HPIM 132. LMA Flashcards
Qual a incidência anual de LMA?
3.5/100 000
Qual a idade mediana de apresentação de LMA?
67 anos
Em que sexo é mais comum?
Masculino (4.5H:3.1M)
Quais as causas implicadas na LMA?
- Hereditariedade - Radiação - Substâncias quimicas e exposição ocupacional - Fármacos
As infecções virais estão associadas ao desenvolvimento de LMA?
Não
Quais as causas hereditárias de LMA?
ABCDEF
- Aneuploidia cromossómicas de células somáticas: Sindrome de Down
- Defeitos de reparação do DNA
- Anemia de Fanconi
- Sindrome de Bloom
- Ataxia- telangiectasia
- Neutropénia congénita (Sindrome de Kostmann) - receptor do G-CSF e elastase dos neutrófilos)
- Mutações na linhagem germinaiva CEBPA, RUNX1 e TP53
De que forma a radiação contribui para o desenvolvimento de LMA?
- Alta dose (bombas atómicas ou reatores nucleares) - pico em 5-7 anos
- Terapêutica: RT + agentes alquilantes
Quais as substancias quimicas envolvidas no desenvolvimento da LMA?
- Benzeno
- Tabaco
- Derivados do petróleo
- Tintas
- Fluidos de embalsamento
- óxido de etileno
- Herbicidas e pesticidas
Quais os principais fármacos associados à LMA?
- Antineoplásicos +++ (1,2,3,4,5,6,7)
- Agentes Alquilantes (4-6 anos - cr 5,7)
- Inibidores de topoisomerase II (1-3 anos, cr 11q23)
- Cloranfenicol, fenilbutazona
- Cloroquina e Metoxipsoraleno
Qual a definição de LMA?
>20% de blastos
ou
t (8,21), t (16, 16), inv (16), t (15,17)
A classificação da OMS inclui o imunofenotipo (citometria de fluxo)
Não (apenas apoia)
Qual a utilidade da citometria de fluxo (imunofenotipo)
- LLA vs LMA
- Distingue subtipos de LMA
Quais os grupos de diferenciação (CD) dos Ag mieloide específicos?
CD13 e CD17
Quais os Ag plaquetários específicos?
CD41 e CD61
Como e que a OMS incorpora a citogenética na classificação da LMA?
- LMA com anormalidades genéticas recorrentes
- LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia
Quais as anormalidades genéticas recorrentes que definem LMA independente/ no nº de blastos?
- LPA
- t(15,17) ou PML-RARA (produto de fusão)
- LMA-CBF
- t(16, 16) ou inv (16) - CBFB- MYH11
- t(8,21) - RUNX1- RUNX1T1
Como é diagnosticada a categoria LMA com alterações relacionadas com a mielodisplasia?
- Alterações morfológicas
- Anormalidades citogenéticas = cariotipos complexos e alterações (desi)equilibradas nos cr 5,7,11.
Qual a anormalidade citogenética invariavelmente associada a manifestações morfológicas específicas?
t(15,17) - LPA
Que anormalidades cromossómicas estão associadas e um grupo morfológico/ imunofenotipico distinto?
- Inv (16) - LMA, Eo Anormais
- t (8,21) - Bastões de Auer delgados, Eo normais, CD19
- t (9,11) - aspectos monocíticos
Qual a relação entre as anomalias citogenéticas e clínica?
- t (8,21) e t (15-17) – jovens
- del(5q) e (del 7q) – idosos
- t( (8,21) – sarcomas mieloides
- t (15, 17) – CID
Como é que a OMS incorpora as anormalidades moleculares?
- Reconhecimento de genes de fusão ou mutações:
- t (15, 17) - PML-RARA
- t (8, 21) - RUNX1-RUNX1T1
- t (16,16) ou inv (16) - CBFB- MYH11
- t (9,11) - MLLT3 - MLL
- t (6.9) - DEK-NUP214
A que corresponde o gene de fusão PML-RARA?
t (15, 17)
- cr 15 - PML (leucemia promielocitica)
- cr 17 - receptor do acido retinoico
- Controlo trancripcional do PML = supressão da transcrição e diferenciação celular
Como se pode ultrapassar o bloqueio à diferenciação celular induzido pelo gene de fusão PML-RARA?
