da RC e antes da tx de consolidação
2. LPA sem alto risco
3. Tx de resgate
123
Quais os efeitos adversos do Trioxido de Arsenio?
* Sindrome de diferenciação da LPA
* Prolongamento do QT
124
Em que consiste o sindrome de diferenciação da LPA?
Adesão de celulas neoplasicas diferenciadas ao endotelio da vasculatura pulmonar:
3 primeiras semanas de tx com tretinoina:
* Febre
* Retenção de liquido
* Dispneia e dor toracia
* Infiltrado pulmonal
* Derrame pleural ou pericardico
* Hipoxemia
125
Qual o tx da sindrome de diferenciação da LPA?
GCs, QT e /ou medidas de apoio
126
Qual a mortalidade da sindrome de diferenciação da LPA?
10%
