Hoorcollege 4 - De cel en zijn omgeving Flashcards
Receptoren
1) membraan- geassocieerde receptoren = zitten op het celmembraan en binden aan een signaalstof (voornamelijke polaire)
2) Intracellulaire nucleaire receptor = zit in het cytosol of in de kern en hier kunnen hydrofobe extracellullaire signaalmoleculen aan binden die door de signaal gediffundeerd zijn
Steroïden hormonen
Kleine en hydrofobe moleculen die zelf door het celmembraan kunnen. Bijvoorbeeld:
- Cortisol
- Testosteron
- Oestradiol
- Schildklierhormoon
Signaalsystemen
1) Endocriene systeem = hormoon wordt via het bloed verspreid en bindt ergens anders aan cel
2) Paracriene systeem = Signaalmolecuul wordt uitgescheden en bindt aan naburige cel (autocriene systeem)
3) Neurale systeem = Elektrisch signaal loopt lange weg over axonen en wordt uiteindelijk chemisch (neurotransmitters) en kort overgedragen
4) Contact-afhankelijk systeem = cel heeft signaalmolecuul op het membraan en door direct contact met recept op target-cel overgedragen
Moleculaire switches
- Kinase -> kan aan serine, threonine en tyrosine
- GTP-bindende eiwitten -> door hydrolyse wordt GTP GDP onder invloed van GAP. GDP in GTP gebeurd door GEF
Drugs en Geneesmiddelen
Agonisten = morfine en heroïne
antagonisten = bèta-blokkers
Effecten van signaalmoleculen
- Amplificatie = versterking van signaal
- Integreren =verschillende signalen worden 1
- Feedback = x activeert y. Bij positief activeert y weer x en bij negatief remt y x
Ionkanaalgekoppelde receptoren
Receptor functioneert als kanaal, normaal zit deze dicht maar als signaalmolecuul bindt ondergaat het verandering en gaat het kanaal open voor ionen (bijvoorbeeld bij synapsen)
Enzymgekoppelde receptoren
2 moleculen die dichtbij elkaar zitten en als een signaalmolecuul bindt wordt deze dicht bij elkaar gebracht.
Receptor Tyrosine Kinase
1) een signaalstof bindt en de katalytische domeinen worden dicht bij elkaar gebracht
2) Deze worden actief en fosforyleren, als eerst de intracellulaire tyrosine staart.
3) adaptoreiwitten kunnen aan deze staart binden, actief worden door fosforylering en een signaal doorgeven
Ras-eiwit ( gevolg adaptoreiwit bij RTK)
1) adaptoreiwit bindt aan Ras-GEF
2) Ras-GEF zorgt dat GDP (bij Ras-eiwit) loslaat en Ras-eiwit actief wordt.
3) Ras-eiwit activeert het MAP-kinase pad: MAPKKK -> MAPKK -> MAPK -> celproliferatie
PI3-kinase (adaptoreiwit bij RTK)
1) PI3-kinase fosforyleert inositolfosfolipide (in het membraan) en hieruit ontstaat PIP3
2) dit trekt kinases aan zoals Akt -> fosforyleert Bad wat gehecht is aan Bcl2
3) Bad laat Bcl2 los en dit wordt actief -> stimulatie overleving van de cel
G-eiwitgekoppelde receptoren
Bestaat uit meerdere helices en gaat 7 keer door het membraan. Bestaat uit een alfa, bèta en gamma subunit. Alfa heeft GDP gebonden.
1) Als een signaalmolecuul bindt vind er conformatie verandering plaats waardoor het aan alfa kan binden
2) Het eiwit verliest affiniteit voor GDP en GTP wordt gebonden
3) G-eiwit wordt actief en splits in alfa-subunit en bèta-gamma-subunit en beide zijn actief
cAMP (second messenger bij G-eiwit)
1) alfa-subunit activeert adenylyl cyclase en dit activeert cAMP
2) cAMP activeert proteïnekinase-A (PKA), diit fosforyleert fosforylase kinase
3) Dit fosforyleert glycogeen fosforylase –> afbraak van glycogeen
- Fosfodiesterase maakt cAMP inactief waarbij ATP vrijkomt
- Cafeïne onderdurkt fosfodiesterase
Calcium (second messenger bij G-eiwit)
1) G-eiwit activeert phospholipase-C, wat inositol fosfolipide scheidt in diaglycerol (blijft in membraan) en inositoltrifosfaat (IP3)
2) IP3 kan bij ER binden aan calciumkanaal, wat daardoor opengaat
3) Calcium kan PKC activeren wat daar samenwerkt met giaglycerol
Mutatie in Ras-eiwit
Dit zorgt ervoor dat het eiwit altijd aanstaat en Ras veel moeilijker GTP in GDP kan hydrolyseren en is er niet eens een signaalmolecuul nodig
Dit is 80% van de pancreas en 50% van de colon tumoren
Proto-oncogenen
Genen die, als ze gemuteerd, een positieve bijdrage hebben aan het ontstaan van kanker. Als ze gemuteerd zijn heten ze een oncogen.