Doses farmacológicas de ácido trans-retinoico (Tretinoina)
Quais as duas novas entidades provisorias definidas pela presença de mutações genéticas?
- LMA com mutação de NPM1 (nucleofosmina)
- LMA com mutação CEBPA
Qual a importancia da LMA com mutação FLT3?
- Determinação da presença desta mutação recomendada pela OMS em doentes com LMA-CN
- duplicação interna em tandem é comum - px negativo, LMA-CN +++
- 30% dos adultos com LMA tem mutações de ativação do FLT3
- Util na definição do px e previsão da resposta os ITK em investigação
Qual o fator de prognostico independente mais importante na LMA?
Alterações cromossómicas
Quais os doentes com prognostico muito favoravel?
t (15, 17) - cura em 85%
Quais os doentes com prognostico satisfatório?
t(8,21) e inv (16) - Cura em 55%
Quais os doentes com prognostico intermédio?
LMA-CN 40% cura
Quais os doentes com prognostico muito reservado?
- Cariotipo complexo, Inv (3), t(6,9) ou -7
Como se define um cariotipo monossómico?
Duas monossomias autossómicas
ou
Uma monossomia + alteração estrutural
Qual o impacto do cariotipo monossomico?
Impacto adverso em doentes com LMA excepto t(8,21), t(15,17), t(16,16) e inv(16)
Como é feita a previsão do resultado em doentes com LMA-CN?
Através de genes com mutação ou expressão aberrante
Quais as alterações moleculares associadas a px favorável?
- NMP1 sem FLT3
- CEBPA (+ se presentes em dois alelos diferentes)
Qual a alteração molecular associada a px reservado?
FLT3-ITD
Em que tipo de LMA são mais comuns as mutações KIT?
LMA - CBF
Os novos marcadores genéticos estão tipicamente associados a que tipo de LMA?
LMA - CN
Quais os genes reconhecidos como preditores da resposta ao tratamento?
NRAS, KRAS - resposta mais favorável à citarabina na LMA-CBF
Qual o impacto px da desregulação dos níveis de expressão dos genes codificadores?
Hiperexpressão de BAALC, ERG, MN1, EVI1 (+ LMA-CN) - px desfavorável
Qual o impacto px da desregulação dos níveis de expressão dos mRNAs?
- Desfavorável (LMA-CN) – miR-3151, miR-155
- Favorável (LMA CN + LMA com anormalidades citogenética) – miR181a
Quais as alterações citogenéticas e moleculares associada a um px favorável?
- t(15,17)
- t(8,21), t(16,16), inv (16)
- NPM1 sem FLT3 e CEBPA
- miR- 181a
Que % de doentes apresenta duas ou mais mutações genéticas com valor px?
> 80%
Além das anormalidades citogenéticas e moleculares, quais os outros factores associados a pior px na LMA?
- Idade (idosos)
- Intervalo sintomático prolongado + citopénias precedendo o dx
- idosos +++
- < RC
- < Tempo de sobrevida
- História de disturbios hematologicos
- LMA 2ª a agentes citotóxicos para outras neoplasias
- Baixo performance status (< resposta ao tx)
- Contagem elevada de leucocitos (< RC)
- Hiperleucocitose (> 100000) - HIC ou leucoestase pulmonar!!
Quais os factores que contribuem para um pior px em idosos?
- < capacidade de sobreviver à tx de indução (+ comorbilidades)
- > MDR1 - resistência a fármacos (antraciclinas)
- Anomalias citogenéticas e moleculares desfavoráveis mais frequentes
- Anomalias citogenéticas favoráveis menos frequentes
- Intervalo sintomático prolongado com citopénias e hx de doença hematológica mais comum
Como se define uma RC?
- Neutrófilos > 1000
- Plaquetas > 100 000
- Sem blastos circulantes
- < 5% de blastos na MO
- Sem bastonetes de Auer
- Sem leucemia extramedular (LEM)
NO PROBLEM
Quais os sintomas da LMA?
