HPIM 130. Síndromes de Insuficiência Medular incluindo AA e mielodisplasia Flashcards
Quais as principais causas de IMO?
- AA
- Sindromes Mielodisplasicas
- AEP
- Mieloftise
Qual o achado hematológico mais frequente na IMO?
Pancitopénia
Como se classificam as Síndromes de insuficiencia hematopoietica?
Pelas caracterÍsticas morfológicas dominantes da MO
Quais os mecanismos compartilhados pelas diferentes sindrome de IMO?
- Destruição medular imunologicamente mediada
- Instabilidade genómica - > taxa de transformação maligna
Como se define a AA?
Pancitopénia + MO HIPOcelular
Quais os tipos de AA?
- Constitucional
- Adquirida
- Iatrogénica (pós QT-citotóxica)
Como se caracteriza geralmente a AA adquirida?
- Manifestações estereotipadas
- Indivíduo jovem previamente saudável (+++)
- Inicio pode ser precedido de hepatite seronegativa ou fármaco
Como se caracteriza geralmente a AA constitucional?
- Doenças genéticas, Anemia de Fanconi, Disceratose congénita
- Mais frequente: anomalias físicas típicas e pancitopénia no inicio da vida
- Pode apresentar-se como IMO em adultos de aparência normal
Com que patologias se relaciona a AA?
HPN e SMD
Qual a incidência da AA?
2/milhão - Europa e Israel
5-7/milhão - Tailândia e China
Qual o sexo mais afetado na AA adquirida?
H=M
Qual a distribuição etária da AA adquirida?
Bifásica:
1) 2ª-3ª décadas de vida (+++)
2) Idosos
Qual a principal causa de AA?
Idiopática!
Quais as causas de AA adquirida?
- Radiação (aguda)
- Substâncias químicas (benzeno)
- Fármacos
- Infeções
- Doenças imunes
- HPN
- Gravidez
Como se caracterizam os efeitos da radiação?
Agudo - AA (principal sequela)
Crónico - SMD e leucemia
Qual a substância quimica comprovadamente associada à IMO?
Benzeno
Que patologias/alterações se associam ao benzeno?
- AA
- Leucemia aguda (efeito cumulativo)
- Alterações hematológicas e medulares
Através de que mecanismos os fármacos produzem AA?
- Dose dependente - ocorre em todos os doentes
- Fármacos quimioterápicos
- Idiossincrasia - sem relação dose-resposta (raro)
- AINES, Sulfonamidas, anti-tiroideus, psicotropicos, penicilamina, alopurinol e ouro
Qual a infecção que mais frequentemente precede a AA?
Hepatite seronegativa
Como se manifesta clinicamente a AA secundária a hepatite seronegativa?
- 5% da etiologia da AA
- Homens jovens após episódio de inflamação hepática há 1-2meses
- Pancitopenia muito grave
- IH fulminante na infância com elevada taxa de Insuf Medular
Quais os efeitos hematológicos do Parvovírus?
- Crise aplásica transitória (AH crónicas)
- AEP (alguns casos)
Quais os principais distúrbios imunes associados à AA? Qual o tipo de associação estabelecida para cada um?
1) DEVH associada a transfusão - AA é consequência importante e causa inevitável de morte
2) Fasceite eosinofílica - associação forte
3) Timoma - associação ocasional
4) Hipogamaglobulinénia - associação ocasional
5) LES
5) Linfocitose de grandes linfócitos granulares
Qual o gene mutado na HPN?
PIG-A
Em que % de doentes com AA é possivel detectar clones de células deficientes em CD55 e CD59?
50%
O que mostram os estudos funcionais da MO de pacientes com HPN?
Hematopoiese ineficaz
Qual a relação entre a AA e a HPN?
1) Doentes com HPN (+jovens) podem manifestar aplasia medular franca e pancitopenia
2) Doentes com AA podem apresentar HPN hemolítica varios nos apos recuperação das contagens hematologicas
Qual a mutação genética mais frequente na anemia de Fanconi?
FANCA (Anemia de Fanconi tipo A) > activa FANCD2
Quais as manifestações da anemia de Fanconi?
