Hoorcollege 4 - De cel en zijn omgeving

Question 1

Receptoren

Answer 1

1) membraan- geassocieerde receptoren = zitten op het celmembraan en binden aan een signaalstof (voornamelijke polaire)
2) Intracellulaire nucleaire receptor = zit in het cytosol of in de kern en hier kunnen hydrofobe extracellullaire signaalmoleculen aan binden die door de signaal gediffundeerd zijn

Question 2

Steroïden hormonen

Answer 2

Kleine en hydrofobe moleculen die zelf door het celmembraan kunnen. Bijvoorbeeld:
- Cortisol
- Testosteron
- Oestradiol
- Schildklierhormoon

Question 3

Signaalsystemen

Answer 3

1) Endocriene systeem = hormoon wordt via het bloed verspreid en bindt ergens anders aan cel
2) Paracriene systeem = Signaalmolecuul wordt uitgescheden en bindt aan naburige cel (autocriene systeem)
3) Neurale systeem = Elektrisch signaal loopt lange weg over axonen en wordt uiteindelijk chemisch (neurotransmitters) en kort overgedragen
4) Contact-afhankelijk systeem = cel heeft signaalmolecuul op het membraan en door direct contact met recept op target-cel overgedragen

Question 4

Moleculaire switches

Answer 4

• Kinase -> kan aan serine, threonine en tyrosine
• GTP-bindende eiwitten -> door hydrolyse wordt GTP GDP onder invloed van GAP. GDP in GTP gebeurd door GEF

Question 5

Drugs en Geneesmiddelen

Answer 5

Agonisten = morfine en heroïne
antagonisten = bèta-blokkers

Question 6

Effecten van signaalmoleculen

Answer 6

• Amplificatie = versterking van signaal
• Integreren =verschillende signalen worden 1
• Feedback = x activeert y. Bij positief activeert y weer x en bij negatief remt y x

Question 7

Ionkanaalgekoppelde receptoren

Answer 7

Receptor functioneert als kanaal, normaal zit deze dicht maar als signaalmolecuul bindt ondergaat het verandering en gaat het kanaal open voor ionen (bijvoorbeeld bij synapsen)

Question 8

Enzymgekoppelde receptoren

Answer 8

2 moleculen die dichtbij elkaar zitten en als een signaalmolecuul bindt wordt deze dicht bij elkaar gebracht.

Question 9

Receptor Tyrosine Kinase

Answer 9

1) een signaalstof bindt en de katalytische domeinen worden dicht bij elkaar gebracht
2) Deze worden actief en fosforyleren, als eerst de intracellulaire tyrosine staart.
3) adaptoreiwitten kunnen aan deze staart binden, actief worden door fosforylering en een signaal doorgeven

Question 10

Ras-eiwit ( gevolg adaptoreiwit bij RTK)

Answer 10

1) adaptoreiwit bindt aan Ras-GEF
2) Ras-GEF zorgt dat GDP (bij Ras-eiwit) loslaat en Ras-eiwit actief wordt.
3) Ras-eiwit activeert het MAP-kinase pad: MAPKKK -> MAPKK -> MAPK -> celproliferatie

Question 11

PI3-kinase (adaptoreiwit bij RTK)

Answer 11

1) PI3-kinase fosforyleert inositolfosfolipide (in het membraan) en hieruit ontstaat PIP3
2) dit trekt kinases aan zoals Akt -> fosforyleert Bad wat gehecht is aan Bcl2
3) Bad laat Bcl2 los en dit wordt actief -> stimulatie overleving van de cel

Question 12

G-eiwitgekoppelde receptoren

Answer 12

Bestaat uit meerdere helices en gaat 7 keer door het membraan. Bestaat uit een alfa, bèta en gamma subunit. Alfa heeft GDP gebonden.
1) Als een signaalmolecuul bindt vind er conformatie verandering plaats waardoor het aan alfa kan binden
2) Het eiwit verliest affiniteit voor GDP en GTP wordt gebonden
3) G-eiwit wordt actief en splits in alfa-subunit en bèta-gamma-subunit en beide zijn actief

Question 13

cAMP (second messenger bij G-eiwit)

Answer 13

1) alfa-subunit activeert adenylyl cyclase en dit activeert cAMP
2) cAMP activeert proteïnekinase-A (PKA), diit fosforyleert fosforylase kinase
3) Dit fosforyleert glycogeen fosforylase –> afbraak van glycogeen
- Fosfodiesterase maakt cAMP inactief waarbij ATP vrijkomt
- Cafeïne onderdurkt fosfodiesterase

Question 14

Calcium (second messenger bij G-eiwit)

Answer 14

1) G-eiwit activeert phospholipase-C, wat inositol fosfolipide scheidt in diaglycerol (blijft in membraan) en inositoltrifosfaat (IP3)
2) IP3 kan bij ER binden aan calciumkanaal, wat daardoor opengaat
3) Calcium kan PKC activeren wat daar samenwerkt met giaglycerol