- Inespecíficos
- Fadiga
- 50% - primeiro sintoma
- maioria na ocasião do diagnostico
- Anorexia e perda de peso - comuns
- Febre - sintoma inicial em 10%
- Sinais de hemostasia anormal 5%
- Dor óssea, linfadenopatia, tosse inespecífica, cefaleias e sudorese
Qual a proporção de doentes que tem sintomas 3 meses antes do dx?
50%
Quais os locais mais frequentementes acometidos pelo sarcoma mieloide?
Pele e tecidos moles, ganglios linfático, sistema GI e testiculos
Quais as aberrações cromossómicas associadas ao sarcoma mieloide?
- t (8, 21)
- monossomia do 7
- Trissomia do 8
- inv (16)
- Trissomia do 4
Quais os achados físicos comuns ao diagnostico?
- Febre
- Esplenomegália e hepatomegalia
- Linfadenopatia
- Hipersensibilidade esternal
- Infeção
- Hemorragia
- Infiltração
Qual a % de doentes com Hemorragia retiniana?
15%
Quais as causas de hemorragia associada a coagulopatia?
- LPA +++ (HIC, intrapulmonar ou GI)
- LMA monocítica (t(9,11)
- Graus extremos de leucocitose ou trombocitopénia
Quais os subtipos de LMA mais associados a infiltração (gengivas, pele e tecidos moles, meninges?
LMA monocítica
Anormalidades cromossómicas 11q23
Quais os achados hematológicos na LMA?
- Anemia (Normo/Normo) de grau variável
- Leucócitos (N = 15000)
- 25-40% ⇒ <5000
- 20% ⇒ > 100 000
- < 5% ⇒ Não tem blastos no sangue periférico
- Plaquetas
- 75% ⇒ < 100 000
- 25% ⇒ < 25 000
Qual a morfologia das células na LMA?
- Citoplasma com grânulos primários e núcleo com cromatina final rodeado por nucléolos típicos de células imaturas.
- Bastonetes de Auer não estao presentes de maneira uniforme
- Plaquetas grandes e bizarras com granulação anormal
O que sugere a presença dos bastonetes de Auer?
Linhagem mielóide
Avaliação pré-tratamento
- Avaliar integridade funcional
- Avaliar citogenética e marcadores moleculares
- Obter células leucémicas de todos os doentes
- Reposição com hemocomponentes se necessário
- Administrar alopurinol ou rasburicase em doentes com hiperuricemia
Quais as indicações para tranfusão imediata de plaquetas?
- Evidência de hemorragia mesmo que a contagem de plaquetas esteja apenas moderamente diminuída
Qual a proporção de doentes com hiperuricémia?
- Leve a moderada - 50%
- Acentuada - 10%
Quais as complicações da hiperuricémia?
- Precipitação renal de ácido úrico e nefropatia (graves, mas raras)
Qual o papel da rasburicase na LMA?
- Tratamento da nefropatia por ácido úrico
- Normalização do ácido urico em horas após 1 dose de tratamento
Qual o significado da lisozima?
- Marcador da diferenciação monocítica
- Disfunção tubular renal e agravamento de outros problemas renais.
Qual a % de doentes sem células leucémicas no sangue?
<5%
Qual o objetivo da fase de indução?
Induzir a RC
Quais os esquemas de indução mais comumente utilizados?
Citarabina (antimetabolito) + Antraciclina (inib da topoisomerase II)
Qual o esquema de indução utilizado em adultos < 60 anos?
Esquema 7 + 3
Citarabina 100-200 mg - 7 dias
+
Daunorrubicina (60-90mg/m2) ou Idarrubicina (12mg/m2) iv nos dias 1,2 e 3
Qual o papel dos esquemas de citabarina em altas doses?
- > inibição da sintese de DNA
- Ultrapassam a resistência à citarabina em dose padrao
Quais os efeitos tóxicos da citarabina em altas doses?
- Toxicidade pulmonar
- Toxicidade cerebelar, por vezes irreversível
Em que doentes surge com mais frequencia toxicidade cerebelar?
- Disfx renal
- > 60 anos
Quais os agentes em investigação para a LMA FLT3-ITD?
Inibitores da TK
Qual o agente que pode ser benéfico na LMA-CBF?