Anomalias congénitas do desenvolvimento: - Baixa estatura - Manchas cafe com leite - Anomalias do polegar, radio e TGU Pancitopénia progressiva Aumento do risco de cancro
Qual o tipo de hereditariedade da anemia de Fanconi?
AR
Como se caracteriza a disceratose congénita?
- Leucoplasia mucosa
- Distrofia ungueal
- Hiperpigmentação reticular
- AA na infância
Quais as mutações associadas a disceratose congénita?
(genes do complexo de reparação do telómero) DKCI (Disceratina) - Ligada ao X TERC - AD (< comum) TERT(Telomerase) TNF2 (shelterina)
Qual a triade da sindrome de Shwachman-Diamond?
Neutropénia + Insuficiência pancreática + má absorção
Quais as mutações associadas as telomeropatias?
TERT e TERC
Qual a apresentação tipica das telomeropatias?
1) AA grave ou moderada, forma crónica e não progressiva
2) Anemia macrocítica isolada
3) Trombocitopénia
Qual o achado que pode ser uma pista para o diagnostico de telomeropatia?
Cabelo grisalho precocemente
Que patologias associadas às telomeropatias podem ser evidenciadas pela Hx familiar?
Fibrose pulmonar
Cirrose hepatica
Qual a alteração típica da AA na biopsia da MO?
Substituição da MO por gordura
Em que outro exame, alem da biopsia, se podem documentar a substituição da MO por gordura?
RM na coluna vertebral
Que tipo de células estão < na AA?
Células CD34+
Como se encontra o reservatório de células estaminais na AA grave?
<1% do normal
Qual a caracteristica distintiva das celulas dos doentes com anemia de Fanconi?
Sofrem lesão cromossómica e morte quando expostas a certos agentes quimicos.
Que células do sistema imune estao aumentadas na AA?
Celulas T citotóxicas (Th1)
O que sugere a ocorrência rara da AA apesar das exposições comuns?
Susceptibilidade geneticamente determinada(polimorfismo HLA, citocinas e função das células T)
Qual o mecanismo mais provável de reação idiossincrática?
Alteração do metabolismo do fármaco
Qual o sintoma inicial mais comum da AA?
Hemorragia
Como se manifesta a trombocitopénia na AA?
- Equimoses, epistaxis, gengivorragias, fluxo menstrual intenso, petéquias
- Hemorragia maciça rara
- HIC ou retiniana catastrófica
Quais os sintomas de anemia na AA?
- Cansaço, fraqueza, dispneia e sensação pulsáticas nas orelhas (comum)
A infecção é comum na AA?
Não
Qual a característica marcante da AA no que respeita à sintomatologia?
Restrição dos sintomas ao sistema hematológico (doentes frequente/ com boa aparência)
As queixas sistémicas são sugestivas de AA?
Não, sugerem outra etiologia de pancitopénia
Que elementos da historia clinica apontam para o dx de telomeropatia?
- HF de doença hematológica ou alterações sanguíneas
- Cirrose hepatica ou fibrose pulmonar
- surgimento precoce de cabelo grisalho
A palidez na pele e mucosas é comum na AA?
Sim
A linfadenopatia e a esplenomegália são achados típicos da AA?
Não
Quais as alterações no ESP num doente com AA?
- Eritrócitos grandes (> VGM) + escassez de plaquetas e granulócitos
- Reticulócitos ausentes ou diminuídos
- Contagem de linfócitos N/diminuída
O que significa a presença de plaquetas anormais no ESP?
Destruição periférica ou SMD
Quais as característica da BMO na AA?
- Gordura com células hematopoiéticas < 25% do espaço medular. Nos casos graves, biopsia consiste em 100% de gordura
- Células hematopoéticas residuais com morfologia normal, à exceção de eritropoiese megaloblástica
- Megacariócitos em numero reduzido ou nulo
- Granulomas – etiologia infeciosa
Como se define a correlação entre a celularidade da MO e a gravidade da AA?
Imperfeita
Que outros estudos adicionais devem ser realizados?