Hierbij is er sprake van een gain of function.
Een bekend proto-oncogen is Ras-eiwit
Tumorsupressorgenen
Genen die normaliter het ontstaan van kanker tegenwerken. Als deze geïnactiveerd worden draagt dit bij aan het ontstaan van kanker.
Hier is er sprake van loss of function, bijvoorbeeld bij PTEN (zorgt dat PIP3 weer inactief wordt), Rb en P53
Weefselhomeostase
Dat er in een weefsel een balans moet zijn tussen de aanmaak en afbraak van cellen.
Bij kanker wordt dit verstoord doordat er te veel nieuwe cellen worden aangemaakt
celcyclus
Interfase:
- G1-fase = cel groei en eiwitsynthese
- S-fase = DNA-replicatie
- G2-fase = Cel groei en verdubbeling organellen
M-fase:
- Mitose = de kerndeling
- cytokinese = splitsing van het cytoplasma
Cycline-dependent kinases (Cdk’s)
Kinases die door cyclines geactiveerd worden en de celcyclus controleren.
Cycline D = goed verloop G1-fase
Cycline E = overgang G1 -naar S-fase
Cycline A = voor de S-fase zelf en de G2-fase
Cycline B = overgang van G2 -naar M-fase en de M-fase zelf
Cdk regulatie
Cdk’s kunnen zelf ook gereguleerd worden, namelijk als ze gefosforyleerd worden door 2 fosfaatgroepen zijn ze inactief. Fosfatase maakt het complex weer actief
P27 eiwit
Dit remt Cdk’s, als het namelijk aan een Cdk bindt dan wordt het inactief
G0-fase
Hierin bevindt de cel zich in de rustfase. Om de celcyclus in gang te zetten is er een signaal nodig wat aan een mitogene receptor kan kopellen en zo ook de aanmaak van cycline’s in gang zet
Retinoblastoma eiwit (Rb)
Functie is het remmen van de transcriptie en is normaal actief bij cellen in de rustfase. Het bindt aan een transcriptiefactor waardoor het inactief is
1) Rb kan door G1-Cdk en G1/S-Cdk gefosforyleerd worden
2) het eiwit wordt inactief en laat de transcriptiefcator los
3) celproliferatie kan plaats vinden
p53-gen
Checkpoint functie op verschillende momenten in de celcyclus:
- G1-fase = ongunstig extracellulair milieu? of DNA-schade?
- S-fase = DNA incompleet gekopieerd?
- G2-fase = beschadigd of incompleet gekopieerd DNA?
- M-fase = chromosomen incorrect vast aan spoelfiguur?
Als er schade is wordt het gefosforyleerd en kan het genen reguleren, zoals het p21-gen
p21-eiwit
Het remt een cycline-Cdk-complex, hierdoor wordt de celcyclus geremd en kan het DNA repareren.
Apoptose
Kan door p53 worden aangezet en wordt nauwkeurig door caspases gereguleerd. Dit zijn proteases die vele andere kunnen activeren en zo ontstaat er een cascade.
Procaspases kunnen door extrinsieke en intrinsieke cellen geactiveerd worden
De cel onderdelen die vrijkomen worden door fagocyterende cellen opgeruimd
Extrinsieke signalen apoptose
Liganden op celmembranen van andere cellen, bijvoorbeeld FAS op een T-lymfocyt
Als FAS aan FAS-receptor bindt kan binnen FADD binnen en zo komt een cascade
Intrinsieke signalen
Bij celschade worden Bcl-2 en Bcl-x geblokkeerd en BAK en BAX geactiveerd:
1) Cytochroom c komt door BAK en BAX kanaal uit mitochondria
2) Dit koppelt aan adaptor eiwitten en een aantal van deze complexen bindt aan een caspase -> apoptosoom