Gentuzumab - ozogamincina (anti-CD33) + Citotóxico
Qual o esquema de indução utilizado em doentes idosos (> 60 anos) ?
- Considerar para ensaio clínicos
- Esquema 7+ 3 (citarabina em dose padrao + antraciclina) - Doses altas de daunorrubicina (90mg/m2) não são recomendadas
- Gentuzumab ozogamicina + QT (< recidiva 50-70 anos)
-
Monoterapia: clofarabina, hipometilantes (5-azacitidina ou decitabina) - doentes nao candidatos a tx intensiva
*
Qual a conduta a tomar se houver persistência da leucemia num idoso apos 1 ciclo do esquema 7+3?
- Repetir tx com os mesmos agentes (5 + 2)
- Mudar de tx
Que tratamento < o risco de recivida em doentes 50-70 anos com LMA não previamente tratados?
- Gentuzumab ozogamicina + QT
Como evoluem os doentes sem terapêutica pós-remissão?
Sem tratamenteo adicional quase todos os doentes recividam
Qual a proporção de doentes que atinge uma RC com o esquema 7 + 3?
- Jovens = 65-75%
- Idosos: 50-60%
Qual a % de doentes que atinge a RC após 1 ciclo de QT?
66%
Qual a % de doentes que atinge a RC após 2 cicloS de QT?
33%
Quais as causas que explicam a ausência de RC?
- 50% - leucemia resistente a fármacos
- 50% - complicações fatais da aplasia da MO ou comprometimento da recuperação das células estaminais normais
Em que factores se baseia a tx pos-remissao?
Idade + risco citogenético e molecular
Qual a tx pos-remissao para doentes mais jovens?
QT intensiva + TCEH autologo ou alogenico
Qual o efeito da citarabina em altas doses na tx pos-remissão?
Efeito dose-dependente em doentes com LMA < 60 anos
Quais os resultados da citarabina em altas doses em doentes com citogenetica favoravel?
- Prolongou a RC
- > fração de doentes curados
A citarabina em altas doses provocou efeitos significativos em doentes com citogenetica desfavoravel?
Não
Quais as modalidades de tx pos-remissao em idosos?
- Esquemas de QT atenuados em doentes sem LMA-CBF
- Considerar TCEH alogénico
- TCHE autólogo (ensaios clínicos)
- Novos agentes
Quais as indicações para TCEH autólogo?
- Ensaio clínico
- Risco de QT intensiva repetida > transplante ;
- Idade
- Comorbilidades
- Fertilidade
Quais as indicações para TCEH alogénico?
- < 70-75 anos com citogenética de alto risco + dador compatível
- Doente de alto risco + dador alternativo
- Estudos clínicos: LMA-CN ou características moleculares de alto risco
- Idosos: TCEH baixa intensidade
Qual a principal vantagem do TCEH alogénico?
- > RC
- < recivida
O TCEH alogénico é superior ao TCEH autologo e a QT no que respeita ao aumento da sobrevida?
Não
Quais as principais complicações do TCEH alogénico?
- Doença veno-oclusiva
- DEVH
- Infeções
Qual a tx de mortalidade do TCEH autologo?
5%
O que explica a tx mais alta de recidiva no TCEH autologo vs alogenico?
- Ausência do efeito enxerto vs leucemia
Qual a tx pos-remissao em doentes com LMA-CBF?
- Citarabina em altas doses
Se KIT+ : Estudo de investigação com inibidores da TK; efeito benéfico do gentuzumab ozogamicina
Quais os indicadores que predizem a resposta à QT de resgate?
- Duração da 1ª RC
- RC inicial com 1 ou 2 ciclos de QT
- Tipo de tx após remissão
Que doentes devem ser considerados para ensaios clinicos apos tx de resgate?
- Recidiva rápida (< 12 meses)
- Não candidatos a transplante
- Não tem dadores HLA-compativeis
Que tratamento costuma ser necessário apos QT de resgate?
TCHE alogénico
Quais as indicações para transfusão de plaquetas?
- Manter contagem plaquetária > 10 000
- Manter contagem plaquetária em niveis mais altos se: febre, hemorragia ativa ou CID
Qual a opção para doentes com aumento insuficiente da contagem plaquetaria apos tranfusão?