- Estudos de quebras cromossómicas com diepoxibutano ou mitomicina C - Anemia de Fanconi
- Telómeros muitos curtos - mutação na telomerase ou shelterina
- Estudos cromossómicos da MO - negativos na AA, positivos as SMD
- Citometria de fluxo - HPN
- Serologias - EBV e HIV (Hepatites são seronegativas)
- TAC ou eco - tamanho do baço
- RM coluna vertebral - gordura das vértebras (aplasia vs SMD)
Como se pode diferencial a AA da SMD?
1) Estudo cromossómico das células da MO - variações epigenéticas (+ SMD; - AA)
2) RM da coluna vertebral - gordura das vertebras na AA
3) Blastos medulares/ alt morfológica das células - SMD
Que teste é utilizado para excluir a Anemia de Fanconi?
Estudo de quebras cromossómicas com Mitomicina C ou diepoxibutano
Em que tipo de doentes deve ser considerada AA como dx principal?
Doentes jovens com pancitopénia
Qual a diferença entre a AA constitucional e adquirida na amostra da MO?
São indistinguíveis
Que fatores sugerem o diagnostico de AA constitucional?
- HF
- contagens hematológicas alteradas desde a infância
- anomalias físicas
Que características favorecem o dx de variante hipocelular da SMD em favor da AA?
1) Alterações morfológicas (megacariócitos +++ e células precursoras mielóides)
2) Anomalias citogenéticas típicas
Qual a historia natural da AA?
- Se grave, deterioração rápida e morte
- Remissão espontânea pouco frequente
Qual o principal determinante do px?
Contagem hematológica
Quais os critérios de AA grave?
2 em 3:
- Neutrofilos < 500
- Plaquetas < 20 000
- Reticulócitos <1% ou < 60 000
Quais os determinantes que melhor prevêem a resposta ao tratamento e o outcome a longo prazo?
Reticulócitos > 25000
Linfócitos > 1000
Quais as duas opções terapeuticas na AA?
1) TMO alogénico (jovens +++)
2) Imunossupressão
Em que doentes o Transplante CEH é o melhor tratamento?
Doente jovem com irmão dador histocompatível
Qual a tx de sobrevida a longo prazo em crianças que recebem transplante CEH de parente totalmente compativel?
90%
Quais as causas de > da morbi-mortalidade associada ao transplante em adultos?
- DEVH cronica
- Infeções graves
Qual a tx de sobrevida em doentes que recebem transplante CEH de um dador alternativo?
Próximo de 90%
Quais as complicações tardias associadas ao transplante?
> risco de cancro se a radiação for utilizada como componente de condicionamento
Qual o regime padrão da imunosspressão?
Globulina anti-timócito + ciclosporina
Qual a % de casos de recuperação hematológica com imunossupressão?
60-70%
Como se caracteriza a resposta à imunossupressão?
- Melhoria na contagem de granulócitos em 2 meses
- Permanece queda das contagens hematológicas
- VGM mantém-se aumentado
- celularidade da MO retorna a niveis normais muito lentamente
A recidiva e comum?
Sim (suspensão da ciclosporina +)
Em que % dos doentes tratados há evoluçao para SMD?
15%
Qual a consequência hematológica do tratamento com ATG?
Diminuição da contagem de plaquetas e granulócitos durante o tratamento ativo
Qual o efeito adverso associado à ATG?
Doença do soro, 10 dias apos inicio da Tx
Que fármaco é geralmente administrado com a ATG?
Metilprednisolona
Qual a consequencia da administração prolongada/excessiva de GCs?
Necrose avascular das articulações
Quais as doses recomendadas de ciclosporina?
Oral.
Iniciar com dose alta > 150-200ng/mL
Subsequente ajuste a casa 2 semanas
Quais is efeitos adversos da CSA?
Nefrotoxidade, HTA, convulsões, infeções oportunistas (Pneumocystis carinii)
Qual a profilaxia para o Pneumocystis carinii?
Pentamidina inalatória 1x/mês
Qual a taxa de sobrevida com transplante e com imunossupressão?
Sobrevida global equivalente
A imunossupressão cura a AA?
Não. Há risco de recivida e malignidade
Que fatores pesam na decisão entre transplante e imunossupressão em adultos com dador compatível?
Idade e gravidade da neutropénia
Qual o tratamento recomendado em idosos?