Question 15

Mutatie in Ras-eiwit

Answer 15

Dit zorgt ervoor dat het eiwit altijd aanstaat en Ras veel moeilijker GTP in GDP kan hydrolyseren en is er niet eens een signaalmolecuul nodig
Dit is 80% van de pancreas en 50% van de colon tumoren

Question 16

Proto-oncogenen

Answer 16

Genen die, als ze gemuteerd, een positieve bijdrage hebben aan het ontstaan van kanker. Als ze gemuteerd zijn heten ze een oncogen.
Hierbij is er sprake van een gain of function.
Een bekend proto-oncogen is Ras-eiwit

Question 17

Tumorsupressorgenen

Answer 17

Genen die normaliter het ontstaan van kanker tegenwerken. Als deze geïnactiveerd worden draagt dit bij aan het ontstaan van kanker.
Hier is er sprake van loss of function, bijvoorbeeld bij PTEN (zorgt dat PIP3 weer inactief wordt), Rb en P53

Question 18

Weefselhomeostase

Answer 18

Dat er in een weefsel een balans moet zijn tussen de aanmaak en afbraak van cellen.
Bij kanker wordt dit verstoord doordat er te veel nieuwe cellen worden aangemaakt

Question 19

celcyclus

Answer 19

Interfase:
- G1-fase = cel groei en eiwitsynthese
- S-fase = DNA-replicatie
- G2-fase = Cel groei en verdubbeling organellen
M-fase:
- Mitose = de kerndeling
- cytokinese = splitsing van het cytoplasma

Question 20

Cycline-dependent kinases (Cdk’s)

Answer 20

Kinases die door cyclines geactiveerd worden en de celcyclus controleren.
Cycline D = goed verloop G1-fase
Cycline E = overgang G1 -naar S-fase
Cycline A = voor de S-fase zelf en de G2-fase
Cycline B = overgang van G2 -naar M-fase en de M-fase zelf

Question 21

Cdk regulatie

Answer 21

Cdk’s kunnen zelf ook gereguleerd worden, namelijk als ze gefosforyleerd worden door 2 fosfaatgroepen zijn ze inactief. Fosfatase maakt het complex weer actief

Question 22

P27 eiwit

Answer 22

Dit remt Cdk’s, als het namelijk aan een Cdk bindt dan wordt het inactief

Question 23

G0-fase

Answer 23

Hierin bevindt de cel zich in de rustfase. Om de celcyclus in gang te zetten is er een signaal nodig wat aan een mitogene receptor kan kopellen en zo ook de aanmaak van cycline’s in gang zet

Question 24

Retinoblastoma eiwit (Rb)

Answer 24

Functie is het remmen van de transcriptie en is normaal actief bij cellen in de rustfase. Het bindt aan een transcriptiefactor waardoor het inactief is
1) Rb kan door G1-Cdk en G1/S-Cdk gefosforyleerd worden
2) het eiwit wordt inactief en laat de transcriptiefcator los
3) celproliferatie kan plaats vinden

Question 25

p53-gen

Answer 25

Checkpoint functie op verschillende momenten in de celcyclus:
- G1-fase = ongunstig extracellulair milieu? of DNA-schade?
- S-fase = DNA incompleet gekopieerd?
- G2-fase = beschadigd of incompleet gekopieerd DNA?
- M-fase = chromosomen incorrect vast aan spoelfiguur?

Als er schade is wordt het gefosforyleerd en kan het genen reguleren, zoals het p21-gen

Question 26

p21-eiwit

Answer 26

Het remt een cycline-Cdk-complex, hierdoor wordt de celcyclus geremd en kan het DNA repareren.

Question 27

Apoptose

Answer 27

Kan door p53 worden aangezet en wordt nauwkeurig door caspases gereguleerd. Dit zijn proteases die vele andere kunnen activeren en zo ontstaat er een cascade.
Procaspases kunnen door extrinsieke en intrinsieke cellen geactiveerd worden
De cel onderdelen die vrijkomen worden door fagocyterende cellen opgeruimd

Question 28

Extrinsieke signalen apoptose

Answer 28

Liganden op celmembranen van andere cellen, bijvoorbeeld FAS op een T-lymfocyt
Als FAS aan FAS-receptor bindt kan binnen FADD binnen en zo komt een cascade

Question 29

Intrinsieke signalen

Answer 29

Bij celschade worden Bcl-2 en Bcl-x geblokkeerd en BAK en BAX geactiveerd:
1) Cytochroom c komt door BAK en BAX kanaal uit mitochondria
2) Dit koppelt aan adaptor eiwitten en een aantal van deze complexen bindt aan een caspase -> apoptosoom