Administração de plaquetas de dados HLA- compativel
Qual o valor de Hb recomendado?
Hb > 8g/dl na ausência de hemorragia ativa, CID ou ICC
Que caracteristicas devem ter os hemocomponentes?
- Depletados de leucócitos por filtração (< aloimunização e reações febris)
- Irradiados - evitar DEVH
- Negativos para CMV em doentes CMV-seronegativos
Qual a principal causa de morbi-mortalidade durante a QT de indução e pós-remissão para LMA?
Infeção
Qual a profilaxia em doentes neutropenicos sem febre?
- Anti - Bacteriana - quinolona
- Anti-fungica - posaconazol
- Anti-viral (se seropositivo HSV ou HZ) - aciclovir ou valaciclovir
Em que % dos doentes com febre são documentadas infeções?
50%
Quais os esquemas de AB empírica contra Gram - ?
- Imipenem-cilastatina
- Meropenem
- Pipetazo
- Cefalosporina antipseudomonas de largo espectro (cefepima ou ceftazidima)
Quais os esquemas de AB nos casos graves ou resistentes?
- Aminoglicosideo + penicilina antipseudomonas (piperacilina)
- Aminoglicosideo + cefalosporina antipseudomonas (cefepima ou ceftazidima)
Em que situações se deve adicionar a Vancomicina empírica?
Doentes neutropénicos com:
- Infeção relacionada com uso de cateteres
- HC + para Gram +
- Hipotensão e choque
- colonização por pneumococos resistentes à cefalosporina/penicilina
- MRSA
Quais as alternativas à Vanco?
Linezolide, Daptomicina, Quinupristina/dalfopristina
Quais as indicações para Tx antifungico?
Febre persistente > 4-7 dias após AB empirica
Quais as opções para Tx antifungico?
Caspofungina, voriconazol ou anfotericina B lipossomal
Ate quando devem ser mantidos os antibioticos e antifungicos?
Até resolução da neutropénia (independentemente da identificação da fonte da febre)
O G-CSF e o GM-CSF têm efeito positivo na RC, sobrevida livre de doença e sobrevida global?
Não
Em que doentes pode estar indicado o uso de G-CSF ou GM-CSF?
- Idosos com evolução complicada
- Esquemas intensivos de pós-remissão
- Infeções não controladas
- Estudos clínicos
Qual o tx mais eficaz na LPA?
Tretinoina 45mg/m2 + Antraciclina
Qual a taxa de RC na LPA?
90-95%
Qual a sobrevida a longo prazo na LPA?
85%
Qual a tx após remissão completa na LPA?
Pelo menos 2 ciclos de QT com antraciclinas
Qual será provavelmente o novo gold-standart de tx na LPA de baixo risco?
Tretinoina + trioxido de arsénio
Qual o gold-standart para monitorização pós-remissão da LPA?
RT-PCR para PML-RARA
Que resultado prediz um maior risco de recivida na LPA?
Persistência de DRM em 2 exames consecutivos realizados com 2 semanas de intervalo
Quais os doentes com maior beneficio da tx de manutenção?
Doentes de alto risco
Qual o tx de doentes em recidiva molecular, citogenética ou clínica na LPA?
- Tx de resgate: TRIOXIDO DE ARSENIO com ou sem tretinoina
- pode ser seguido de TCEH autologo ou alogenico (menos frequente)
Em que situações é util o Trioxido de Arsenio?
- Após obtenção da RC e antes da tx de consolidação
- LPA sem alto risco
- Tx de resgate
Quais os efeitos adversos do Trioxido de Arsenio?
- Sindrome de diferenciação da LPA
- Prolongamento do QT
Em que consiste o sindrome de diferenciação da LPA?
Adesão de celulas neoplasicas diferenciadas ao endotelio da vasculatura pulmonar:
3 primeiras semanas de tx com tretinoina:
- Febre
- Retenção de liquido
- Dispneia e dor toracia
- Infiltrado pulmonal
- Derrame pleural ou pericardico
- Hipoxemia
Qual o tx da sindrome de diferenciação da LPA?
GCs, QT e /ou medidas de apoio
Qual a mortalidade da sindrome de diferenciação da LPA?
10%