ATG + CSA
Qual o tratamento recomendado em adultos com dador compativel e granulocitopenia grave?
Transplante
Qual o efeito da ciclofosfamida em altas doses?
- Recuperação hematológica duradoura sem recidiva ou evolução para SMD
- Resposta com frequência é tardia
- Neutropénia fatal!!!
-
Quais as indicações para terapêutica com androgénios?
Ensaio 3-4 meses com androgénios:
- Doença moderada (+ defeito do telómero)
- Pancitopénia grave em que a imunossupressão falhou
Qual o papel dos factores de crescimento hematopoiéticos?
- EPO e G-CSF nao sao terapeuticas definitivas e o seu papel como coadjuvantes não está estabelecido
- Fármacos que mimetizam a trombopoetin - atividade em doentes com AA refractária - podem estimular as células estaminais
Qual o primeiro e mais importante aspecto a tratar num doentes com AA?
Tratar agressivamente a infeção na presença de neutropénia grave
Quais as recomendações para tratamento de infecção?
- AB iv largo espectro = ceftazidima ou aminoglicosideo + cefalosporina + penicilina
- Adicionar Vancomicina se contaminação de cateter
- Febre persistente ou recrudescente = infeção fúngica (Candida e Aspergillus)
- Infeções disseminadas ou refratarias –Transfusão de granulócitos + G-CSF
Quais as medidas para controlo da hemorragia?
- Transfusão de plaquetas: 1-2x semanas para plaquetas >10000
- Supressão da menstruação: estrogénios orais ou antagonistas nasais da FSH e LH
- Evitar AINES e AAS
Acido aminocaproico (inib da fibrinolise) e GCs em baixa dose não estao recomendados
Quais as medidas para controlo da anemia?
- UCE (2UCE/2 semanas) - Hb 7 (Hb 9 se cardiopatia ou doença pulmonar)
- Quelantes do ferro (15ª transfusão)
Na AEP como se encontram as linhagens não afetadas?
Normais em termos quantitativos e qualitativos
Qual a patologia mais frequentes dentro das sindromes de IM com afeção de apenas 1 linhagem celular?
Agranulocitose
Qual a incidência de agranulocitose?
Semelhante à da AA (2/milhão)
Mais frequente em idosos e mulheres
Qual a causa geralmente associada a agranulocitose?
Uso de medicamentos
Qual a prevalência da Aplasia leucocitária pura e da trombocitopénia amegacariocitica?
Rarissimas
Qual a causa da AEP, ALP e trombocitopénia amegacariocitica?
Ac ou linfócitos citotóxicos
Quais as características comum das Sindromes de IM de 1 unica linhagem?
- Linhagens não afetadas são normais
- Evolução para pancitopénia ou leucemia é incomum
Qual a tríade a AEP?
Anemia + Reticulocitopénia + Ausência/escassez de células precursoras eritróides na MO
A AEP em adultos é adquirida ou constitucional?
Adquirida
Como se caracteriza a Anemia de Diamond-Blackfan?
- AEP congénita (constitucional)
- Mutações nos genes que codificam proteinas ribossomicas
- Dx ao nascimento/início da infância
- Responde aos GCs
Como se dividem as AEP?
Constitucional - Crianças (Anemia Diamond-Blackfan)
Adquirida - Adultos
Transitória
- Eritroblastopenia da infancia (crianças normais)
- Crise aplásica transitória das anemias hemolíticas (parvovírus B19)
Quais as associação da AEP com o sistema imune?
Timoma - minoria
Linfocitose granular e LLC - maior frequência
Hipogamaglobulinémia - alguns
Reação idiossincrática a fármacos - raro
Ac anti-EPO
(O HIPOpotamos TIM tinha LINFocitose e Anemia (EPO) pelo que tomou FÁRMACOS.
Qual o mecanismo imune mais comum da AEP?
Inibição das células T
Qual o sinal citopático da infeção pelo parvovírus B19?
Pronormoblastos gigantes na MO + aplasia eritroide
Como se manifesta a infecção por Parvovírus nos individuos normais?
- Sintomas cutâneos e articulares (imunocomplexos)
- A interrupção da eritropoiese não é clinicamente aparente
Qual a conduta a tomar na presença de um timoma? Qual o resultado?
Excisão do tumor. não melhora necessariamente a anemia
Como se faz o dx de infeção por parvovirus?
DNA viral
Como se trata a infeçao por parvovirus B19?
Ig iv 5 dias.
Quase todos respondem, mas podem haver recidivas (+SIDA)
Qual o tratamento da AEP idiopática?
Responde favoravelmente à imunossupressão.
Maioria faz ciclo inicial de corticoides
Alternativas (CSA, Azatioprina, ATG, ciclofosfamida)
Qual o indicador de resposta à terapêutica na AEP idiopática?
Presença de colónias eritróides
A AEP é compativel com sobrevida longa?
Sim, só com tx de suporte
Qual o doente típico na SMD
- Idoso (> 70 anos)
- Predomínio masculino
- Comorbilidades +++
- Sem história de exposição ambiental ou doença hematológica previa
A que tipo de exposições ambientais se associam as SMD?
Radiação e benzeno
Que % dos doentes com SMD tem anomalias citogenéticas?
50%
Como se caracterizam as SMD?
1) Citopénias (+ anemia)
2) Risco > de LMA
Como se encontra a MO nas SMD no que respeita à celularidade?
- Normo ou hipercelular na maioria dos casos (e dismórfica)
- Hipocelular (20%)
Como se definem os doentes de baixo risco?
- IMO domina o curso da doença
- -Y, del5q, del20q, tri8
- morbilidade e mortalidade significativas
Como se definem doentes de alto risco?
- Mieloblastos presentes no diagnostico
- Anomalias cromossómicas
- Progressão leucémica
- Anomalias complexas ou do Cr7
Qual a causa de morte da maioria dos doentes?
Complicações da pancitopénia
Que proporção de doentes morre por outras comorbilidade que não a pancitopenia ou a transformação leucémica?
1/3 (33%)
Qual a SMD + comum?
AREB tipo 1
Qual a caracteristica distintiva da MO na ARSA?
> 15% dos precursores eritroides são sideroblastos em anel
O que distingue a AREB tipo 1 e 2?
- Número de blastos circulantes (2-4% vs 5-19%)
- Números de blastos medulares (5-9% vs 10-19%)
- Bastonetes de Auer.
Quais as caracteristicas da SMD associada à deleção 5q?
- Anemia, contagem de plaquetas normal ou >; megacariócitos hipolobulados.
- Perda de heterozigotia num gene que codifica uma proteina ribossomal
- Bom prognóstico e boa resposta à terapêutica
A que agentes se associa a SMD secundária ao tratamento de neoplasias?
- Agentes alquilantes (nitrosoureia, bussulfano, procarbazina) 5-7 anos
- Inibidores da topoisomerase II- 2anos
Quais anomalias citogeneticas são mais frequentes?
aneuploidias
As anomalias genéticas ocorrem geralmente em que cromossomas?
- perda de todo ou parte dos cr 5, 7, 20 e trissomia do 8
- cr 11q23 relacionado com a etiologia (inib da topoisomerase II)
Qual a correlação entre a citogenética e o px?
O número e o tipo de anomalias citogenéticas correlacionam-se fortemente com a probabilidade de transformação leucémica e com a sobrevida.
A que patologia se associa o gene SF3B1 (splicing do rna)?
Anemia sideroblástica
Qual a relação entre as mutações somáticas e o px?
Mutações no spliceossoma - bom px
EZH2, TP53, RUNX1, ASXLI - mau px
As mutações e alterações citogeneticas sao independentes?
Não
Qual a base da trissomia do 8?
Fisiopatologia imune
O que domina a apresentação dos SMD?
Anemia
Que % dos doentes é assintomática?
50%
A febre e perda de peso são frequentemente encontrados na SMD?
Não. Sugerem disturbio mieloproliferativo
Quais as patologias associadas a SMD na criança?
Doenças genéticas (+++)
- Sindrome de Down
- Anemia sideroblástica, Anemia de Fanconi, Telomeropatias hereditárias
- GATA-2: MonoMAC
Quais os achados ao EO?
- Sinais de anemia
- Esplenomegália (20%)
- Sindrome de Sweet (dermatose neutrofilica febril) - incomum
- DAI (não são raras)
Quais os achados no ESP?
- Eritrócitos grandes
- Plaquetas – grandes e sem grânulos
- Neutrófilos: hipogranulados, com núcleos hipossegmentados, em anel ou anormalmente segmentados; corpúsculos de Dohle
Quais as alterações no hemograma?
- Anemia(+++) , isoladamente ou como parte de bi ou pancitopénia
- Plaquetas - pode haver hemorragia mesmo com contagens normais (alterações funcionais)
- Leucócitos - contagem N/<
Qual a caracteristica da MO que distingue as SMD?
Nenhuma
Quais os achados comuns na BMO?
- Alterações diseritropoiéticas (+ nucleares)
- Linhagem eritroide: Sideroblastos em anel e nucleos megaloblasticos associados à hemoglobinização deficiente
- Hipogranulação e hipossegmentação dos precursores granulocíticos + > dos mieloblastos
- Megacarióticos em numero reduzido e com nucleos desorganizados
Quais os principais diagnósticos diferenciais da SMD?
- Défice de vitamina B12 e folato
- Défice de vitamina B6 (sideroblastos em anel) - prova terapêutica com piridoxina
- Infeções virais agudas, medicamentos e toxicidade quimica - transitório
- AA (vs SMD hipocelular)
- Leucemia aguda (vs AREB)
Quais os factores de mau prognostico das SMD?
- Agravamento da pancitopénia
- Novas alterações cromossómica
- Aumento no nº de blastos
- Fibrose Medular
- SMD- t
Que doentes têm maior probabilidade de tolerar o transplante?
Doentes de baixo risco
Quais as complicações associadas ao transplante em doentes de alto risco?
- > probabilidade de mortalidade relacionada com o transplante
- recorrência da doença
Qual a taxa de sobrevida aos 3 anos?
50%
Quais os fármacos modificadores epigenéticos?
- Azacitidina (subcutanea)
- Decitabina (iv)
Quais os resultados com 1) azacitidina e 2) decitabina?
1) melhoria das contagens hematologicas com < necessidade de transplante em 50%; > da sobrevida
2) melhoria das contagens hematológicas em 30-50% dos doentes ao fim de 1 ano
Quais os principais efeitos adversos dos modificadores epigenéticos?
- Supressão da MO
Em que doentes são frequentemente usados os modificadores epigenéticos?
Doentes de alto risco não candidatos a transplante
Qual o tratamento eficaz na sindrome 5q?
Lenalidomida (oral)
Quais os resultados da lenalidomina?
- Reversão da anemia – independência de transfusões e Hb N/ quase N
- Citogenética normal
Quais os efeitos adversos da lenalidomida?
- mielossupressão
- risco de TVP e EP
Qual o papel da imunossupressão nas SMD?
Independência de tranfusões + melhoria da sobrevida
Que doentes mais beneficiam da imunossupressão nas SMD?
Jovens, IPSS favorável e HLADR15
Qual o papel da EPO nas SMD?
Melhora a anemia e a sobrevida (isoladamente ou em conjunto com o G-CSF)
Quais as características da Anemia Mieloftisica?
Fibrose Medular + eritroblastose
Quais as causas de anemia mieloftisica (MF2ª)?
- Infiltração tumoral
- Infeção (micobactéricas, fungos, HIV)
- Sarcoidose
- doença de gaucher
- Osteopretrose congénita
- RT ou fármacos radiomiméticos
- Doenças hematológicas - LMC, MM, linfomas e leucemia de células pilosas
Quais as três características fisiopatológicas da mieloftise?
- Mielofibrose
- Metaplasia mielóide
- Eritropoiese ineficaz
Quais os factores de crescimentos envolvidos na mielofibrose?
PDGF e TGF
Que alteração laboratorial domina na MF2ª?
Anemia normo/normo
O que se observa no ESP na MF2ª?
- Eritroblastose
- Eritrocitos nucleados; dacriócitos e formas distorcidas
- Aumento da contagem de leucócitos pode simular reação leucemoide: mielocitos, promielocitos e mieloblastos circulantes
- Plaquetas abundantes e grandes
